PRINDEX 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prindex 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Perindopril 4 mg :
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ -butilamină 4 mg , echivalent cu perindopril
3,338 mg .
Excipient: lactoză monohi drat 62,78 mg per comprimat .
Excipienţi cu efect cunoscut:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
4 mg :
Comprimate alungite, de culoare albă , cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu „PP” pe una
dintre feţe şi cu „ 4” pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatului: 8,00 ± 0,10 mm x 4,00 ± 0,10 mm .
Comp rimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuf icienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace manifeste.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct
miocardic şi/sau revascularizare coronariană .
4.2 Doze şi mod de adm inistrare
Mod de administrare
Se recomandă ca Prindex să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de micul dejun.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4 Atenționări și precauții
speciale pentru utilizare ) şi de modificările tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
2
Doze
Hipertensiunea arterială
Prindex poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte
clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 4 mg , administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (în special cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau
hipertensiune arterială sever ă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea
primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va
efectua sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, doza unică zi lnică poate fi crescută la 8 mg.
După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică;
aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se
recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau
sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2- 3 zile înainte de începerea
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pen tru utilizare).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întrerupt ă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg . Trebuie monitoriza te funcţi a renal ă şi kaliemi a.
Următoarele doze de Prindex trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca
răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg , care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
Insuficienţ a cardiacă manifestă
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta -blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă , cu o doză
iniţială recomandată de 2 mg , administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută cu câte 2 mg , la
intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la o doză de 4 mg o dat ă pe zi , dacă este tolerată. Ajustarea
dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi , consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a
funcţiei renal e şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice
şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă
(vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utiliza re).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari ,
aceste deficite trebuie corectate, dacă est e posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Prindex .
Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte , cât şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utili zare).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu Prindex trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg, o dată pe zi, iar după două săptămâni doza
va fi crescută la 8 mg, având în vedere funcţia renală şi dacă s- a dovedit că doza de 4 mg a fost bine
tolerată.
P acienţ ii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg, o dată pe zi, în prim a săptămân ă, iar în următoarea
săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi , înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată
pe zi , având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
renal ă”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară , mai mică, a fost bine tolerată.
Ajustarea doz ei la pacienţii cu insuficienţă renală:
3
Doza la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie calculată în funcţie de clearance- ul creatininei, aşa cum
este descris în tabelul 1 , prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance- ul creatininei (ml/min) doza recomandată
Cl
Cr ≥ 60 4 mg pe zi
30 < Cl
Cr < 60 2 mg pe zi
15 < Cl
Cr < 30 2 mg, la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*
Cl
Cr < 15 2 mg în ziua şedinţei de dializă * În condiţii de dializă, clearance -ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacienţii care efectuează
şed inţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 Atenționări și
precauții speciale pent ru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice )
Utiliz area la copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este
recomandată utilizarea la copii
şi adolescenţi .
4.3 Contraindi caţii
• Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angio edem asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
• Administrarea concomitentă a perindopr ilului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau cu ins uficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocaj ul dublu al sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron au fost raportate hipotensiune
arterială, sincopă, accident cerebral vascular, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renal e (inclusiv
insuficienţă renală acută) la pacienţii susceptibili, în special dacă se combină medicamente care
afectează acest sistem (vezi pct.5.1). Ca urmare, nu se recomandă blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină -aldosteron în urma asocierii de aliskiren cu un inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA) sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) .
Administrarea concomitentă a aliskirenului cu inhibitori ECA sau BRA este contraindicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau cu ins uficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Medicamente care inhibă mTOR sau DPP -IV
La pacienţi i care au fost trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu Temsirolimus ) sau
concomitent inhibitori DPP -IV (de ex emplu vildagliptin ) pot prezenta un risc crescut de angioedem.
Trebuie avută precauţie la începerea administrării a unui inhibitor de mTOR sau inhibitor de DPP -IV
la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA.
Boal ă coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
( major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
4
alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi
pct. 4.8 Reacții adverse ). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă manifestă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta
apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze
mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţ ă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut
de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent
monitorizate (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare şi pct . 4.8 Reacții adverse ). Aceleaşi
consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la
care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident
vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterial ă, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod
hipotensiv tranzitoriu , ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea
tratamentului, care poate fi administrat , în mod obişnuit, fără probleme, odată ce tensiunea arterială a
crescut după corectarea volemiei .
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă , cu valori normal e sau scăzute ale tensiunii
arterial e, Prindex poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomati că, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu
Prindex .
Stenoz ă de valvă aortică şi valvă mitrală/cardiomiopati e hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu pr ecauţie la pacienţii cu stenoz ă de
valvă mitrală şi cu obstrucţi e a tractului de ejecţie al ventriculul ui stâng, cum sunt stenoza de valvă
aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance -ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţi ală de Prindex
trebuie ajustată în funcţie de clearance- ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatinine miei face
parte din conduita terapeutic ă (vezi pct. 4.8 Reacții adverse ).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice,
reversibile, de obicei , după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un
risc crescut de apariţi e a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie in iţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie , sub supraveghere medicală strictă. În
timpul primelor săptămâni de tratament cu Prindex , deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un
factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală
trebuie monitorizată.
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere ,
de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic.
E ste mult mai probabil ă apar iţia acest ui efect la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. În ace st
caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratmentului cu diuretice şi/sau a
tratamentului cu Prindex.
5
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare , şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
H ipersensibilitate/ angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând Prindex , a fost raportată apariţi a angioedemului
la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8 Reacții
adverse ). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu Prindex
trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată , până la dispariţia completă a
simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s -
au remis, de obicei , fără tratament, cu toate că antihistaminicele au f ost utile pentru ameliorarea
simptomelor.
A ngio edemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
c eea ce po ate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta
poat e include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul
trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o frecvenţă mai mare de apariţie a
angio edemului la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angio edemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3
Contraindicații ).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără gr eaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a
existat angioedem facial anterior iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita
valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală,
ecografie sau in tervenţie chirurgicală iar simptomele s- au remis după întreruperea administrării
inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anaf ilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s -au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat , au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiec are aferez ă.
Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării
Pacienţii cărora li s- au administrat inhibitori ai ECA în curs ul terapiei de desensibilizare (de exemplu
cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea
neadec vată a administrării.
Insuficienţ ă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale
6
enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical
în mod corespunzător (vezi pct. 4.8 Reacții adverse).
N eutropeni e/agranulocitoz ă/trombocitopeni e/anemi e
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără al ţi factori favorizanţi ,
neutropenia apare rar. Prindex trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare
de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă
sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea preexistentă a
funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care , în unele cazuri, nu au
răspuns la tratament ul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze
oric are semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră) .
Ras ă
La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA dete rmină o
frecvenţă mai mare de apariţie a angio edemului.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe
crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului . Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţi e chirurgicală/anestezi e
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei
cu m edicamente care determină hipotensiune arterială, Prindex poate bloca formarea de angiotensină
II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de
intervenţi a chirurgical ă. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este din cauza acestui
mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică .
Hiperkaliemi e
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclu zând perindopril, a fost observată creşterea kaliemi ei.
Factorii de risc pentru apariţia hiper kaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a
funcţiei renale, vârstnici ( >70 ani), diabet zaharat , evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent d iuretice care
economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid) , suplimente de
potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu , sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente
asociate cu creşter ea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină). Administrarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care
conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creş tere
semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este
necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, administrarea trebuie
efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliem iei (vezi pct. 4.5) .
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5 Interacţiun i
cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune , Medicamente antidiabetice).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ).
Di uretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
7
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ).
Sarcin a
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angi otensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei s arcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este ca zul, se începe un tratament alternativ. (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoz ă
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţ ă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocajul dublu al sistemului renină -angiotensină -aldoster on (SRAA)
Au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident cerebral vascular, hiperkaliemie şi
modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută) la pacienţii susceptibili, în special
dacă se combină medicamente care afectează acest sistem (vezi pct.5.1).
Este contraindicată
a dministrarea concomitentă a perindropil cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă
renală (R FG < 60 ml/min/1,73 m
2) şi nu este recomandată nici la alţi pacienţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Medicamente care inhibă mTOR sau DPP -IV
P acienţii care au fost trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu Temsirolimus) sau cu
inhibitori DPP -IV (de ex emplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem.
Trebuie avută precauţie la începe rea administrării a unui inhibitor de mTOR sau inhibitor de DPP -IV
la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA.
Diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea
tratamentului cu un in hibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului,
prin creşterea aportului de lichide sau sare , înainte de iniţi erea tratamentu lui cu doze mici şi crescute
progresiv de perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Deşi concentraţia plasmatică a potasiului rămâne , de obicei, în limita valorilor normale, la unii
pacienţi trataţi cu perindopril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de
exemplu: spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care
conţin potasiu pot determina o creştere semnific ativă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. ca
urmare , asocierea perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată administrarea concomitentă , din cauza hipokaliemiei
diagnosti cate, aceste medicamente trebuie utiliza te cu precauţie şi cu monitoriz area frecvent ă a
potas emiei .
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice
poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat
de inhibitorii ECA. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu litiu, d ar dacă această
asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).
8
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de înrăutăţire a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată.
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător şi trebuie acordată atenţie specială monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei
asociate şi ulterior, în mod periodic .
Medicamente antihipertensive şi vasodilatato are
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii
arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arter ială.
Medicamente antidiabetice
Studii le epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect
mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară
în timpul primel or săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate f i administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca
trombolitic), trombolitice, beta -blocante şi/sau nitraţi.
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /a nestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s- a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv peri ndopril.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcin a
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ci uda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (I ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
mo mentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (sc ăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la I ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
9
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului Prindex în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Prindex şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în spe cial în cazul alăptării nou- născutului sau
prematurului .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prindex nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii
pacienţi, pot să apar ă reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul
tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
4.8 Reacţii adverse
În cursul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost
clasificate în funcţie de frecvenţă , astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi est imată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rar au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenit al de
G -6 -PDH au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare ).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări psihic e
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţie i şi ale somn ului
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii
Foarte rare: confuzie
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Fre cvente: tinitus
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic şi accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) .
Tulburări vasculare:
Frecvente: hi potensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţa necunoscută: vasculită.
Tulburări respir atorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, dispnee
Mai puţin frecvente: bronhospasm
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită
10
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: xerostomie
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare )
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
F recvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei
şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare )
Foarte rar e: eritem polimorf
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală
Foarte rare: insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genita l şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie
Mai puţin frecvente: transpiraţii
Investigaţii diagnostice
Po t să apară creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la
întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi
hipertensiunii renovasculare. Rar , s-a u raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a
bilirubine miei.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122
pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6
pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială , la 3 pacienţi a fost observat
angio edem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament c u
perindopril s -au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei ,
comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Me dicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
11
Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie , ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu
soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ri dicate (poziţie anti -şoc) . Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în
perfuz ie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentr u utilizare, Pacienţi care efectuează
şedinţe de hemodializă ). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la
tratament. Trebuie monitorizate continuu s emnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale
electroliţilor şi crea tininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , perindopril; codul ATC:
C09AA04
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensin a I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei , ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi
degradarea bradikin inei, cu proprietăţi vasodilatato are, la o heptapeptidă inactivă.
Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va
determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed -back -ului negativ al eliberării de
renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va
determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină- kinină tisulare şi plasmatice
(astfel fiind activat şi sistemul prosta glandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul
de scădere a tensiunii arteriale al inhibitori lor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia
anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. I n vitro, ceilalţi
metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moder ată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice , atât în clinostatism,
cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca
urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă , fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne , de obicei,
ne modific ată.
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administr area unei doze unice şi este
menţinută pentru cel puţin 24 de ore ; efectele terapeutice remanent e reprezintă aproximativ 87- 100%
din efectul maxim.
Scăd erea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament ul cu perindopril ,
normaliz area tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
12
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea
inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade , de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţ ă cardiacă
Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insufici enţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept
- reducerea rezisten ţei vasculare periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.
În studiile comparative , prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale,
comparativ cu placebo.
Pacienţii cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studi u multicentric, internaţional, randomizat, dublu- orb, placebo-
controlat, cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi d ouăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care
s -a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general , 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
La m ajoritatea pacienţilor s-a ad ministrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta -blocante.
C riteri ul principal de evaluare a eficacit ăţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non- letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o
dată pe zi , a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare , cu 1,9%,
echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9 ,4; 28,6) – pIÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65% până la 70% .
Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbită este transformată în perindoprilat,
metabolitul activ. În afară de perindoprilatul activ, prin metab olizarea perindoprilului mai rezultă cinci
metaboliţi, toţi inactivi. Timpul de înjumătăţi re plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1
oră. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi , prin urmare ,
bi odisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de
micul dejun.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice se face în proporţie mic ă (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei
se face în proporţie mai mică de 30%), dar este dependentă de concentraţie.
13
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 3 până la 5 ore. Disocierea perindoprilatului legat de enzima de
conversie a angiotensinei conduce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare „efectiv” de 25
de ore, astfel încât concentraţia la st area de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
D upă administr area de doze repetate nu s-a observat acumul area perindopril ului.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. La pacienţii cu insufic ienţă renală, se recomandă ajustarea doze i, în funcţie de
severitatea insuficienţei renale (reflectată de clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance -ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance- ul hepatic al
substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din
metabolizare nu este redusă şi , în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 „Doze și
mod de administrare ” şi pct. 4.4 „ Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ”).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au
evidenţiat că organul ţ intă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat niciun efect e mbriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de
dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri . Au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de s iliciu coloidal hidrofobic
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi c onţinutul ambalajului
4 mg :
Cutii cu b listere din aluminiu /aluminiu cu 14, 20, 28, 30, 56 şi 60 comprimate.
14
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmacuticals s.r.o .
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6108/20 14/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări-Octombrie 2008
Reînnoirea autorizației: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prindex 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Perindopril 4 mg :
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ -butilamină 4 mg , echivalent cu perindopril
3,338 mg .
Excipient: lactoză monohi drat 62,78 mg per comprimat .
Excipienţi cu efect cunoscut:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
4 mg :
Comprimate alungite, de culoare albă , cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu „PP” pe una
dintre feţe şi cu „ 4” pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatului: 8,00 ± 0,10 mm x 4,00 ± 0,10 mm .
Comp rimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuf icienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace manifeste.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct
miocardic şi/sau revascularizare coronariană .
4.2 Doze şi mod de adm inistrare
Mod de administrare
Se recomandă ca Prindex să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de micul dejun.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4 Atenționări și precauții
speciale pentru utilizare ) şi de modificările tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
2
Doze
Hipertensiunea arterială
Prindex poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte
clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 4 mg , administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (în special cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau
hipertensiune arterială sever ă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea
primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va
efectua sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, doza unică zi lnică poate fi crescută la 8 mg.
După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică;
aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se
recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau
sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2- 3 zile înainte de începerea
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pen tru utilizare).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întrerupt ă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg . Trebuie monitoriza te funcţi a renal ă şi kaliemi a.
Următoarele doze de Prindex trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca
răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg , care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
Insuficienţ a cardiacă manifestă
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta -blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă , cu o doză
iniţială recomandată de 2 mg , administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută cu câte 2 mg , la
intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la o doză de 4 mg o dat ă pe zi , dacă este tolerată. Ajustarea
dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi , consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a
funcţiei renal e şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice
şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă
(vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utiliza re).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari ,
aceste deficite trebuie corectate, dacă est e posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Prindex .
Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte , cât şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utili zare).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu Prindex trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg, o dată pe zi, iar după două săptămâni doza
va fi crescută la 8 mg, având în vedere funcţia renală şi dacă s- a dovedit că doza de 4 mg a fost bine
tolerată.
P acienţ ii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg, o dată pe zi, în prim a săptămân ă, iar în următoarea
săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi , înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată
pe zi , având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
renal ă”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară , mai mică, a fost bine tolerată.
Ajustarea doz ei la pacienţii cu insuficienţă renală:
3
Doza la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie calculată în funcţie de clearance- ul creatininei, aşa cum
este descris în tabelul 1 , prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance- ul creatininei (ml/min) doza recomandată
Cl
Cr ≥ 60 4 mg pe zi
30 < Cl
Cr < 60 2 mg pe zi
15 < Cl
Cr < 30 2 mg, la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*
Cl
Cr < 15 2 mg în ziua şedinţei de dializă * În condiţii de dializă, clearance -ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacienţii care efectuează
şed inţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 Atenționări și
precauții speciale pent ru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice )
Utiliz area la copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este
recomandată utilizarea la copii
şi adolescenţi .
4.3 Contraindi caţii
• Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angio edem asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
• Administrarea concomitentă a perindopr ilului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau cu ins uficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocaj ul dublu al sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron au fost raportate hipotensiune
arterială, sincopă, accident cerebral vascular, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renal e (inclusiv
insuficienţă renală acută) la pacienţii susceptibili, în special dacă se combină medicamente care
afectează acest sistem (vezi pct.5.1). Ca urmare, nu se recomandă blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină -aldosteron în urma asocierii de aliskiren cu un inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA) sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) .
Administrarea concomitentă a aliskirenului cu inhibitori ECA sau BRA este contraindicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau cu ins uficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
Medicamente care inhibă mTOR sau DPP -IV
La pacienţi i care au fost trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu Temsirolimus ) sau
concomitent inhibitori DPP -IV (de ex emplu vildagliptin ) pot prezenta un risc crescut de angioedem.
Trebuie avută precauţie la începerea administrării a unui inhibitor de mTOR sau inhibitor de DPP -IV
la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA.
Boal ă coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
( major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
4
alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi
pct. 4.8 Reacții adverse ). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă manifestă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta
apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze
mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţ ă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut
de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent
monitorizate (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare şi pct . 4.8 Reacții adverse ). Aceleaşi
consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la
care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident
vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterial ă, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod
hipotensiv tranzitoriu , ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea
tratamentului, care poate fi administrat , în mod obişnuit, fără probleme, odată ce tensiunea arterială a
crescut după corectarea volemiei .
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă , cu valori normal e sau scăzute ale tensiunii
arterial e, Prindex poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomati că, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu
Prindex .
Stenoz ă de valvă aortică şi valvă mitrală/cardiomiopati e hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu pr ecauţie la pacienţii cu stenoz ă de
valvă mitrală şi cu obstrucţi e a tractului de ejecţie al ventriculul ui stâng, cum sunt stenoza de valvă
aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance -ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţi ală de Prindex
trebuie ajustată în funcţie de clearance- ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatinine miei face
parte din conduita terapeutic ă (vezi pct. 4.8 Reacții adverse ).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice,
reversibile, de obicei , după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un
risc crescut de apariţi e a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie in iţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie , sub supraveghere medicală strictă. În
timpul primelor săptămâni de tratament cu Prindex , deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un
factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală
trebuie monitorizată.
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere ,
de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic.
E ste mult mai probabil ă apar iţia acest ui efect la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. În ace st
caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratmentului cu diuretice şi/sau a
tratamentului cu Prindex.
5
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare , şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
H ipersensibilitate/ angioedem
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând Prindex , a fost raportată apariţi a angioedemului
la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8 Reacții
adverse ). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu Prindex
trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată , până la dispariţia completă a
simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s -
au remis, de obicei , fără tratament, cu toate că antihistaminicele au f ost utile pentru ameliorarea
simptomelor.
A ngio edemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
c eea ce po ate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta
poat e include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul
trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o frecvenţă mai mare de apariţie a
angio edemului la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angio edemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3
Contraindicații ).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără gr eaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a
existat angioedem facial anterior iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita
valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală,
ecografie sau in tervenţie chirurgicală iar simptomele s- au remis după întreruperea administrării
inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anaf ilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s -au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat , au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiec are aferez ă.
Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării
Pacienţii cărora li s- au administrat inhibitori ai ECA în curs ul terapiei de desensibilizare (de exemplu
cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea
neadec vată a administrării.
Insuficienţ ă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale
6
enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical
în mod corespunzător (vezi pct. 4.8 Reacții adverse).
N eutropeni e/agranulocitoz ă/trombocitopeni e/anemi e
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără al ţi factori favorizanţi ,
neutropenia apare rar. Prindex trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare
de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă
sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea preexistentă a
funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care , în unele cazuri, nu au
răspuns la tratament ul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze
oric are semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră) .
Ras ă
La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA dete rmină o
frecvenţă mai mare de apariţie a angio edemului.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe
crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului . Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţi e chirurgicală/anestezi e
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei
cu m edicamente care determină hipotensiune arterială, Prindex poate bloca formarea de angiotensină
II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de
intervenţi a chirurgical ă. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este din cauza acestui
mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică .
Hiperkaliemi e
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclu zând perindopril, a fost observată creşterea kaliemi ei.
Factorii de risc pentru apariţia hiper kaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a
funcţiei renale, vârstnici ( >70 ani), diabet zaharat , evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent d iuretice care
economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid) , suplimente de
potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu , sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente
asociate cu creşter ea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină). Administrarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care
conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creş tere
semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este
necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, administrarea trebuie
efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliem iei (vezi pct. 4.5) .
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5 Interacţiun i
cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune , Medicamente antidiabetice).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ).
Di uretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
7
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ).
Sarcin a
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angi otensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei s arcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este ca zul, se începe un tratament alternativ. (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoz ă
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţ ă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocajul dublu al sistemului renină -angiotensină -aldoster on (SRAA)
Au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident cerebral vascular, hiperkaliemie şi
modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută) la pacienţii susceptibili, în special
dacă se combină medicamente care afectează acest sistem (vezi pct.5.1).
Este contraindicată
a dministrarea concomitentă a perindropil cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă
renală (R FG < 60 ml/min/1,73 m
2) şi nu este recomandată nici la alţi pacienţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Medicamente care inhibă mTOR sau DPP -IV
P acienţii care au fost trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu Temsirolimus) sau cu
inhibitori DPP -IV (de ex emplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem.
Trebuie avută precauţie la începe rea administrării a unui inhibitor de mTOR sau inhibitor de DPP -IV
la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA.
Diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea
tratamentului cu un in hibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului,
prin creşterea aportului de lichide sau sare , înainte de iniţi erea tratamentu lui cu doze mici şi crescute
progresiv de perindopril.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
Deşi concentraţia plasmatică a potasiului rămâne , de obicei, în limita valorilor normale, la unii
pacienţi trataţi cu perindopril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de
exemplu: spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care
conţin potasiu pot determina o creştere semnific ativă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. ca
urmare , asocierea perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată administrarea concomitentă , din cauza hipokaliemiei
diagnosti cate, aceste medicamente trebuie utiliza te cu precauţie şi cu monitoriz area frecvent ă a
potas emiei .
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice
poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat
de inhibitorii ECA. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu litiu, d ar dacă această
asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).
8
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de înrăutăţire a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată.
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător şi trebuie acordată atenţie specială monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei
asociate şi ulterior, în mod periodic .
Medicamente antihipertensive şi vasodilatato are
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii
arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arter ială.
Medicamente antidiabetice
Studii le epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect
mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară
în timpul primel or săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate f i administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca
trombolitic), trombolitice, beta -blocante şi/sau nitraţi.
Antidepresive triciclice/ antipsihotice /a nestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune
arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s- a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu)
concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv peri ndopril.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcin a
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ci uda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (I ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
mo mentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (sc ăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la I ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
9
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului Prindex în timpul alăptării, nu se
recomandă utilizarea Prindex şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în spe cial în cazul alăptării nou- născutului sau
prematurului .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prindex nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii
pacienţi, pot să apar ă reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul
tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
4.8 Reacţii adverse
În cursul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost
clasificate în funcţie de frecvenţă , astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi est imată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rar au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenit al de
G -6 -PDH au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare ).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări psihic e
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţie i şi ale somn ului
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii
Foarte rare: confuzie
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Fre cvente: tinitus
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic şi accident vascular cerebral, posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) .
Tulburări vasculare:
Frecvente: hi potensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţa necunoscută: vasculită.
Tulburări respir atorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse, dispnee
Mai puţin frecvente: bronhospasm
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită
10
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie
Mai puţin frecvente: xerostomie
Foarte rare: pancreatită
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare )
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
F recvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei
şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare )
Foarte rar e: eritem polimorf
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală
Foarte rare: insuficienţă renală acută
Tulburări ale aparatului genita l şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie
Mai puţin frecvente: transpiraţii
Investigaţii diagnostice
Po t să apară creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la
întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi
hipertensiunii renovasculare. Rar , s-a u raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a
bilirubine miei.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122
pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6
pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială , la 3 pacienţi a fost observat
angio edem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament c u
perindopril s -au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei ,
comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Me dicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
11
Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie , ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu
soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ri dicate (poziţie anti -şoc) . Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în
perfuz ie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentr u utilizare, Pacienţi care efectuează
şedinţe de hemodializă ). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la
tratament. Trebuie monitorizate continuu s emnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale
electroliţilor şi crea tininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , perindopril; codul ATC:
C09AA04
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensin a I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei , ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi
degradarea bradikin inei, cu proprietăţi vasodilatato are, la o heptapeptidă inactivă.
Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va
determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed -back -ului negativ al eliberării de
renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va
determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină- kinină tisulare şi plasmatice
(astfel fiind activat şi sistemul prosta glandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul
de scădere a tensiunii arteriale al inhibitori lor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia
anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. I n vitro, ceilalţi
metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moder ată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice , atât în clinostatism,
cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca
urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă , fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne , de obicei,
ne modific ată.
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administr area unei doze unice şi este
menţinută pentru cel puţin 24 de ore ; efectele terapeutice remanent e reprezintă aproximativ 87- 100%
din efectul maxim.
Scăd erea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament ul cu perindopril ,
normaliz area tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
12
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea
inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade , de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţ ă cardiacă
Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insufici enţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept
- reducerea rezisten ţei vasculare periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.
În studiile comparative , prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale,
comparativ cu placebo.
Pacienţii cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studi u multicentric, internaţional, randomizat, dublu- orb, placebo-
controlat, cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi d ouăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care
s -a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general , 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
La m ajoritatea pacienţilor s-a ad ministrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta -blocante.
C riteri ul principal de evaluare a eficacit ăţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non- letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o
dată pe zi , a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare , cu 1,9%,
echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9 ,4; 28,6) – pIÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65% până la 70% .
Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbită este transformată în perindoprilat,
metabolitul activ. În afară de perindoprilatul activ, prin metab olizarea perindoprilului mai rezultă cinci
metaboliţi, toţi inactivi. Timpul de înjumătăţi re plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1
oră. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi , prin urmare ,
bi odisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de
micul dejun.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice se face în proporţie mic ă (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei
se face în proporţie mai mică de 30%), dar este dependentă de concentraţie.
13
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii libere este de aproximativ 3 până la 5 ore. Disocierea perindoprilatului legat de enzima de
conversie a angiotensinei conduce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare „efectiv” de 25
de ore, astfel încât concentraţia la st area de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.
D upă administr area de doze repetate nu s-a observat acumul area perindopril ului.
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. La pacienţii cu insufic ienţă renală, se recomandă ajustarea doze i, în funcţie de
severitatea insuficienţei renale (reflectată de clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance -ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance- ul hepatic al
substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din
metabolizare nu este redusă şi , în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 „Doze și
mod de administrare ” şi pct. 4.4 „ Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ”).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au
evidenţiat că organul ţ intă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat niciun efect e mbriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de
dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri . Au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de s iliciu coloidal hidrofobic
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi c onţinutul ambalajului
4 mg :
Cutii cu b listere din aluminiu /aluminiu cu 14, 20, 28, 30, 56 şi 60 comprimate.
14
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmacuticals s.r.o .
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6108/20 14/01-02 -03 -04 -05 -06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autoriz ări-Octombrie 2008
Reînnoirea autorizației: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
