TERBISIL 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Terbisil 250 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de terbinafină 281,25 mg, corespunzător la terbinafină 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, cu o
linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „250” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infecţiilor determinate de fungi sensibili la terbinafină, cum sunt Tinea corporis, Tinea
cruris, Tinea pedis (vezi pct. 5.1), luând în considerare localizarea, severitatea şi întinderea infecţiei.
Tratamentul onicomicozelor determinate de dermatofiţi sensibili la terbinafină.
Tratamentul pe cale orală cu Terbisil comprimate nu este eficace în pitiriazis versicolor. Trebuie
*avute în vedere ghidurile oficiale locale, de exemplu recomandările naţionale cu privire la utilizarea
şi prescrierea corectă a medicamentelor antimicrobiene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Se administrează 250 mg o dată pe zi.
Infecţii cutanate
Durata uzuală a tratamentului pentru Tinea pedis, Tinea corporis şi Tinea cruris este de 2 - 4 săptămâni
Pentru Tinea pedis (cu localizare interdigitală, plantară): durata recomandată a tratamentului poate fi
de până la 6 săptămâni.
Remisiunea completă a simptomelor de infecţie poate să nu apară decât după câteva săptămâni de la
vindecarea micozei.
Onicomicoze
2
La majoritatea pacienţilor, durata unui tratament eficace este de 6-12 săptămâni.
Onicomicoză la nivelul mâinilor
În majoritatea cazurilor, pentru infecţiile unghiilor de la mâini, sunt suficiente 6 săptămâni de
tratament.
Onicomicoză la nivelul picioarelor
În majoritatea cazurilor, în infecţiile unghiilor de la picioare, sunt suficiente 12 săptămâni de
tratament, deşi unii pacienţi pot avea nevoie de până la 6 luni de tratament. Creşterea lentă a unghiilor
în primele săptămâni de tratament, poate permite identificarea acelor pacienţi la care este necesar un
tratament mai îndelungat. Remisiunea completă a semnelor şi simptomelor de infecţie poate să nu
apară decât după câteva săptămâni de la vindecarea micozei şi se observă după câteva luni de la
întreruperea tratamentului, aceasta fiind perioada necesară pentru creşterea unghiei sănătoase.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea orală a terbinafinei la copii şi adolescenţi şi, ca urmare nu
se recomandă la această grupă de vârstă.
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată administrarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu afecțiune hepatică cronică
sau acută (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Utilizarea terbinafinei comprimate nu a fost studiată adecvat la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de
aceea, nu este recomandată utilizarea sa la această categorie de populaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu există nicio dovadă care să sugereze faptul că pacienţii vârstnici necesită doze diferite sau prezintă
reacţii adverse diferite faţă de pacienţii mai tineri. Atunci când se prescrie terbinafină comprimate la
pacienţii din acest grup de vârstă, trebuie luată în considerare posibilitatea unei insuficienţe hepatice
sau renale pre-existente (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Terbisil poate fi administrat cu sau fără alimente, înainte sau după masă, cu un pahar cu apă.
Se recomandă menţinerea zonelor infectate uscate şi aerisite şi schimbarea zilnică a îmbrăcămintei
care este în contact direct cu zona/zonele infectate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la terbinafină sau la oricare dintre excipienţi.
- Afecţiuni hepatice acute sau cronice.
- Insuficienţă renală severă.
- Copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică
Nu este recomandată administrarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu afecțiune hepatică cronică
sau acută. Înainte de iniţierea tratamentului cu terbinafină, trebuie efectuate teste privind funcţia
hepatică. La pacienţii cu sau fără afecțiune hepatică pre-existentă, poate să apară hepatotoxicitate; ca
urmare, este recomandată monitorizarea periodică a funcției hepatice (după 4-6 săptămâni de
tratament). În cazul în care valorile testelor hepatice sunt crescute, tratamentul cu terbinafină trebuie
întrerupt imediat. Rar, au fost raportate cazuri de colestază şi hepatită, acestea apărând, în general, în
primele două luni de la iniţierea tratamentului. Au fost raportate cazuri foarte rare de insuficienţă
hepatică severă (unele cu evoluţie letală sau care necesită transplant hepatic) la pacienţii trataţi cu
terbinafină comprimate. În majoritatea cazurilor de insuficienţă hepatică, pacienţii prezentau afecţiuni
3
sistemice de bază grave şi asocierea cauzală cu administrarea terbinafinei comprimate a fost neclară
(vezi pct. 4.8).
Pacienţii cărora li se prescrie terbinafină comprimate trebuie atenţionaţi să semnaleze imediat orice
semne și simptome inexplicabile, persistente, cum sunt: greaţă, scădere a poftei de mâncare,
fatigabilitate, vărsături, durere în hipocondrul drept sau icter, urină hipercromă sau materii fecale
hipocrome. La pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie să se întrerupă administrarea orală de
terbinafină şi trebuie să se evalueze imediat funcţia hepatică.
Studiile farmacocinetice cu doză unică efectuate la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente au
demonstrat că clearance-ul plasmatic al terbinafinei poate fi scăzut cu 50% (vezi pct. 5.2).
Administrarea terbinafinei la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice sau acute nu a fost evaluată în
studii clinice prospective şi de aceea, nu este recomandată.
Efecte dermatologice
Foarte rar au fost raportate reacţii adverse cutanate grave (de exemplu sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică) la pacienţii care au primit terbinafină comprimate. Tratamentul cu
terbinafină comprimate trebuie întrerupt dacă apare o erupţie cutanată progresivă.
Terbinafina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu psoriazis sau lupus eritematos preexistent
deoarece au fost raportate cazuri rare de lupus eritematos.
Efecte hematologice
Pacienţii trataţi cu terbinafină care prezintă febră sau dureri în gât trebuie examinaţi pentru apariţia
unor reacţii adverse hematologice. La pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate au fost raportate
cazuri foarte rare discrazii sanguine (neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, pancitopenie). La
pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate trebuie evaluată etiologia oricărei tulburări hematologice
apărute şi trebuie luată în considerare posibilitatea modificării schemei de tratament, inclusiv
întreruperea tratamentului cu terbinafină comprimate.
Funcţia renală
Nu a fost studiată în mod adecvat utilizarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min sau concentraţia plasmatică a creatininei mai mare de
300 μmol/l) şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 5.2).
Terbinafina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6, care trebuie luat în considerare dacă
aceasta este administrată în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul acestei
izoenzim şi ale căror doze trebuie ajustate individual (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra terbinafinei
Clearance-ul plasmatic al terbinafinei poate fi accelerat de medicamente cu efect inductor enzimatic şi
poate fi inhibat de medicamente inhibitoare ale citocromului P-450 (cum este cimetidina).
Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente, poate fi necesară ajustarea
corespunzătoare a dozei de terbinafină comprimate.
Următoarele medicamente pot crește efectul sau concentrația plasmatică a terbinafinei:
Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al terbinafinei cu 33%.
Fluconazol a condus la creşterea Cmax şi ASC a terbinafinei cu 52% și, respectiv, 69%, din cauza
inhibării atât a enzimei CYP2C9, cât şi a enzimei CYP3A4. Creşterea similară a expunerii poate
apărea când alte medicamente care inhibă CYP2C9 şi CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi
amiodarona, sunt administrate concomitent cu terbinafina.
Următoarele medicamente pot să scadă efectul sau concentraţia plasmatică a terbinafinei:
Rifampicina creşte clearance-ul plasmatic al terbinafinei cu 100%.
4
Efectul terbinafinei asupra altor medicamente
Conform rezultatelor studiilor efectuate in vitro şi la voluntari sănătoşi, terbinafina are un potenţial
neglijabil de inhibare sau creştere a clearance-ului plasmatic al majorităţii medicamentelor care sunt
metabolizate prin sistemul citocromului P450 (de exemplu: terfenadină, triazolam, tolbutamidă sau
contraceptive orale), cu excepţia celor metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi mai jos).
Terbinafina nu interferă cu clearance-ul plasmatic al antipirinei (fenazonei) sau al digoxinei.
La pacientele la care s-a administrat terbinafină comprimate concomitent cu contraceptive orale au fost
raportate câteva cazuri de ciclului menstrual neregulat, deşi incidența acestor tulburări rămâne în
limitele incidenței de fond de la pacientele la care se administrează numai contraceptive orale.
Terbinafina poate creşte efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente:
Cafeină
Terbinafina scade clearance-ul plasmatic al cafeinei administrate intravenos cu 19%, determinând
creşterea concentraţiei plasmatice şi a efectului acesteia.
Compuşi metabolizaţi predominant de CYP2D6
Studiile efectuate in vivo şi in vitro au demonstrat că terbinafina inhibă metabolizarea mediată de
izoenzima CYP2D6. Aceste date pot fi relevante clinic pentru compuşii metabolizaţi predominant de
CYP2D6, de exemplu anumite medicamente din următoarelor clase: antidepresive triciclice, β-
blocante, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antiaritmice (inclusiv clasa 1A, 1B si 1C)
şi inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) de tip B, mai ales dacă ele au o fereastră terapeutică mică
(vezi pct. 4.4).
Terbinafina scade clearance-ul plasmatic al desipraminei cu 82%, determinând creşterea concentraţiei
plasmatice şi a efectului acesteia.
Terbinafina poate să scadă efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente:
Terbinafina creşte clearance-ul plasmatic al ciclosporinei cu 15%, putând să îi scadă concentraţia
plasmatică şi, ca urmare, efectul.
În cazuri rare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent warfarină, au fost raportate,
modificări ale INR şi/sau ale timpului de protrombină.
Alte studii efectuate in vivo şi in vitro sugerează că terbinafina are un potenţial neglijabil de inhibare
sau creştere a clearance-ului plasmatic al majorităţii medicamentelor care sunt metabolizate prin
intermediul izoenzimelor citocromului P450 (de exemplu ciclosporină, tolbutamidă, terfenadină,
triazolam sau contraceptive orale).
4.6 Fertilitataea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile de toxicitate fetală şi fertilitate la animale nu sugerează reacţii adverse. Deoarece la gravide
experienţa clinică este foarte limitată, terbinafina comprimate nu trebuie utilizată în timpul sarcinii
decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu terbinafină pe cale orală, iar beneficiul
potenţial pentru mamă depăşeşte orice risc potenţial pentru făt.
Alăptarea
Terbinafina se excretă în lapte; de aceea, mamele la care se administrează tratament cu terbinafină pe
cale orală nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Studiile de toxicitate fetală şi fertilitate la animale nu sugerează reacţii adverse.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele tratamentului cu terbinafină comprimate asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli ca reacţie adversă trebuie să
evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În general, terbinafina este bine tolerată, reacţiile adverse fiind uşoare până la moderate şi tranzitorii.
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte rare Neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie.
Cu frecvență necunoscută Anemie, pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacții anafilactoide (inclusiv angioedem), lupus eritematos cutanat
și sistemic
Cu frecvență necunoscută Reacții anafilactice, reacții tip ”boala serului”.
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Tulburări psihice
Cu frecvență necunoscută Anxietate sau depresie secundare tulburărilor de gust
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee
Mai puțin frecvente Disgeuzie pânăla ageuzie, care de obicei dispar la câteva săptămâni
de la oprirea tratamentului. Au fost raportate câteva cazuri isolate de
afectare prelungită a gustului care au condus la scăderea aportului
alimentar și pierdere în greutate.
Rare Parestezii, hipoestezie, amețeli
Cu frecvență necunoscută Anosmie, uneori permanentă, hiposmia.
Tulburări acustice și vestibulare
Foarte rare Vertij
Cu frecvență necunoscută Hipoacuzie, tulburări ale auzului, tinitus
Tulburări vasculare
Cu frecvență necunoscută Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Simptome gastro-intestinale (senzație de plenitudine abdominală,
distensie, dispepsie, greață, durere abdominală, diaree).
Cu frecvență necunoscută Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare Cazuri de disfuncție hepatica severă, inclusive insuficiență hepatică,
creșterea enzimelor hepatice, icter, colestază și hepatită. Dacă apare
disfuncția hepatică, tratamentul cu terbinafină trebuie oprit (vezi și
pct. 4.4). Au fost raportate foarte rare cazuri de insuficiență hepatica
severă (unele cu final fatal, sau care au necesitat transplant). În
majoritatea cazurilor de insuficiență pacienții aveau afecțiuni
6
sistemice preexistente iar asocierea cu utilizarea terbinafinei nu este
certă.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Foarte frecvente Rash, urticarie.
Foarte rare Eritem multiform, sd. Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică,
fotosensibilizare (fotodermatoză, reacții alergice de fotosensibilitate
și eruptive ușoară polimorfă.
Alopecie
Dacă manifestările cutanate progresează, tratamentul cu terbinafină
trebuie oprit.
Cu frecvență necunoscută Erupții psoriaziforme sau exacerbarea psoriazisului. Reacții cutanate
severe precum pustuloza exantematoasă generalizată acută.
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie, mialgie
Cu frecvență necunoscută Rabdomioliză
Tulburări generale și la nivelul locului de
administrare
Rare Stare de rău
Cu frecvență necunoscută Fatigabilitate
Sindrom pseudogripal, pirexie
Investigații diagnostice
Cu frecvență necunoscută Creșterea nivelului creatinfosfokinazei și a transaminazelor
Terbinafina poate să determine tulburări ale gustului, incluzând pierderea gustului, în general
reversibilă, care revine la normal la câteva săptămâni după întreruperea medicamentului.
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări persistente ale gustului, uneori ducând la scăderea
aportului alimentar şi pierdere semnificativă în greutate.
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de apariţie sau agravare a lupusului eritematos
sistemic sau cutanat.
Au fost raportate cazuri de tulburări ale ciclului menstrual (sângerări de întrerupere şi dereglări ale
ciclului menstrual) la femeile care utilizează terbinafină concomitent cu contraceptive orale (vezi pct.
4.5).
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj (până la 5 g), care au determinat: cefalee, greaţă, dureri
la nivelul abdomenului superior şi ameţeli.
Tratamentul recomandat pentru supradozaj constă în îndepărtarea medicamentului, în special prin
administrarea de cărbune activat şi, dacă este necesar, administrarea de tratament simptomatic de
susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antifungice pentru uz sistemic, codul ATC: D01BA02.
Terbinafina este o alilamină, având un spectru larg de acţiune antifungică. La concentraţii mici,
terbinafina are efect fungicid asupra dermatofiţilor, ciupercilor şi anumitor fungi dismorfici.
Acţiunea împotriva levurilor este fungicidă sau fungistatică, în funcţie de specie.
Acţiunea antifungicică derivă din reducerea sintezei de ergosterol, componentă esenţială a membranei
celulare fungice. Terbinafina acţionează prin inhibarea scualen-epoxidazei, intervenind într-o fază
precoce din biosinteza ergosterolului fungic, aceasta ducând la un deficit de ergosterol şi o acumulare
intracelulară de scualen, toxic pentru microorganism, având ca rezultat moartea celulei fungice.
Administrată oral, terbinafina se concentrează la nivelul pielii, părului şi unghiilor, la concentraţii care
asigură acţiunea fungicidă. Concentraţiile măsurabile ale substanţei active persistă 15-20 de zile de la
întreruperea tratamentului.
Terbinafina este utilizată în tratamentul infecţiilor fungice ale pielii şi unghiilor, determinate de
Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis şi
Epidermophyton floccosum.
Tabelul următor evidenţiază concentraţiile minime inhibitorii (CMI) împotriva dermatofiţilor.
Microorganism CMI (µg/ml)
Trichophyton rubrum 0,001-0,15
Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05
Trichophyton verrucosum 0,001-0,006
Trichophyton violaceum 0,001-0,1
Microsporum canis 0,0001-0,1
Epidermophyton floccosum 0,001-0,05
Terbinafina nu este foarte eficace împotriva mai multor levuri din speciile de Candida.
Tratamentul oral cu terbinafină, în contrast cu administrarea locală de terbinafină, nu are niciun efect
în tratamentul Pityriasis (Tinea) versicolor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea după administrarea orală a terbinafinei este slab afectată de alimente, ca urmare nu
necesită ajustarea dozei.
8
Concentraţia plasmatică maximă de 0,97 μg/ml este atinsă după 2 ore de la administrarea unei doze
orale unice de 250 mg terbinafină. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru absorbţie este de 0,8 ore,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru distribuţie este de 4,6 ore.
Terbinafina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99%). Difuzează rapid în derm şi se
concentrează în stratul cornos lipofil. De asemenea, terbinafina este excretată în sebum, atingând astfel
concentraţii mari în foliculii piloşi, păr şi la nivelul pielii bogate în glande sebacee. Există, de
asemenea, dovezi că terbinafina se distribuie în patul unghial încă din primele săptămâni de la
începerea tratamentului.
Terbinafina este metabolizată rapid şi în proporţie mare prin intermediul izoenzimelor CYP, în
principal CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 şi CYP2C19. Prin biotransformare, rezultă
metaboliţi fără acţiune antifungică, care sunt excretaţi, în cea mai mare parte, prin urină.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 17 ore.
Nu sunt dovezi de acumulare în plasmă.
Nu au fost observate modificări dependente de vârstă ale proprietăţilor farmacocinetice, dar viteza de
excreţie poate fi scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, determinând concentraţii
plasmatice mari ale terbinafinei.
Studiile farmacocinetice efectuate cu doză unică la pacienţii cu afecţiune hepatică pre-existentă uşoară
până la severă au arătat că terbinafina poate avea clearance-ul plasmatic redus cu până la 50%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şoareci şi şobolani valoarea aproximativă a DL
50 este mai mare de 4 g/kg.
În studiile pe termen lung (până la un an) efectuate la şobolan şi câine, cu doze de aproximativ 100 mg
terbinafină/kg pe zi, nu s-au observat efecte toxice marcate. La doze mari, au fost identificate ca
potenţiale organe ţintă ficatul şi, probabil, rinichii.
Într-un studiu de carcinogeneză efectuat la şoarece, pe o perioadă de doi ani, nu s-au observat
formaţiuni neoplazice sau alte anomalii, care să fie atribuite tratamentului, la doze de până la 130 mg
terbinafină/kg şi zi la masculi şi 156 mg terbinafină/kg şi zi la femele.
Într-un studiu de carcinogeneză efectuat la şobolan, pe o perioadă de doi ani, la masculi s-a observat o
creştere a incidenţei tumorilor hepatice, la doze maxime de 69 mg terbinafină/kg şi zi, caz în care
expunerea sistemică a fost similară expunerii clinice. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
observaţii. S-a demonstrat că modificările care pot fi asociate cu proliferarea peroxizomului sunt
specifice speciei, deoarece ele nu au fost observate în studiile de carcinogeneză efectuate la şoarece
sau în alte studii efectuate la câine sau maimuţă.
În cursul studiilor cu doze mari, efectuate la maimuţă, s-au observat tulburări de refracţie la nivelul
retinei la dozele cele mai mari (doza fără efect toxic, 50 mg terbinafină/kg). Aceste tulburări au fost
asociate cu prezenţa metabolitului terbinafinei în ţesutul ocular şi au dispărut după întreruperea
tratamentului. Ele nu au fost asociate cu modificări histologice.
O baterie de teste standard de genotoxicitate, efectuate in vivo şi in vitro, nu a evidenţiat potenţial
mutagen sau clastogen.
În studiile efectuate la şobolan sau iepure, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau a altor
parametrii ai funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
9
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Amidon glicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă nr. 99-105
540306 Târgu Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2450/2010/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Terbisil 250 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de terbinafină 281,25 mg, corespunzător la terbinafină 250 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 11 mm, cu o
linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „250” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infecţiilor determinate de fungi sensibili la terbinafină, cum sunt Tinea corporis, Tinea
cruris, Tinea pedis (vezi pct. 5.1), luând în considerare localizarea, severitatea şi întinderea infecţiei.
Tratamentul onicomicozelor determinate de dermatofiţi sensibili la terbinafină.
Tratamentul pe cale orală cu Terbisil comprimate nu este eficace în pitiriazis versicolor. Trebuie
*avute în vedere ghidurile oficiale locale, de exemplu recomandările naţionale cu privire la utilizarea
şi prescrierea corectă a medicamentelor antimicrobiene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Se administrează 250 mg o dată pe zi.
Infecţii cutanate
Durata uzuală a tratamentului pentru Tinea pedis, Tinea corporis şi Tinea cruris este de 2 - 4 săptămâni
Pentru Tinea pedis (cu localizare interdigitală, plantară): durata recomandată a tratamentului poate fi
de până la 6 săptămâni.
Remisiunea completă a simptomelor de infecţie poate să nu apară decât după câteva săptămâni de la
vindecarea micozei.
Onicomicoze
2
La majoritatea pacienţilor, durata unui tratament eficace este de 6-12 săptămâni.
Onicomicoză la nivelul mâinilor
În majoritatea cazurilor, pentru infecţiile unghiilor de la mâini, sunt suficiente 6 săptămâni de
tratament.
Onicomicoză la nivelul picioarelor
În majoritatea cazurilor, în infecţiile unghiilor de la picioare, sunt suficiente 12 săptămâni de
tratament, deşi unii pacienţi pot avea nevoie de până la 6 luni de tratament. Creşterea lentă a unghiilor
în primele săptămâni de tratament, poate permite identificarea acelor pacienţi la care este necesar un
tratament mai îndelungat. Remisiunea completă a semnelor şi simptomelor de infecţie poate să nu
apară decât după câteva săptămâni de la vindecarea micozei şi se observă după câteva luni de la
întreruperea tratamentului, aceasta fiind perioada necesară pentru creşterea unghiei sănătoase.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind administrarea orală a terbinafinei la copii şi adolescenţi şi, ca urmare nu
se recomandă la această grupă de vârstă.
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată administrarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu afecțiune hepatică cronică
sau acută (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Utilizarea terbinafinei comprimate nu a fost studiată adecvat la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de
aceea, nu este recomandată utilizarea sa la această categorie de populaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu există nicio dovadă care să sugereze faptul că pacienţii vârstnici necesită doze diferite sau prezintă
reacţii adverse diferite faţă de pacienţii mai tineri. Atunci când se prescrie terbinafină comprimate la
pacienţii din acest grup de vârstă, trebuie luată în considerare posibilitatea unei insuficienţe hepatice
sau renale pre-existente (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Terbisil poate fi administrat cu sau fără alimente, înainte sau după masă, cu un pahar cu apă.
Se recomandă menţinerea zonelor infectate uscate şi aerisite şi schimbarea zilnică a îmbrăcămintei
care este în contact direct cu zona/zonele infectate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la terbinafină sau la oricare dintre excipienţi.
- Afecţiuni hepatice acute sau cronice.
- Insuficienţă renală severă.
- Copii şi adolescenţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică
Nu este recomandată administrarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu afecțiune hepatică cronică
sau acută. Înainte de iniţierea tratamentului cu terbinafină, trebuie efectuate teste privind funcţia
hepatică. La pacienţii cu sau fără afecțiune hepatică pre-existentă, poate să apară hepatotoxicitate; ca
urmare, este recomandată monitorizarea periodică a funcției hepatice (după 4-6 săptămâni de
tratament). În cazul în care valorile testelor hepatice sunt crescute, tratamentul cu terbinafină trebuie
întrerupt imediat. Rar, au fost raportate cazuri de colestază şi hepatită, acestea apărând, în general, în
primele două luni de la iniţierea tratamentului. Au fost raportate cazuri foarte rare de insuficienţă
hepatică severă (unele cu evoluţie letală sau care necesită transplant hepatic) la pacienţii trataţi cu
terbinafină comprimate. În majoritatea cazurilor de insuficienţă hepatică, pacienţii prezentau afecţiuni
3
sistemice de bază grave şi asocierea cauzală cu administrarea terbinafinei comprimate a fost neclară
(vezi pct. 4.8).
Pacienţii cărora li se prescrie terbinafină comprimate trebuie atenţionaţi să semnaleze imediat orice
semne și simptome inexplicabile, persistente, cum sunt: greaţă, scădere a poftei de mâncare,
fatigabilitate, vărsături, durere în hipocondrul drept sau icter, urină hipercromă sau materii fecale
hipocrome. La pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie să se întrerupă administrarea orală de
terbinafină şi trebuie să se evalueze imediat funcţia hepatică.
Studiile farmacocinetice cu doză unică efectuate la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente au
demonstrat că clearance-ul plasmatic al terbinafinei poate fi scăzut cu 50% (vezi pct. 5.2).
Administrarea terbinafinei la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice sau acute nu a fost evaluată în
studii clinice prospective şi de aceea, nu este recomandată.
Efecte dermatologice
Foarte rar au fost raportate reacţii adverse cutanate grave (de exemplu sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică) la pacienţii care au primit terbinafină comprimate. Tratamentul cu
terbinafină comprimate trebuie întrerupt dacă apare o erupţie cutanată progresivă.
Terbinafina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu psoriazis sau lupus eritematos preexistent
deoarece au fost raportate cazuri rare de lupus eritematos.
Efecte hematologice
Pacienţii trataţi cu terbinafină care prezintă febră sau dureri în gât trebuie examinaţi pentru apariţia
unor reacţii adverse hematologice. La pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate au fost raportate
cazuri foarte rare discrazii sanguine (neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, pancitopenie). La
pacienţii trataţi cu terbinafină comprimate trebuie evaluată etiologia oricărei tulburări hematologice
apărute şi trebuie luată în considerare posibilitatea modificării schemei de tratament, inclusiv
întreruperea tratamentului cu terbinafină comprimate.
Funcţia renală
Nu a fost studiată în mod adecvat utilizarea terbinafinei comprimate la pacienţii cu insuficienţă renală
(clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min sau concentraţia plasmatică a creatininei mai mare de
300 μmol/l) şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 5.2).
Terbinafina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6, care trebuie luat în considerare dacă
aceasta este administrată în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul acestei
izoenzim şi ale căror doze trebuie ajustate individual (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra terbinafinei
Clearance-ul plasmatic al terbinafinei poate fi accelerat de medicamente cu efect inductor enzimatic şi
poate fi inhibat de medicamente inhibitoare ale citocromului P-450 (cum este cimetidina).
Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente, poate fi necesară ajustarea
corespunzătoare a dozei de terbinafină comprimate.
Următoarele medicamente pot crește efectul sau concentrația plasmatică a terbinafinei:
Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al terbinafinei cu 33%.
Fluconazol a condus la creşterea Cmax şi ASC a terbinafinei cu 52% și, respectiv, 69%, din cauza
inhibării atât a enzimei CYP2C9, cât şi a enzimei CYP3A4. Creşterea similară a expunerii poate
apărea când alte medicamente care inhibă CYP2C9 şi CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi
amiodarona, sunt administrate concomitent cu terbinafina.
Următoarele medicamente pot să scadă efectul sau concentraţia plasmatică a terbinafinei:
Rifampicina creşte clearance-ul plasmatic al terbinafinei cu 100%.
4
Efectul terbinafinei asupra altor medicamente
Conform rezultatelor studiilor efectuate in vitro şi la voluntari sănătoşi, terbinafina are un potenţial
neglijabil de inhibare sau creştere a clearance-ului plasmatic al majorităţii medicamentelor care sunt
metabolizate prin sistemul citocromului P450 (de exemplu: terfenadină, triazolam, tolbutamidă sau
contraceptive orale), cu excepţia celor metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi mai jos).
Terbinafina nu interferă cu clearance-ul plasmatic al antipirinei (fenazonei) sau al digoxinei.
La pacientele la care s-a administrat terbinafină comprimate concomitent cu contraceptive orale au fost
raportate câteva cazuri de ciclului menstrual neregulat, deşi incidența acestor tulburări rămâne în
limitele incidenței de fond de la pacientele la care se administrează numai contraceptive orale.
Terbinafina poate creşte efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente:
Cafeină
Terbinafina scade clearance-ul plasmatic al cafeinei administrate intravenos cu 19%, determinând
creşterea concentraţiei plasmatice şi a efectului acesteia.
Compuşi metabolizaţi predominant de CYP2D6
Studiile efectuate in vivo şi in vitro au demonstrat că terbinafina inhibă metabolizarea mediată de
izoenzima CYP2D6. Aceste date pot fi relevante clinic pentru compuşii metabolizaţi predominant de
CYP2D6, de exemplu anumite medicamente din următoarelor clase: antidepresive triciclice, β-
blocante, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antiaritmice (inclusiv clasa 1A, 1B si 1C)
şi inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) de tip B, mai ales dacă ele au o fereastră terapeutică mică
(vezi pct. 4.4).
Terbinafina scade clearance-ul plasmatic al desipraminei cu 82%, determinând creşterea concentraţiei
plasmatice şi a efectului acesteia.
Terbinafina poate să scadă efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente:
Terbinafina creşte clearance-ul plasmatic al ciclosporinei cu 15%, putând să îi scadă concentraţia
plasmatică şi, ca urmare, efectul.
În cazuri rare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent warfarină, au fost raportate,
modificări ale INR şi/sau ale timpului de protrombină.
Alte studii efectuate in vivo şi in vitro sugerează că terbinafina are un potenţial neglijabil de inhibare
sau creştere a clearance-ului plasmatic al majorităţii medicamentelor care sunt metabolizate prin
intermediul izoenzimelor citocromului P450 (de exemplu ciclosporină, tolbutamidă, terfenadină,
triazolam sau contraceptive orale).
4.6 Fertilitataea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile de toxicitate fetală şi fertilitate la animale nu sugerează reacţii adverse. Deoarece la gravide
experienţa clinică este foarte limitată, terbinafina comprimate nu trebuie utilizată în timpul sarcinii
decât dacă starea clinică a mamei necesită tratament cu terbinafină pe cale orală, iar beneficiul
potenţial pentru mamă depăşeşte orice risc potenţial pentru făt.
Alăptarea
Terbinafina se excretă în lapte; de aceea, mamele la care se administrează tratament cu terbinafină pe
cale orală nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Studiile de toxicitate fetală şi fertilitate la animale nu sugerează reacţii adverse.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele tratamentului cu terbinafină comprimate asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli ca reacţie adversă trebuie să
evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În general, terbinafina este bine tolerată, reacţiile adverse fiind uşoare până la moderate şi tranzitorii.
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte rare Neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie.
Cu frecvență necunoscută Anemie, pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare Reacții anafilactoide (inclusiv angioedem), lupus eritematos cutanat
și sistemic
Cu frecvență necunoscută Reacții anafilactice, reacții tip ”boala serului”.
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Scăderea apetitului
Tulburări psihice
Cu frecvență necunoscută Anxietate sau depresie secundare tulburărilor de gust
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee
Mai puțin frecvente Disgeuzie pânăla ageuzie, care de obicei dispar la câteva săptămâni
de la oprirea tratamentului. Au fost raportate câteva cazuri isolate de
afectare prelungită a gustului care au condus la scăderea aportului
alimentar și pierdere în greutate.
Rare Parestezii, hipoestezie, amețeli
Cu frecvență necunoscută Anosmie, uneori permanentă, hiposmia.
Tulburări acustice și vestibulare
Foarte rare Vertij
Cu frecvență necunoscută Hipoacuzie, tulburări ale auzului, tinitus
Tulburări vasculare
Cu frecvență necunoscută Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Simptome gastro-intestinale (senzație de plenitudine abdominală,
distensie, dispepsie, greață, durere abdominală, diaree).
Cu frecvență necunoscută Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare Cazuri de disfuncție hepatica severă, inclusive insuficiență hepatică,
creșterea enzimelor hepatice, icter, colestază și hepatită. Dacă apare
disfuncția hepatică, tratamentul cu terbinafină trebuie oprit (vezi și
pct. 4.4). Au fost raportate foarte rare cazuri de insuficiență hepatica
severă (unele cu final fatal, sau care au necesitat transplant). În
majoritatea cazurilor de insuficiență pacienții aveau afecțiuni
6
sistemice preexistente iar asocierea cu utilizarea terbinafinei nu este
certă.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat
Foarte frecvente Rash, urticarie.
Foarte rare Eritem multiform, sd. Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică,
fotosensibilizare (fotodermatoză, reacții alergice de fotosensibilitate
și eruptive ușoară polimorfă.
Alopecie
Dacă manifestările cutanate progresează, tratamentul cu terbinafină
trebuie oprit.
Cu frecvență necunoscută Erupții psoriaziforme sau exacerbarea psoriazisului. Reacții cutanate
severe precum pustuloza exantematoasă generalizată acută.
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie, mialgie
Cu frecvență necunoscută Rabdomioliză
Tulburări generale și la nivelul locului de
administrare
Rare Stare de rău
Cu frecvență necunoscută Fatigabilitate
Sindrom pseudogripal, pirexie
Investigații diagnostice
Cu frecvență necunoscută Creșterea nivelului creatinfosfokinazei și a transaminazelor
Terbinafina poate să determine tulburări ale gustului, incluzând pierderea gustului, în general
reversibilă, care revine la normal la câteva săptămâni după întreruperea medicamentului.
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări persistente ale gustului, uneori ducând la scăderea
aportului alimentar şi pierdere semnificativă în greutate.
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de apariţie sau agravare a lupusului eritematos
sistemic sau cutanat.
Au fost raportate cazuri de tulburări ale ciclului menstrual (sângerări de întrerupere şi dereglări ale
ciclului menstrual) la femeile care utilizează terbinafină concomitent cu contraceptive orale (vezi pct.
4.5).
7
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj (până la 5 g), care au determinat: cefalee, greaţă, dureri
la nivelul abdomenului superior şi ameţeli.
Tratamentul recomandat pentru supradozaj constă în îndepărtarea medicamentului, în special prin
administrarea de cărbune activat şi, dacă este necesar, administrarea de tratament simptomatic de
susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antifungice pentru uz sistemic, codul ATC: D01BA02.
Terbinafina este o alilamină, având un spectru larg de acţiune antifungică. La concentraţii mici,
terbinafina are efect fungicid asupra dermatofiţilor, ciupercilor şi anumitor fungi dismorfici.
Acţiunea împotriva levurilor este fungicidă sau fungistatică, în funcţie de specie.
Acţiunea antifungicică derivă din reducerea sintezei de ergosterol, componentă esenţială a membranei
celulare fungice. Terbinafina acţionează prin inhibarea scualen-epoxidazei, intervenind într-o fază
precoce din biosinteza ergosterolului fungic, aceasta ducând la un deficit de ergosterol şi o acumulare
intracelulară de scualen, toxic pentru microorganism, având ca rezultat moartea celulei fungice.
Administrată oral, terbinafina se concentrează la nivelul pielii, părului şi unghiilor, la concentraţii care
asigură acţiunea fungicidă. Concentraţiile măsurabile ale substanţei active persistă 15-20 de zile de la
întreruperea tratamentului.
Terbinafina este utilizată în tratamentul infecţiilor fungice ale pielii şi unghiilor, determinate de
Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis şi
Epidermophyton floccosum.
Tabelul următor evidenţiază concentraţiile minime inhibitorii (CMI) împotriva dermatofiţilor.
Microorganism CMI (µg/ml)
Trichophyton rubrum 0,001-0,15
Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05
Trichophyton verrucosum 0,001-0,006
Trichophyton violaceum 0,001-0,1
Microsporum canis 0,0001-0,1
Epidermophyton floccosum 0,001-0,05
Terbinafina nu este foarte eficace împotriva mai multor levuri din speciile de Candida.
Tratamentul oral cu terbinafină, în contrast cu administrarea locală de terbinafină, nu are niciun efect
în tratamentul Pityriasis (Tinea) versicolor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea după administrarea orală a terbinafinei este slab afectată de alimente, ca urmare nu
necesită ajustarea dozei.
8
Concentraţia plasmatică maximă de 0,97 μg/ml este atinsă după 2 ore de la administrarea unei doze
orale unice de 250 mg terbinafină. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru absorbţie este de 0,8 ore,
iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru distribuţie este de 4,6 ore.
Terbinafina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99%). Difuzează rapid în derm şi se
concentrează în stratul cornos lipofil. De asemenea, terbinafina este excretată în sebum, atingând astfel
concentraţii mari în foliculii piloşi, păr şi la nivelul pielii bogate în glande sebacee. Există, de
asemenea, dovezi că terbinafina se distribuie în patul unghial încă din primele săptămâni de la
începerea tratamentului.
Terbinafina este metabolizată rapid şi în proporţie mare prin intermediul izoenzimelor CYP, în
principal CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 şi CYP2C19. Prin biotransformare, rezultă
metaboliţi fără acţiune antifungică, care sunt excretaţi, în cea mai mare parte, prin urină.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 17 ore.
Nu sunt dovezi de acumulare în plasmă.
Nu au fost observate modificări dependente de vârstă ale proprietăţilor farmacocinetice, dar viteza de
excreţie poate fi scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, determinând concentraţii
plasmatice mari ale terbinafinei.
Studiile farmacocinetice efectuate cu doză unică la pacienţii cu afecţiune hepatică pre-existentă uşoară
până la severă au arătat că terbinafina poate avea clearance-ul plasmatic redus cu până la 50%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şoareci şi şobolani valoarea aproximativă a DL
50 este mai mare de 4 g/kg.
În studiile pe termen lung (până la un an) efectuate la şobolan şi câine, cu doze de aproximativ 100 mg
terbinafină/kg pe zi, nu s-au observat efecte toxice marcate. La doze mari, au fost identificate ca
potenţiale organe ţintă ficatul şi, probabil, rinichii.
Într-un studiu de carcinogeneză efectuat la şoarece, pe o perioadă de doi ani, nu s-au observat
formaţiuni neoplazice sau alte anomalii, care să fie atribuite tratamentului, la doze de până la 130 mg
terbinafină/kg şi zi la masculi şi 156 mg terbinafină/kg şi zi la femele.
Într-un studiu de carcinogeneză efectuat la şobolan, pe o perioadă de doi ani, la masculi s-a observat o
creştere a incidenţei tumorilor hepatice, la doze maxime de 69 mg terbinafină/kg şi zi, caz în care
expunerea sistemică a fost similară expunerii clinice. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
observaţii. S-a demonstrat că modificările care pot fi asociate cu proliferarea peroxizomului sunt
specifice speciei, deoarece ele nu au fost observate în studiile de carcinogeneză efectuate la şoarece
sau în alte studii efectuate la câine sau maimuţă.
În cursul studiilor cu doze mari, efectuate la maimuţă, s-au observat tulburări de refracţie la nivelul
retinei la dozele cele mai mari (doza fără efect toxic, 50 mg terbinafină/kg). Aceste tulburări au fost
asociate cu prezenţa metabolitului terbinafinei în ţesutul ocular şi au dispărut după întreruperea
tratamentului. Ele nu au fost asociate cu modificări histologice.
O baterie de teste standard de genotoxicitate, efectuate in vivo şi in vitro, nu a evidenţiat potenţial
mutagen sau clastogen.
În studiile efectuate la şobolan sau iepure, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau a altor
parametrii ai funcţiei de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
9
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Amidon glicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă nr. 99-105
540306 Târgu Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2450/2010/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
