AUGMENTIN ES 600mg/42,9 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AUGMENTIN ES 600 mg/42,9 mg/ 5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
După reconstituire, fiecare ml de suspensie orală conţine amoxicilină trih idrat echivalentă la 120
mg amoxicilină şi clavulanat de potasiu echivalent la 8,58 mg acid clavulanic.
Excipient cu efect cunoscut:
Excipient: Conţine aspartam 2,72 mg (E 951) pe ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUT ICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin ES este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene la copii cu vârsta
de cel puţin 3 luni şi cu o greutate mai mică de 40 kg, infecţii produse sau care se crede că ar
putea fi produse de către Streptococcus pneumoniae penicilino-rezistent (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
5.1) .
• Otită acută medie
• Pneumonie dobândită în comunitate
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare l a utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului
în care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Selec tarea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare :
2
• Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la medicamentele antibacteriene
(vezi pct. 4.4 )
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără reevaluare (vezi punctul 4.4 cu privire
la tratamentul prelungit).
Adulţi, copii şi adolescenţi ≥ 40 kg:
Nu există experienţă cu Augmentin ES s uspensie la adulţi, copii şi adolescenţi cu greutate ≥ 40
kg şi, de aceea, nu pot fi făcute recomandări privind doza.
Copii şi adolescenţi < 40 kg (cu vârsta ≥ 3 luni)
Doza recomandată de Augmentin ES suspensie este de 90/6,4 mg/kg şi zi în două prize .
Nu există date clinice referitoare la Augmentin ES la copii cu vârsta mai mică de 3 luni.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30
ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatini nei mai mic de 30 ml/min, utilizarea de Augmentin ES nu
este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date privind ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
Este necesară administrarea cu prudenţă şi monitoriza rea funcţi ei hepatice la intervale regulate
( vezi pct. 4.3 şi 4.4) .
Mod de administrare
Augmentin ES se administrează pe cale orală
A se administra la începutul mesei pentru a reduce potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală şi
pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
A se agita pentru afânarea pulberii, a se adăuga apă conform recomandărilor, a se răsturna şi a
se agita.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare (vezi pct. 6.6) .
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre penic iline sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
Antecedente de reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu anafilaxie) la alte antibiotice
beta -lactamice (de exemplu cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/in suficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct.
4.8) .
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau
alte antibiotice beta -lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4. 8).
La pacienţii trata ţi cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilact ice) grave
şi ocazional leta le. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi tre buie instituit un
tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism(e) sensibil(e) la
amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la asocierea amoxicilină/acid
clavulanic l a amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.
Pot ap ăre a convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari (vezi
pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infec ţioasă deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după
utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi
un simptom al pustulozei exantematice gener alizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie
adversă necesită întreruperea tratamentului cu Augmentin ES şi contraindică orice administrare
ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi i cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot
asocia cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii şi
adolescenţi. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la
scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni
după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei revers ibile. Evenimentele hepatice pot fi
severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape
întotdeauna la pacienţii cu afecțiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente
cunoscute ca având potenţial de rea cţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor medicamentelor
antibacteriene, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în
pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. În cazul în
care colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu Augmentin ES trebuie imediat întrerupt,
trebuie urmat sfatul unui medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele
antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
4
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor
organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care utilizează asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată
prelungirea timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în
care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi
necesară pentru menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s -a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul
tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil
să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea
posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină. La pacienţii cu sonde u rinare, trebuie verificată periodic
permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din
cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin ES poate determina o legare nespecifică a IgG şi
albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio -Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior
descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus . Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide
non- Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio -Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De
aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
Augmentin ES pulbere pentru suspensie orală conţine aspartam 2,72 mg (E951) per ml, sursă de
fenilalanină. Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu fenilcetonurie.
Augmentin ES con ţine maltodextrină (glucoză). Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără
a se raporta interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR -ului la pacienţii aflaţi
în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s -a prescris o cură de amoxicilină. Dacă
este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR -ul trebuie
monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare
ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scădea rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a
toxicităţii acestuia.
Probenecid
5
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia
tubulară renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii
sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofenil
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofenil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale
concentratiilor metabolitului activ acid micofenolic (AMF) dup ă iniţ ierea tratamentului cu
amoxicilinã plus acid clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea
concentraţiei înaintea administrării următo arei doze să nu exprime cu acurateţe modificările
expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei de micofenolat mofetil
nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se
recomandă monitorizare clinic ă înde aproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în
perioada imediat următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina,
dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate
cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au
indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Într -un singur studiu la femei cu ruptură
prematură de membrană fetală înainte de termen s -a raportat că tratamentul profilactic cu
asocierea amoxicilină /acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită
necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebu ie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este
considerată esenţială de către medic.
Alăptare a
Ambele substanţe sunt excretate în laptele uman (nu se cunoa şte nimic cu privire la efectul
acidului clavulanic asupra sugarului alăptat ). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii
alăptaţi, a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi
întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Amoxicilina/acidul clavulanic
trebuie administrat în timpul perioadei de alăptare după evaluarea raportului risc -beneficiu de
către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehi cule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea pot apărea efecte nedorite (de exemplu reacţii alergice, ameţeli,
convulsii), care pot influenţa capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diaree a, greaţa şi
vărsăturile.
Sunt listate mai jos RAM -urile provenite din studiile clinice şi supravegherea de după punerea
pe piaţă, sortate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Au fos t utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
6
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvenţă
Proliferarea excesivă a microorganismelor
rezistente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a
timpului de protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar11
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2
Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Modificări de culoare ale dinţilor5
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale AST şi/sau ALT6 Mai puţin frecvente
Hepatită7 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic7
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 8
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
7
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)10
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie9 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro -intestinale sun t
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Augmentin ES la începutul mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 Modificări de culoare superficiale ale dinţilor au fost raportate foarte rar la copii şi
a dolescenţi . O bună igienă orală poate preveni modificările de culoare ale dinţilor, deoarece
acestea pot fi îndepărtate prin spălatul pe dinţi.
6 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din
clasa beta- lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
7 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
8 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerup t (vezi
pct. 4.4).
9 A se vedea pct. 4.9 10 A se vedea pct. 4.4 11 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitoriz area continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniștii din domeniul sănătă ții sunt ruga ți să raporteze orice reacț ie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro -intestinale şi dezechilibrele hidro -electrolitice pot fi manifeste. A fost
observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot ap ăre a convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari.
S -a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administ rarea de
doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul este simptomatic pentru manifestările gastro-intestinale, ţinând cont de echilibrul
hidro- electrolitic.
Aso cierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta -lactamază; codul
ATC: J01CR02
M ecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta -lactamic) care inhibă una sau mai
multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză
a peptidoglicanului bacterian, ca re este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian . Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care
este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta -lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste
enzime.
Acidul clavulanic este un beta- lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele
enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu
exercită un efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata d e timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI ].
Mecanisme de rezistenţă
Cele două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic sunt :
• Inactivarea amoxicilinei de către enzimele bet a-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt
inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• Alterarea PLP, care scade afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau
contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram -negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing - EUCAST)
Microorganism Praguri de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
9
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp, iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării
infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul
anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Staphylococcus aureus (s ensibil la meticilină ) $
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta -hemolitici
Microorganisme Gram -negativ aerobe
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Klebsiella pneumoniae
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Legionella pneumophila
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Toţi stafilococii meticilino- rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Această formulare de amoxicilină /acid clavulanic poate să nu fie potrivit ă pentru tratamentul
infecţiilor cu Streptococcus pneumoniae care este rezistent la penicilină (vezi pct. 4.1).
2 În unele ţări ale Uniunii Europen e, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini
cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia asocierii amoxicilină/acid
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare
pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a
concentraţiei plasmatice de vârf (T
max) pentru ambele este de aproximativ o oră.
10
Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici sunt prezentate mai jos pentru Augmentin ES
administrat la copii şi adolescenţi, în doze de 45 mg/3,2 mg/kg la fiecare 12 ore.
Medicament
administrat
Cmax
(µg/ml)
Tmax*
(h)
ASC(0-t)
((µg.h/ml)
T 1/2
(h)
Amoxicilină
Augmentin ES în
doză de 45 mg/kg
AMX şi 3,2 mg/kg
AC la fiecare 12 ore
15, 7
+ 7,7
2,0
(1,0-4,0)
59,8
+ 20,0
1,4
+0,35
Acid clavulanic
1,7
+ 0,9
1,1
(1,0 – 4,0)
4,0
+ 1,9
1,1
+ 0,29
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Mediana (gama)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asociere a amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul aci dului clavulanic şi
18% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine.
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3- 0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ
0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost
detectate în colecist, ţesut abdominal, piele, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi
peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichi dul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de
substanţe derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea
penicilinelor, poate fi detectată în laptele uman. De asemenea pot fi detectate în laptele uman
urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S -a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct.
4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub f ormă de acid peniciloic inactiv în cantităţi
echivalente cu 10 până la 25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la
om şi este eliminat pe cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Cale a majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non -renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60- 70% din amoxicilină şi aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic este
excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat
11
de Augmentin 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au observat că excreţia
urinară a fost de 50- 85% pentru amoxicilină şi 27- 60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă
de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată
în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a
acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârsta
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni
şi 2 ani, copii mai mari, adolescenţi şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi -născuţii
prematuri ) în prima săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două
administrări zi lnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici
este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte
alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de
sex masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra
farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renal ă
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance- ului medicamentului este mai pronunţată în cazul
amoxicilinei decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de
amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină
acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic
(vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţi i cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică
trebuie monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă
farmacologică, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câini cu amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limb ii.
Nu s -au efectuat studii de carcinogenitate cu Augmentin ES sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
A spartam (E951)
Gumă xanthan
Dioxid de siliciu
12
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carmeloză sodică
Aromă artifi cială de căpşuni, cremă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru suspensie orală : 2 ani
Suspensia reconstituită trebuie păstrată la 2°C – 8°C (dar nu congelată) până la maxim 10 zile.
6.4 Precauţii speciale pent ru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi
de peste 25°C. Pentru condiţiile de păstrare ale produsului medicamentos reconstituit, vezi
punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă transparentă conţinând pulberea necesară pentru reconstituirea suspensiei a
50 ml, 75 ml , 100 ml sau 150 ml . Acestea pot fi furnizate cu o linguriţă dozatoare din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializ ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
A se verifica dacă capacul este sigilat înainte de utilizare. A se agita flaconul pentru afânarea
pulberii. A se adăuga apă (conform recomandării de mai jos) , a se răsturna şi a se agita bine. Ca
alternativă, a se umple flaconul cu apă până aproape de semnul de pe eticheta flaconului , a se
răsturna şi a se agita bine , apoi a se umple cu apă exact până la semn, a se răsturna şi a se agita
bine din nou.
Concentraţie Volumul de apă care trebuie
adăugat la reconstituire (ml)
Volumul final al suspensiei orale
reconstituite (ml)
600 mg/42,9 mg/5 ml 50 50
70 75
90 100
135 150
A se agita bine flaconul înainte de fiecare u tilizare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SMITHKLINE BEECHAM LIMITED
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS,
Marea Britanie
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7850/20 15/01-02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire autorizație - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AUGMENTIN ES 600 mg/42,9 mg/ 5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
După reconstituire, fiecare ml de suspensie orală conţine amoxicilină trih idrat echivalentă la 120
mg amoxicilină şi clavulanat de potasiu echivalent la 8,58 mg acid clavulanic.
Excipient cu efect cunoscut:
Excipient: Conţine aspartam 2,72 mg (E 951) pe ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUT ICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin ES este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene la copii cu vârsta
de cel puţin 3 luni şi cu o greutate mai mică de 40 kg, infecţii produse sau care se crede că ar
putea fi produse de către Streptococcus pneumoniae penicilino-rezistent (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
5.1) .
• Otită acută medie
• Pneumonie dobândită în comunitate
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare l a utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului
în care dozele sunt declarate pe componente individuale.
Selec tarea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare :
2
• Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la medicamentele antibacteriene
(vezi pct. 4.4 )
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără reevaluare (vezi punctul 4.4 cu privire
la tratamentul prelungit).
Adulţi, copii şi adolescenţi ≥ 40 kg:
Nu există experienţă cu Augmentin ES s uspensie la adulţi, copii şi adolescenţi cu greutate ≥ 40
kg şi, de aceea, nu pot fi făcute recomandări privind doza.
Copii şi adolescenţi < 40 kg (cu vârsta ≥ 3 luni)
Doza recomandată de Augmentin ES suspensie este de 90/6,4 mg/kg şi zi în două prize .
Nu există date clinice referitoare la Augmentin ES la copii cu vârsta mai mică de 3 luni.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30
ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatini nei mai mic de 30 ml/min, utilizarea de Augmentin ES nu
este recomandată, deoarece nu sunt disponibile date privind ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
Este necesară administrarea cu prudenţă şi monitoriza rea funcţi ei hepatice la intervale regulate
( vezi pct. 4.3 şi 4.4) .
Mod de administrare
Augmentin ES se administrează pe cale orală
A se administra la începutul mesei pentru a reduce potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală şi
pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
A se agita pentru afânarea pulberii, a se adăuga apă conform recomandărilor, a se răsturna şi a
se agita.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare (vezi pct. 6.6) .
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre penic iline sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
Antecedente de reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu anafilaxie) la alte antibiotice
beta -lactamice (de exemplu cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/in suficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct.
4.8) .
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o
anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau
alte antibiotice beta -lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4. 8).
La pacienţii trata ţi cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilact ice) grave
şi ocazional leta le. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi tre buie instituit un
tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism(e) sensibil(e) la
amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la asocierea amoxicilină/acid
clavulanic l a amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.
Pot ap ăre a convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari (vezi
pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infec ţioasă deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după
utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina
creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi
un simptom al pustulozei exantematice gener alizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie
adversă necesită întreruperea tratamentului cu Augmentin ES şi contraindică orice administrare
ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi i cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot
asocia cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii şi
adolescenţi. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la
scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni
după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei revers ibile. Evenimentele hepatice pot fi
severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape
întotdeauna la pacienţii cu afecțiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente
cunoscute ca având potenţial de rea cţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor medicamentelor
antibacteriene, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în
pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la
pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. În cazul în
care colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu Augmentin ES trebuie imediat întrerupt,
trebuie urmat sfatul unui medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele
antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
4
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor
organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care utilizează asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată
prelungirea timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în
care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi
necesară pentru menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s -a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul
tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil
să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea
posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină. La pacienţii cu sonde u rinare, trebuie verificată periodic
permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu
medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din
cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin ES poate determina o legare nespecifică a IgG şi
albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio -Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior
descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus . Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide
non- Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio -Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De
aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
Augmentin ES pulbere pentru suspensie orală conţine aspartam 2,72 mg (E951) per ml, sursă de
fenilalanină. Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu fenilcetonurie.
Augmentin ES con ţine maltodextrină (glucoză). Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la
glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără
a se raporta interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR -ului la pacienţii aflaţi
în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s -a prescris o cură de amoxicilină. Dacă
este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR -ul trebuie
monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare
ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scădea rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a
toxicităţii acestuia.
Probenecid
5
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia
tubulară renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii
sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofenil
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofenil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale
concentratiilor metabolitului activ acid micofenolic (AMF) dup ă iniţ ierea tratamentului cu
amoxicilinã plus acid clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea
concentraţiei înaintea administrării următo arei doze să nu exprime cu acurateţe modificările
expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei de micofenolat mofetil
nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se
recomandă monitorizare clinic ă înde aproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în
perioada imediat următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina,
dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate
cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au
indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Într -un singur studiu la femei cu ruptură
prematură de membrană fetală înainte de termen s -a raportat că tratamentul profilactic cu
asocierea amoxicilină /acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită
necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebu ie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este
considerată esenţială de către medic.
Alăptare a
Ambele substanţe sunt excretate în laptele uman (nu se cunoa şte nimic cu privire la efectul
acidului clavulanic asupra sugarului alăptat ). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii
alăptaţi, a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi
întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Amoxicilina/acidul clavulanic
trebuie administrat în timpul perioadei de alăptare după evaluarea raportului risc -beneficiu de
către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehi cule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea pot apărea efecte nedorite (de exemplu reacţii alergice, ameţeli,
convulsii), care pot influenţa capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diaree a, greaţa şi
vărsăturile.
Sunt listate mai jos RAM -urile provenite din studiile clinice şi supravegherea de după punerea
pe piaţă, sortate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Au fos t utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
6
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente ( ≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi <1/100)
Rare ( ≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvenţă
Proliferarea excesivă a microorganismelor
rezistente
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a
timpului de protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar11
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2
Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Frecventă
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Modificări de culoare ale dinţilor5
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale AST şi/sau ALT6 Mai puţin frecvente
Hepatită7 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic7
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 8
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
7
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)10
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie9 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro -intestinale sun t
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Augmentin ES la începutul mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 Modificări de culoare superficiale ale dinţilor au fost raportate foarte rar la copii şi
a dolescenţi . O bună igienă orală poate preveni modificările de culoare ale dinţilor, deoarece
acestea pot fi îndepărtate prin spălatul pe dinţi.
6 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din
clasa beta- lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
7 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
8 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerup t (vezi
pct. 4.4).
9 A se vedea pct. 4.9 10 A se vedea pct. 4.4 11 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitoriz area continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniștii din domeniul sănătă ții sunt ruga ți să raporteze orice reacț ie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro -intestinale şi dezechilibrele hidro -electrolitice pot fi manifeste. A fost
observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot ap ăre a convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari.
S -a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administ rarea de
doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul este simptomatic pentru manifestările gastro-intestinale, ţinând cont de echilibrul
hidro- electrolitic.
Aso cierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta -lactamază; codul
ATC: J01CR02
M ecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta -lactamic) care inhibă una sau mai
multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză
a peptidoglicanului bacterian, ca re este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian . Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care
este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta -lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste
enzime.
Acidul clavulanic este un beta- lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele
enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu
exercită un efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata d e timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI ].
Mecanisme de rezistenţă
Cele două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic sunt :
• Inactivarea amoxicilinei de către enzimele bet a-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt
inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• Alterarea PLP, care scade afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau
contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram -negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing - EUCAST)
Microorganism Praguri de sensibilitate (µg/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
9
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de
timp, iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării
infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul
anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Staphylococcus aureus (s ensibil la meticilină ) $
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta -hemolitici
Microorganisme Gram -negativ aerobe
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Klebsiella pneumoniae
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Legionella pneumophila
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Toţi stafilococii meticilino- rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Această formulare de amoxicilină /acid clavulanic poate să nu fie potrivit ă pentru tratamentul
infecţiilor cu Streptococcus pneumoniae care este rezistent la penicilină (vezi pct. 4.1).
2 În unele ţări ale Uniunii Europen e, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini
cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia asocierii amoxicilină/acid
clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare
pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a
concentraţiei plasmatice de vârf (T
max) pentru ambele este de aproximativ o oră.
10
Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici sunt prezentate mai jos pentru Augmentin ES
administrat la copii şi adolescenţi, în doze de 45 mg/3,2 mg/kg la fiecare 12 ore.
Medicament
administrat
Cmax
(µg/ml)
Tmax*
(h)
ASC(0-t)
((µg.h/ml)
T 1/2
(h)
Amoxicilină
Augmentin ES în
doză de 45 mg/kg
AMX şi 3,2 mg/kg
AC la fiecare 12 ore
15, 7
+ 7,7
2,0
(1,0-4,0)
59,8
+ 20,0
1,4
+0,35
Acid clavulanic
1,7
+ 0,9
1,1
(1,0 – 4,0)
4,0
+ 1,9
1,1
+ 0,29
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Mediana (gama)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asociere a amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de
amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul aci dului clavulanic şi
18% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine.
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3- 0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ
0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost
detectate în colecist, ţesut abdominal, piele, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi
peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichi dul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de
substanţe derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea
penicilinelor, poate fi detectată în laptele uman. De asemenea pot fi detectate în laptele uman
urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S -a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct.
4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub f ormă de acid peniciloic inactiv în cantităţi
echivalente cu 10 până la 25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la
om şi este eliminat pe cale urinară şi în fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Cale a majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non -renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60- 70% din amoxicilină şi aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic este
excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat
11
de Augmentin 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au observat că excreţia
urinară a fost de 50- 85% pentru amoxicilină şi 27- 60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă
de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată
în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a
acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârsta
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni
şi 2 ani, copii mai mari, adolescenţi şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi -născuţii
prematuri ) în prima săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două
administrări zi lnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici
este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte
alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de
sex masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra
farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renal ă
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea
funcţiei renale. Scăderea clearance- ului medicamentului este mai pronunţată în cazul
amoxicilinei decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de
amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină
acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic
(vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţi i cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică
trebuie monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă
farmacologică, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câini cu amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limb ii.
Nu s -au efectuat studii de carcinogenitate cu Augmentin ES sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
A spartam (E951)
Gumă xanthan
Dioxid de siliciu
12
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carmeloză sodică
Aromă artifi cială de căpşuni, cremă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru suspensie orală : 2 ani
Suspensia reconstituită trebuie păstrată la 2°C – 8°C (dar nu congelată) până la maxim 10 zile.
6.4 Precauţii speciale pent ru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi
de peste 25°C. Pentru condiţiile de păstrare ale produsului medicamentos reconstituit, vezi
punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă transparentă conţinând pulberea necesară pentru reconstituirea suspensiei a
50 ml, 75 ml , 100 ml sau 150 ml . Acestea pot fi furnizate cu o linguriţă dozatoare din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializ ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale pentru eliminare.
A se verifica dacă capacul este sigilat înainte de utilizare. A se agita flaconul pentru afânarea
pulberii. A se adăuga apă (conform recomandării de mai jos) , a se răsturna şi a se agita bine. Ca
alternativă, a se umple flaconul cu apă până aproape de semnul de pe eticheta flaconului , a se
răsturna şi a se agita bine , apoi a se umple cu apă exact până la semn, a se răsturna şi a se agita
bine din nou.
Concentraţie Volumul de apă care trebuie
adăugat la reconstituire (ml)
Volumul final al suspensiei orale
reconstituite (ml)
600 mg/42,9 mg/5 ml 50 50
70 75
90 100
135 150
A se agita bine flaconul înainte de fiecare u tilizare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SMITHKLINE BEECHAM LIMITED
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS,
Marea Britanie
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7850/20 15/01-02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire autorizație - Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
