ROSUCARD 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSUCARD 10 mg comprimate filmate
ROSUCARD 20 mg comprimate filmate
ROSUCARD 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 10,4 mg, echivalentă cu rosuvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 20,8 mg, echivalentă cu rosuvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 41,6 mg, echivalentă cu rosuvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
ROSUCARD 10 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 60 mg.
ROSUCARD 20 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 120 mg.
ROSUCARD 40 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 240 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
ROSUCARD 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz deschis,
prevăzute cu o cu linie mediană, cu lungimea de aproximativ 8,8 mm şi lăţimea
de aproximativ 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
ROSUCARD 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz cu
lungimea de aproximativ 11,1 mm şi lăţimea de aproximativ 5,6 mm.
ROSUCARD 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz închis cu
lungimea de aproximativ 14,0 mm şi lăţimea de aproximativ 7,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
2
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa, inclusiv
hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tipul IIb) ca adjuvant la dietă, atunci
(de exemplu exerciţiu fizic, scădere
ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă şi la alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu LDL-afereză) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii la care se estimează că prezintă risc crescut
pentru apariţia unui prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la măsurile corectoare a
altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere a
colesterolemiei care trebuie să continue pe durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de
obiectivul tratamentului şi răspunsul pacientului, utilizând ghidurile curente.
Rosuvastatina poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât la pacienţii
care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi de la un tratament
cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei. Administrarea unei doze de 5 mg poate fi realizată prin
împărţirea unui comprimat de 10 mg, folosind linia mediană.
rolemia fiecărui pacient şi riscul
cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse. Ajustarea dozei poate fi făcută după 4 săptămâni,
dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul
utilizării dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza
maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai în cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi
terolemie familială), care nu ating valorile
ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi
pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul de evaluare a reducerii riscului de evenimente cardiovasculare doza utilizată a fost de 20 mg pe
zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
uată numai de către medici specialişti.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (băieţi în stadiul de pubertate Tanner II şi peste şi
fete la care menstruaţia s-a instalat de cel puţin un an)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală de iniţiere este de 5 mg
zilnic. Dozele uzuale sunt cuprinse în intervalul 5 - 20 mg zilnic, administrate pe cale orală o dată pe zi.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, conform
recomandărilor pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţii trebuie să
urmeze o dietă standard de scădere a colesterolemiei înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, iar
această dietă trebuie continuată pe durata tratamentului cu rosuvastatină. Nu au fost studiate siguranţa şi
eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg la acestă grupă de pacienţi.
Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 10 ani
3
La copii cu vârsta sub 10 ani experienţa este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta cuprinsă între 8
şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Prin urmare, utilizarea rosuvastatinei nu este
recomandată la copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizarea la vârstnici
În cazul pacienţilor cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu
este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza de
iniţiere recomandată este 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
< 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Utilizarea oricărei doze de rosuvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh mai
mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu
scor Child-Pugh 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei
renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child-Pugh mai mare de 9.
Rosuvastatina este contraindicată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice acute (vezi pct. 4.3).
Rasă
A fost observată o expunere sistemică mai mare la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În cazul
pacienţilor de origine asiatică se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată
la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Se cunosc tipuri specifice de polimorfisme genetice care pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi cu astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă scaderea
dozei zilnice de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi
pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratamente concomitente
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BRCP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina se administrează
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină, din cauza
interacţiunii cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina şi anumiţi inhibitori de proteaze,
inclusiv asocierile de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte
ori este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative şi, dacă este necesară, trebuie avută în
vedere întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina nu poate fi evitată, trebuie evaluate cu atenţie
riscurile şi beneficiile tratamentelor concomitente şi ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1,
4
la pacienţii cu afecţiuni hepatice active inclusiv valori serice crescute persistente inexplicabile ale
transaminazelor şi orice creşteri ale valorilor serice a transaminazelor mai mari de 3 x limita
superioară a valorilor normale (LSVN),
la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul al creatininei < 30 ml/min),
la pacienţii cu miopatie,
la pacienţii cărora li se administrează concomitent ciclosporină,
în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
contraceptive adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predipozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Astfel de factori includ:
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),
hipotiroidie,
antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
antecedente de toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,
abuz de alcool etilic,
situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice,
pacienţi de origine asiatică,
utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
Proteinuria, decelată cu ajutorul bandeletelor şi care are, în principal, etiologie tubulară, a fost observată la
pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special 40 mg şi în majoritatea cazurilor a fost tranzitorie
sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă
(vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave este mai
mare în cazul utilizării dozei de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie luată în considerare pe
parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efectele asupra musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rar, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze
> 20 mg. Foarte rar au fost raportate cazuri de rabdomioliză în cazul utilizării ezetimib în asociere cu
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi
este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor medicamente în asociere. Similar altor inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe
piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK care poate determina apariţia de erori în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN) trebuie efectuat un test de
confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN,
tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
insuficienţă renală,
hipotiroidie,
antecedente heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
5
antecedente de toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,
abuz de alcool etilic,
vârsta > 70 de ani,
situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4,5 şi 5.2),
utilizarea concomitentă de fibraţi.
În cazul unor astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilele beneficii şi se
recomandă monitorizarea clinică. În cazul în care concentraţiile CK sunt crescute semnificativ la iniţierea
tratamentului (> 5 x LSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dacă apar dureri musculare, senzaţie de slăbiciune sau
crampe musculare inexplicabile, în special dacă sunt asociate cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort
zilnic (chiar dacă valorile CK sunt
≤ 5 x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile CK revin la
normal, trebuie luată în considerare reininiţierea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei utilizând cea mai mică doză posibilă şi monitorizarea atentă a pacientului. Nu este
necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor CK la pacienţii asimptomatici. În timpul sau după
încheierea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină, s-au raportat foarte rar cazuri de miopatie
necrotizantă mediată imun (MNMI). MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciunea musculaturii
proximale şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii
tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind creşterea efectelor asupra musculaturii scheletice la
un număr redus de pacienţi la care s-a administrat tratament cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu
toate acestea, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii la care s-au
administrat alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv
gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice de tip azol, inhibitori ai proteazei şi antibiotice
macrolidice.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu gemfibrozil nu este
recomandată. Beneficiul unor modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea
rosuvastatinei în asociere cu fibraţi sau niacină, trebuie analizat cu prudenţă având în vedere posibilele
riscuri ale unei asemenea asocieri. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul utilizării concomitente cu
un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu o afecţiune acută sau gravă sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de
exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe, sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de afecţiuni hepatice. Se recomandă
efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
Administrarea rosuvastatinei trebuie întreruptă sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor
serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale. Rata de raportare a
evenimentelor adverse hepatice grave (reprezentate în principal de creşterea transaminazelor hepatice)
după punerea pe piaţă, este mai mare pentru doza de 40 mg.
În cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie secundară, consecutivă hipotiroidiei sau sindromului nefrotic,
afecţiunea subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină.
Rasă
6
Studiile farmacocinetice arată o creştere a expunerii la subiecţii asiatici faţă de cei de rasă caucaziană
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Inhibitorii de protează
La subiecţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asocieri cu ritonavir,
s-a observat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie avute în vedere atât beneficiul
efectului hipolipemiant prin folosirea de rosuvastatină la pacienţii cu HIV trataţi cu inhibitori de protează,
cât şi potenţialul de creştere a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei atunci când se iniţiază
administrarea de rosuvastatină sau se cresc dozele de rosuvastatină la pacienti trataţi cu inhibitori de
protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează, decât dacă se ajustează
doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Acid fusidic
ROSUCARD nu trebuie administrat concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu administrare
sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care
administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt
pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cu
evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5).
Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de slăbiciune
musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.
În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid fusidic, de
exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a ROSUCARD şi
30 kg/m
2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie să fie monitorizaţi
atât clinic cât şi biochimic conform ghidurilor de la nivel naţional.
În studiul Jupiter, frecvenţa cumulată a diabetului zaharat raportată a fost 2,8% pentru rosuvastatină şi
2,3% pentru placebo, în mare parte la pacienţi cu glicemie în condiţii de repaus alimentar 5,6 până la 6,9
mmol/l.
Copii şi adolescenţi
1 an) ale rosuvastatinei asupra pubertăţii nu sunt cunoscute.
7
Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi la care s-a administrat rosuvastatină timp de 52 săptămâni, s-au
observat mai frecvent creşteri ale concentraţiilor CK de 10 x LSVN şi simptome musculare după exerciţiu
fizic sau activitate fizică crescută comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
Medicamentul conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţia de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare
inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate
sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid
nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii
HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în
monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul administrării concomitente cu un fibrat (vezi
pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei în doză de 10 mg cu ezetimib în doză de 10 mg a
determinat creşterea de 1,2 ori a valorilor ASC pentru rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie
(vezi Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte reacţiile adverse,
între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie conţinând hidroxid de aluminiu şi
magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Acest
efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea rosuvastatinei.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
8
Eritromicină: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi eritromicinei a determinat o scădere de 20% a
ASC şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Izoenzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase care să
rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP 2C9 şi CYP 3A4) sau
ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară
administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente despre care se cunoaşte că cresc
expunerea la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. În cazul în care creşterea anticipată a
expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare, se începe cu o doză de 5 mg rosuvastatină,
administrată o dată pe zi. Doza maximă zilnică de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea
anticipată la rosuvastatină să nu fie mai mare decât cea a unei doze zilnice de 40 mg de rosuvastatină,
administrată fară alte medicamente cu care interacţionează, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină în
cazul administrării concomitente cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doza de 10 mg rosuvastatină în
cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC în
ordine descrescătoare a amplitudinii) din studiile clinice publicate.
Schema de tratament a medicamentului cu care
interacţionează Schema de
tratament a
rosuvastatinei
Modificări ale
ASC* pentru
rosuvastatină
Ciclosporină 75 mg, BID, până la 200 mg, BID, 6 luni 10 mg OD, 10 zile 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 zile 10 mg, doză unică 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 zile 20 mg OD, 7 zile 2,1 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 zile 10 mg, doză unică 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 zile 10 mg OD, 7 zile 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 zile 10 mg, doză unică 1,4- ori ↑
Dronedaronă 400 mg BID Nu este disponibil 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică **1,4 ori ↑
Ezetimib 10 mg OD, 14 zile 10 mg, OD, 14 zile **1,2 ori ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg TID, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampicină 450 mg OD, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
9
Fluconazol 200 mg OD, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 80 mg, doză unică 28% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de X ori reprezintă un raport simplu între valoarea în cazul
administrării concomitente şi valoarea în cazul administrării numai de rosuvastatină. Datele exprimate
ca modificare în % reprezintă diferenţa % faţă de rosuvastatina administrată singură.
Creşterea este indicată ca “↑”, fără modificare ca “↔”, scăderea ca “↓”.
**Au fost efectuate mai multe studii privind interacţiunile, cu diferite doze de rosuvastatină; tabelul
prezintă raportul cel mai semnificativ.
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi.
Efectele rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii vitaminei K: Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, inţierea tratamentului sau
creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti ai vitaminei K (de
exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creşterea International Normalized
Ratio (INR). Întreruperea sau scăderea dozei de rosuvastatină poate duce la o scădere a INR. În asemenea
situaţii, este oportună supravegherea adecvată a INR.
Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea valorilor ASC pentru etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Aceste creşteri ale valorilor plasmatice trebuie luate în
considerare atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la
subiecţii care iau concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, efecte similare nu pot fi excluse.
Totuşi, asocierea a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Bazat pe datele studiilor specifice privind interacţiunile, nu se anticipează o interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de
acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este
farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit
această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală).
Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie
întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul interacţiunilor la copii şi adolescenţi nu este
cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul
tratamentului.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte beneficiile tratamentului în
timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu rosuvastatină,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
10
La şobolan, rosuvastatina se elimină în lapte. Nu există date cu privire la eliminarea în laptele uman.
(Vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca
rosuvastatina să influenţeze această capacitate. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje
trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cazul utilizării rosuvastatinei au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din studiu
ca urmare a reacţiilor adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extensivă după punerea pe piaţă, următorul tabel
ţiile adverse enumerate mai jos sunt
clasificate conform frecvenţei şi a clasificării pe aparate, sisteme şi organe (SOC).
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare(< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):
Tabelul 2. Reacţiile adverse bazate pe date din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem
Tulburări endocrine Frecvente Diabet zaharat1
Tulburări psihice Necunoscută Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee
Ameţeli
Foarte rare Polineuropatie
Pierderea memoriei
Necunoscută Neuropatie periferică
Tulburari de somn (inclusiv insomnie şi coşmaruri)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Necunoscută Tuse
Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Greaţă
Durere abdominală
Rare Pancreatită
Necunoscută Diaree
Tulburări hepatobiliare Rare Valori crescute ale transaminazelor hepatice Foarte rare Icter
Hepatită
11
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Urticarie
Necunoscută Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Frecvente Mialgie
Rare Miopatie (inclusiv miozită)
Rabdomioliză
Foarte rare Artralgii
Necunoscută Miopatie necrotizantă mediată imun
Afecţiuni ale tendoanelor, uneori complicate cu ruptură
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte rare Hematurie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Astenie
Necunoscută Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa de factori de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar
≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hipertrigliceridemie, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria decelată cu bandelete şi cu etiologie, în principal, tubulară, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Valori ale proteinuriei de la absenţa proteinuriei sau cantităţi
nesemnificative până la ++ sau mai mult au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în
timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere
minoră a proteinuriei (de la absenţă sau cantităţi nesemnificative la +) a fost observată în cazul dozei de
20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan la continuarea tratamentului.
Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a
identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este
redusă.
Efecte asupra musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, precum mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rar, rabdomioliză, pentru toate
dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor de CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute
(> 5 x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a fost observată o creştere a
transaminazelor dependentă de doză la un număr mic de pacienţi cărora li s-a administrat rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La unele statine, s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• disfuncţie sexuală.
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4).
12
Frecvenţa raportărilor de rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(reprezentat, în principal, de creşterea valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în
cazul dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, s-au observat mai frecvent
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10 x LSVN şi simptome musculare după
exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere,
profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile CK trebuie
monitorizate. Este puţin probabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de
acţiune al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolemiei.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al particulelor de
VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterolul total şi trigliceride şi creşte
concentraţia de HDL-colesterol. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte
ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce de asemenea rapoartele LDL-C / HDL-C, C total / HDL-C
şi non-HDL-C / HDL-C şi ApoB / ApoA-I.
Tabelul 3: Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa şi IIb)
(modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C C-total HDL-C TG non-HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
13
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de regulă, după 4 săptămâni şi este menţinut
după aceea.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale de pacienţi precum cei cu diabet zaharat sau pacienţii
cu hipercolesterolemie familială.
Analiza globală a datelor provenite din studiile de fază III a arătat că rosuvastatina este eficace în
tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) până la valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de
Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS
pentru LDL-C ( 20% (1588 de subiecţi), s-a observat o reducere
semnificativă a criteriului de evaluare final combinat deces de cauză cardiovasculară, accident vascular
14
cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului
absolut a ratei evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8.8. Mortalitatea totală nu s-a modificat la
această grupă cu risc crescut (p=0,193). În cadrul unei analize post-hoc a subgrupelor de subiecţi cu risc
1 an) ale rosuvastatinei asupra pubertăţii nu sunt
cunoscute. Acest studiu (n=176) nu a întrunit condiţiile necesare pentru compararea reacţiilor adverse
grave la medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată în proporţie crescută la nivel hepatic, care este locul principal al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro privind
metabolizarea care au utilizat hepatocite umane arată că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea pe calea citocromului P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată, împreună cu
2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi
15
lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce
forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă pentru mai mult de 90% din
inhibarea HMG-CoA reductazei.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă sub formă nemodificată în materiile fecale
(constând în substanţa activă absorbită şi neabsorbită) şi partea care rămâne este excretată în urină.
Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte în cazul
dozelor mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic în este de aproximativ 50 litri/oră
(coeficientul de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de
eliminare hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici după administrarea zilnică de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex: Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel observat la voluntarii adulţi (vezi mai jos
„Copii şi adolescenţi”).
Rasă: Studiile farmacocinetice au evidenţiat o creştere de aproximativ 2 ori a valorii medii a ASC şi C
max
la subiecţii de origine asiatică (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) faţă de caucazieni.
Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorii medii pentru ASC şi C
max. O
analiză a farmacocineticii populaţionale nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte
farmacocinetica la grupele de pacienţi de rasă caucaziană şi cei de culoare.
Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală, boala
renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice de rosuvastatină
sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Cl
CR < 30 ml/min) au prezentat o
creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului N-demetil
comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale rosuvastatinei la
subiecţii care efectuează şedinţe de hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu
voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: În cadrul unui studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu
au existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mic sau
egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există
experienţă privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Eliminarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv a rosuvastatinei,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BRCP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BRCP) există riscul de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele
individuale ale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la
rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c. 421CC. Genotiparea
specifică nu se foloseşte curent în practica clinică, dar pentru pacienţii cunoscuţi cu aceste tipuri de
polimorfisme se recomandă o doză zilnică de rosuvastatină mai mică.
16
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici la pacienţi copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost complet definiţi. Un mic studiu
farmacocinetic utilizând rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 pacienţi copii şi
adolescenţi a demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă cu cea observată la
pacienţii adulţi. În plus, rezultatele au indicat faptul că nu se anticipează o deviere mare de la
proporţionalitatea dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost evaluate testele
specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studii clinice dar care au fost
observate la animale la nivele de expunere similare celor observate în clinică au fost următoarele: în
studiile privind toxicitatea după doze repetate modificări histopatologice hepatice posibil datorită acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi, într-o măsură mai mică, efecte la
nivelul veziculei biliare la câine dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câine a fost observată
toxicitate testiculară la doze mai mari. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidenţiată la
şobolani prin dimensiuni mici ale puilor, greutatea redusă a puilor şi supravieţuirea scăzută a acestora,
observată la doze toxice materne, unde expunerea sistemică a fost de câteva ori mai mare decât decât
nivelul de expunere terapeutic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
17
Blister din OPA-Al-PVC/Al, cutie din carton pliat.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 84, 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy 102 37
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7847/2015/01-04
7848/2015/01-04
7849/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2010
Data ultimei autorizări: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSUCARD 10 mg comprimate filmate
ROSUCARD 20 mg comprimate filmate
ROSUCARD 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 10,4 mg, echivalentă cu rosuvastatină 10 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 20,8 mg, echivalentă cu rosuvastatină 20 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 41,6 mg, echivalentă cu rosuvastatină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
ROSUCARD 10 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 60 mg.
ROSUCARD 20 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 120 mg.
ROSUCARD 40 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat 240 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
ROSUCARD 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz deschis,
prevăzute cu o cu linie mediană, cu lungimea de aproximativ 8,8 mm şi lăţimea
de aproximativ 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
ROSUCARD 20 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz cu
lungimea de aproximativ 11,1 mm şi lăţimea de aproximativ 5,6 mm.
ROSUCARD 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz închis cu
lungimea de aproximativ 14,0 mm şi lăţimea de aproximativ 7,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
2
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa, inclusiv
hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tipul IIb) ca adjuvant la dietă, atunci
(de exemplu exerciţiu fizic, scădere
ponderală) nu este adecvat.
Hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă şi la alte tratamente hipolipemiante (de
exemplu LDL-afereză) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii la care se estimează că prezintă risc crescut
pentru apariţia unui prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la măsurile corectoare a
altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere a
colesterolemiei care trebuie să continue pe durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de
obiectivul tratamentului şi răspunsul pacientului, utilizând ghidurile curente.
Rosuvastatina poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât la pacienţii
care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi de la un tratament
cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei. Administrarea unei doze de 5 mg poate fi realizată prin
împărţirea unui comprimat de 10 mg, folosind linia mediană.
rolemia fiecărui pacient şi riscul
cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse. Ajustarea dozei poate fi făcută după 4 săptămâni,
dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul
utilizării dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza
maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai în cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi
terolemie familială), care nu ating valorile
ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi
pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul de evaluare a reducerii riscului de evenimente cardiovasculare doza utilizată a fost de 20 mg pe
zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
uată numai de către medici specialişti.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (băieţi în stadiul de pubertate Tanner II şi peste şi
fete la care menstruaţia s-a instalat de cel puţin un an)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală de iniţiere este de 5 mg
zilnic. Dozele uzuale sunt cuprinse în intervalul 5 - 20 mg zilnic, administrate pe cale orală o dată pe zi.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, conform
recomandărilor pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţii trebuie să
urmeze o dietă standard de scădere a colesterolemiei înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, iar
această dietă trebuie continuată pe durata tratamentului cu rosuvastatină. Nu au fost studiate siguranţa şi
eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg la acestă grupă de pacienţi.
Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 10 ani
3
La copii cu vârsta sub 10 ani experienţa este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta cuprinsă între 8
şi 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Prin urmare, utilizarea rosuvastatinei nu este
recomandată la copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizarea la vârstnici
În cazul pacienţilor cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu
este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Doze la pacienţii cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza de
iniţiere recomandată este 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei
< 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.
Utilizarea oricărei doze de rosuvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică
Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh mai
mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu
scor Child-Pugh 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei
renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child-Pugh mai mare de 9.
Rosuvastatina este contraindicată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice acute (vezi pct. 4.3).
Rasă
A fost observată o expunere sistemică mai mare la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În cazul
pacienţilor de origine asiatică se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată
la aceşti pacienţi.
Polimorfisme genetice
Se cunosc tipuri specifice de polimorfisme genetice care pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi cu astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă scaderea
dozei zilnice de rosuvastatină.
Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie
Doza de iniţiere recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi
pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratamente concomitente
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BRCP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina se administrează
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină, din cauza
interacţiunii cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina şi anumiţi inhibitori de proteaze,
inclusiv asocierile de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte
ori este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative şi, dacă este necesară, trebuie avută în
vedere întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina nu poate fi evitată, trebuie evaluate cu atenţie
riscurile şi beneficiile tratamentelor concomitente şi ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1,
4
la pacienţii cu afecţiuni hepatice active inclusiv valori serice crescute persistente inexplicabile ale
transaminazelor şi orice creşteri ale valorilor serice a transaminazelor mai mari de 3 x limita
superioară a valorilor normale (LSVN),
la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul al creatininei < 30 ml/min),
la pacienţii cu miopatie,
la pacienţii cărora li se administrează concomitent ciclosporină,
în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode
contraceptive adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predipozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Astfel de factori includ:
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),
hipotiroidie,
antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
antecedente de toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,
abuz de alcool etilic,
situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice,
pacienţi de origine asiatică,
utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte renale
Proteinuria, decelată cu ajutorul bandeletelor şi care are, în principal, etiologie tubulară, a fost observată la
pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special 40 mg şi în majoritatea cazurilor a fost tranzitorie
sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă
(vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave este mai
mare în cazul utilizării dozei de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie luată în considerare pe
parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.
Efectele asupra musculaturii scheletice
Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rar, rabdomioliză, au fost
raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze
> 20 mg. Foarte rar au fost raportate cazuri de rabdomioliză în cazul utilizării ezetimib în asociere cu
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi
este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor medicamente în asociere. Similar altor inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe
piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile
cauze de creştere a CK care poate determina apariţia de erori în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari la iniţierea tratamentului (> 5 x LSVN) trebuie efectuat un test de
confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN,
tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:
insuficienţă renală,
hipotiroidie,
antecedente heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare,
5
antecedente de toxicitate musculară în cazul utilizării anterioare a unui alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei sau al unui fibrat,
abuz de alcool etilic,
vârsta > 70 de ani,
situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4,5 şi 5.2),
utilizarea concomitentă de fibraţi.
În cazul unor astfel de pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilele beneficii şi se
recomandă monitorizarea clinică. În cazul în care concentraţiile CK sunt crescute semnificativ la iniţierea
tratamentului (> 5 x LSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dacă apar dureri musculare, senzaţie de slăbiciune sau
crampe musculare inexplicabile, în special dacă sunt asociate cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt în mod
semnificativ crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort
zilnic (chiar dacă valorile CK sunt
≤ 5 x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile CK revin la
normal, trebuie luată în considerare reininiţierea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al
HMG-CoA reductazei utilizând cea mai mică doză posibilă şi monitorizarea atentă a pacientului. Nu este
necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor CK la pacienţii asimptomatici. În timpul sau după
încheierea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină, s-au raportat foarte rar cazuri de miopatie
necrotizantă mediată imun (MNMI). MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciunea musculaturii
proximale şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii
tratamentului cu statine.
În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind creşterea efectelor asupra musculaturii scheletice la
un număr redus de pacienţi la care s-a administrat tratament cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu
toate acestea, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii la care s-au
administrat alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv
gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice de tip azol, inhibitori ai proteazei şi antibiotice
macrolidice.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Prin urmare, administrarea rosuvastatinei în asociere cu gemfibrozil nu este
recomandată. Beneficiul unor modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea
rosuvastatinei în asociere cu fibraţi sau niacină, trebuie analizat cu prudenţă având în vedere posibilele
riscuri ale unei asemenea asocieri. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul utilizării concomitente cu
un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu o afecţiune acută sau gravă sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de
exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice,
endocrine şi electrolitice severe, sau convulsii necontrolate).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de afecţiuni hepatice. Se recomandă
efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.
Administrarea rosuvastatinei trebuie întreruptă sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor
serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale. Rata de raportare a
evenimentelor adverse hepatice grave (reprezentate în principal de creşterea transaminazelor hepatice)
după punerea pe piaţă, este mai mare pentru doza de 40 mg.
În cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie secundară, consecutivă hipotiroidiei sau sindromului nefrotic,
afecţiunea subiacentă trebuie tratată înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină.
Rasă
6
Studiile farmacocinetice arată o creştere a expunerii la subiecţii asiatici faţă de cei de rasă caucaziană
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Inhibitorii de protează
La subiecţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asocieri cu ritonavir,
s-a observat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie avute în vedere atât beneficiul
efectului hipolipemiant prin folosirea de rosuvastatină la pacienţii cu HIV trataţi cu inhibitori de protează,
cât şi potenţialul de creştere a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei atunci când se iniţiază
administrarea de rosuvastatină sau se cresc dozele de rosuvastatină la pacienti trataţi cu inhibitori de
protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează, decât dacă se ajustează
doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Acid fusidic
ROSUCARD nu trebuie administrat concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu administrare
sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care
administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt
pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cu
evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5).
Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de slăbiciune
musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.
În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid fusidic, de
exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a ROSUCARD şi
30 kg/m
2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială) trebuie să fie monitorizaţi
atât clinic cât şi biochimic conform ghidurilor de la nivel naţional.
În studiul Jupiter, frecvenţa cumulată a diabetului zaharat raportată a fost 2,8% pentru rosuvastatină şi
2,3% pentru placebo, în mare parte la pacienţi cu glicemie în condiţii de repaus alimentar 5,6 până la 6,9
mmol/l.
Copii şi adolescenţi
1 an) ale rosuvastatinei asupra pubertăţii nu sunt cunoscute.
7
Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi la care s-a administrat rosuvastatină timp de 52 săptămâni, s-au
observat mai frecvent creşteri ale concentraţiilor CK de 10 x LSVN şi simptome musculare după exerciţiu
fizic sau activitate fizică crescută comparativ cu observaţiile din studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
Medicamentul conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţia de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitorii de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare
inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux BCRP. Administrarea
concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate
sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid
nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii
HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în
monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul administrării concomitente cu un fibrat (vezi
pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei în doză de 10 mg cu ezetimib în doză de 10 mg a
determinat creşterea de 1,2 ori a valorilor ASC pentru rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie
(vezi Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte reacţiile adverse,
între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie conţinând hidroxid de aluminiu şi
magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Acest
efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea rosuvastatinei.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
8
Eritromicină: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi eritromicinei a determinat o scădere de 20% a
ASC şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de
creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Izoenzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase care să
rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din
punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP 2C9 şi CYP 3A4) sau
ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4).
Interacţiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară
administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente despre care se cunoaşte că cresc
expunerea la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. În cazul în care creşterea anticipată a
expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare, se începe cu o doză de 5 mg rosuvastatină,
administrată o dată pe zi. Doza maximă zilnică de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea
anticipată la rosuvastatină să nu fie mai mare decât cea a unei doze zilnice de 40 mg de rosuvastatină,
administrată fară alte medicamente cu care interacţionează, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină în
cazul administrării concomitente cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doza de 10 mg rosuvastatină în
cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC în
ordine descrescătoare a amplitudinii) din studiile clinice publicate.
Schema de tratament a medicamentului cu care
interacţionează Schema de
tratament a
rosuvastatinei
Modificări ale
ASC* pentru
rosuvastatină
Ciclosporină 75 mg, BID, până la 200 mg, BID, 6 luni 10 mg OD, 10 zile 7,1 ori ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 zile 10 mg, doză unică 3,1 ori ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 zile 20 mg OD, 7 zile 2,1 ori ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică 1,9 ori ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 zile 10 mg, doză unică 1,6 ori ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 zile 10 mg OD, 7 zile 1,5 ori ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 zile 10 mg, doză unică 1,4- ori ↑
Dronedaronă 400 mg BID Nu este disponibil 1,4 ori ↑
Itraconazol 200 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică **1,4 ori ↑
Ezetimib 10 mg OD, 14 zile 10 mg, OD, 14 zile **1,2 ori ↑
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg TID, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampicină 450 mg OD, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică ↔
9
Fluconazol 200 mg OD, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 80 mg, doză unică 28% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓
*Datele exprimate ca modificare de X ori reprezintă un raport simplu între valoarea în cazul
administrării concomitente şi valoarea în cazul administrării numai de rosuvastatină. Datele exprimate
ca modificare în % reprezintă diferenţa % faţă de rosuvastatina administrată singură.
Creşterea este indicată ca “↑”, fără modificare ca “↔”, scăderea ca “↓”.
**Au fost efectuate mai multe studii privind interacţiunile, cu diferite doze de rosuvastatină; tabelul
prezintă raportul cel mai semnificativ.
OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi.
Efectele rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii vitaminei K: Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, inţierea tratamentului sau
creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti ai vitaminei K (de
exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creşterea International Normalized
Ratio (INR). Întreruperea sau scăderea dozei de rosuvastatină poate duce la o scădere a INR. În asemenea
situaţii, este oportună supravegherea adecvată a INR.
Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea valorilor ASC pentru etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Aceste creşteri ale valorilor plasmatice trebuie luate în
considerare atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la
subiecţii care iau concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, efecte similare nu pot fi excluse.
Totuşi, asocierea a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente:
Digoxină: Bazat pe datele studiilor specifice privind interacţiunile, nu se anticipează o interacţiune
semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de
acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este
farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit
această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală).
Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie
întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul interacţiunilor la copii şi adolescenţi nu este
cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul
tratamentului.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte beneficiile tratamentului în
timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu rosuvastatină,
tratamentul trebuie întrerupt imediat.
10
La şobolan, rosuvastatina se elimină în lapte. Nu există date cu privire la eliminarea în laptele uman.
(Vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca
rosuvastatina să influenţeze această capacitate. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje
trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate în cazul utilizării rosuvastatinei au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din studiu
ca urmare a reacţiilor adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extensivă după punerea pe piaţă, următorul tabel
ţiile adverse enumerate mai jos sunt
clasificate conform frecvenţei şi a clasificării pe aparate, sisteme şi organe (SOC).
Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare(< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):
Tabelul 2. Reacţiile adverse bazate pe date din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Rare Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem
Tulburări endocrine Frecvente Diabet zaharat1
Tulburări psihice Necunoscută Depresie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee
Ameţeli
Foarte rare Polineuropatie
Pierderea memoriei
Necunoscută Neuropatie periferică
Tulburari de somn (inclusiv insomnie şi coşmaruri)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Necunoscută Tuse
Dispnee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie
Greaţă
Durere abdominală
Rare Pancreatită
Necunoscută Diaree
Tulburări hepatobiliare Rare Valori crescute ale transaminazelor hepatice Foarte rare Icter
Hepatită
11
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Urticarie
Necunoscută Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Frecvente Mialgie
Rare Miopatie (inclusiv miozită)
Rabdomioliză
Foarte rare Artralgii
Necunoscută Miopatie necrotizantă mediată imun
Afecţiuni ale tendoanelor, uneori complicate cu ruptură
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Foarte rare Hematurie
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Foarte rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente Astenie
Necunoscută Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa de factori de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar
≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hipertrigliceridemie, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.
Efecte renale: Proteinuria decelată cu bandelete şi cu etiologie, în principal, tubulară, a fost observată la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Valori ale proteinuriei de la absenţa proteinuriei sau cantităţi
nesemnificative până la ++ sau mai mult au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în
timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere
minoră a proteinuriei (de la absenţă sau cantităţi nesemnificative la +) a fost observată în cazul dozei de
20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan la continuarea tratamentului.
Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a
identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este
redusă.
Efecte asupra musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra
musculaturii scheletice, precum mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rar, rabdomioliză, pentru toate
dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor de CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute
(> 5 x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a fost observată o creştere a
transaminazelor dependentă de doză la un număr mic de pacienţi cărora li s-a administrat rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La unele statine, s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• disfuncţie sexuală.
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi
pct. 4.4).
12
Frecvenţa raportărilor de rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave
(reprezentat, în principal, de creşterea valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în
cazul dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, s-au observat mai frecvent
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10 x LSVN şi simptome musculare după
exerciţiu fizic sau activitate fizică intensă, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere,
profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile CK trebuie
monitorizate. Este puţin probabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de
acţiune al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolemiei.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al particulelor de
VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina reduce concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterolul total şi trigliceride şi creşte
concentraţia de HDL-colesterol. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte
ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce de asemenea rapoartele LDL-C / HDL-C, C total / HDL-C
şi non-HDL-C / HDL-C şi ApoB / ApoA-I.
Tabelul 3: Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa şi IIb)
(modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C C-total HDL-C TG non-HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
13
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de regulă, după 4 săptămâni şi este menţinut
după aceea.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale de pacienţi precum cei cu diabet zaharat sau pacienţii
cu hipercolesterolemie familială.
Analiza globală a datelor provenite din studiile de fază III a arătat că rosuvastatina este eficace în
tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) până la valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de
Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS
pentru LDL-C ( 20% (1588 de subiecţi), s-a observat o reducere
semnificativă a criteriului de evaluare final combinat deces de cauză cardiovasculară, accident vascular
14
cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) pentru rosuvastatină comparativ cu placebo. Reducerea riscului
absolut a ratei evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8.8. Mortalitatea totală nu s-a modificat la
această grupă cu risc crescut (p=0,193). În cadrul unei analize post-hoc a subgrupelor de subiecţi cu risc
1 an) ale rosuvastatinei asupra pubertăţii nu sunt
cunoscute. Acest studiu (n=176) nu a întrunit condiţiile necesare pentru compararea reacţiilor adverse
grave la medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei sunt atinse după aproximativ 5 ore de la
administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată în proporţie crescută la nivel hepatic, care este locul principal al sintezei
colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ
134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro privind
metabolizarea care au utilizat hepatocite umane arată că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea pe calea citocromului P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată, împreună cu
2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi
15
lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce
forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă pentru mai mult de 90% din
inhibarea HMG-CoA reductazei.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă sub formă nemodificată în materiile fecale
(constând în substanţa activă absorbită şi neabsorbită) şi partea care rămâne este excretată în urină.
Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte în cazul
dozelor mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic în este de aproximativ 50 litri/oră
(coeficientul de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de
eliminare hepatică a rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor
farmacocinetici după administrarea zilnică de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex: Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei sau sexului asupra
farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Profilul farmacocinetic al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similar cu cel observat la voluntarii adulţi (vezi mai jos
„Copii şi adolescenţi”).
Rasă: Studiile farmacocinetice au evidenţiat o creştere de aproximativ 2 ori a valorii medii a ASC şi C
max
la subiecţii de origine asiatică (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) faţă de caucazieni.
Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorii medii pentru ASC şi C
max. O
analiză a farmacocineticii populaţionale nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte
farmacocinetica la grupele de pacienţi de rasă caucaziană şi cei de culoare.
Insuficienţă renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu grade diferite de insuficienţă renală, boala
renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice de rosuvastatină
sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Cl
CR < 30 ml/min) au prezentat o
creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului N-demetil
comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale rosuvastatinei la
subiecţii care efectuează şedinţe de hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu
voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: În cadrul unui studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu
au existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mic sau
egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a
expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există
experienţă privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Eliminarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv a rosuvastatinei,
implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BRCP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BRCP) există riscul de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele
individuale ale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare la
rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c. 421CC. Genotiparea
specifică nu se foloseşte curent în practica clinică, dar pentru pacienţii cunoscuţi cu aceste tipuri de
polimorfisme se recomandă o doză zilnică de rosuvastatină mai mică.
16
Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici la pacienţi copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani nu au fost complet definiţi. Un mic studiu
farmacocinetic utilizând rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 pacienţi copii şi
adolescenţi a demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă cu cea observată la
pacienţii adulţi. În plus, rezultatele au indicat faptul că nu se anticipează o deviere mare de la
proporţionalitatea dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost evaluate testele
specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studii clinice dar care au fost
observate la animale la nivele de expunere similare celor observate în clinică au fost următoarele: în
studiile privind toxicitatea după doze repetate modificări histopatologice hepatice posibil datorită acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi, într-o măsură mai mică, efecte la
nivelul veziculei biliare la câine dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câine a fost observată
toxicitate testiculară la doze mai mari. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidenţiată la
şobolani prin dimensiuni mici ale puilor, greutatea redusă a puilor şi supravieţuirea scăzută a acestora,
observată la doze toxice materne, unde expunerea sistemică a fost de câteva ori mai mare decât decât
nivelul de expunere terapeutic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910/5
Macrogol 6000
Dioxid de titan Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
17
Blister din OPA-Al-PVC/Al, cutie din carton pliat.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 84, 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Praga 10, Dolní Měcholupy 102 37
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7847/2015/01-04
7848/2015/01-04
7849/2015/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2010
Data ultimei autorizări: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
