GLEPARK 0,18 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Glepark 0,18 mg comprimate
Glepark 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Glepark 0,18 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de
pramipexol monohidrat 0,2 5 mg).
Glepark 0,7 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol
monohidrat 1,0 mg).
Notă:
Dozele de pramipexol publicate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol.
De aceea, dozele vor fi expr imate atât sub formă de pramipexol bază cât şi de sare de pramipexol
(între paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
0,18 mg: comprimate albe, ovale, plate, cu margini teşite, marcate pe o faţă cu „PX” şi „1” de o
parte şi de alta a liniei mediane şi având o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
0,7 mg: comprimate albe, ovale, plate, cu margini teşite, marcate pe o faţă cu „PX” şi „3” de o parte şi
de alta a liniei mediane şi având o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două
părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexolul este indicat la adulţi, pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a
bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot
parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu
persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip„on- off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
2
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi
Iniţierea tratamentului :
Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sar e)
pe zi , care se crește apoi la intervale de 5 –7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă , doza se creşte
treptat până se obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de pramipexol
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală
(mg bază)
Doza (mg sare) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg
sare) pe săpt ămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct.
4.8).
Tratamentul de întreţinere :
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maximum 3,3
mg bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare ) pe zi. Ajustări
ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi apariţia reacţiilor adverse. În
cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% dintre pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, do zele de pramipexol mai mari de 1,1 mg (1,5
mg sare) pe zi pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se
recomandă ca doza de levodopa să fie scăzută atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de
întreţinere c u pramipexol, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului :
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la paci enţii cu insuficienţă renală:
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a frecvenţei
administrării .
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg
bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază
(2,25 mg de sare).
3
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în
priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade func ţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul
creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate
fi administrată în două prize separate dacă clearance- ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi
în doză unică zilnică dacă clearance -ul creatininei este sub 20 ml/min.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică :
La pacienţii cu insuficienţă hepatică , ajustarea dozelor nu este , probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă ab sorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
C opii şi adolescenţi :
La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu
pramipexol nu au fost stabilite. Pramipexol nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în
indicația boala Parkinson.
Sindrom Tourette
Copii și adolescenți
Pramipexol nu este recomandat pentru utilizare la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani deoarece
eficacitatea și siguranța nu a fost stabilită la această populație. Pramipexol nu trebuie utilizat la copiii
sau adolescenții cu sindrom Tourette din cauza raportului beneficiu- risc negativ pentru această
afecțiune (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se recomandă
scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adver să la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Dischinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută .
E pisoade de somn cu instalare bruscă şi stare de somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţ ii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifesteze prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă tr ebuie să renunţe la
4
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomi tent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamente obsesive
Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale ale tulburărilor de
control al impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului,
hipersexualitatea, obsesia cumpărăturilor şi creşterea necontrolată a apetitului alimentar, pot apărea la
pacienții tratați cu agonişti dopaminergici, inclusiv pramipexol. Trebuie luată în considerare scăderea
dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea tr eptată a dozei dacă se instalează astfel de simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale . Trebuie evitată administrarea concomitentă de
medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Control oftalmoligic periodic
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de
vedere.
Boli cardiovasculare severe
În cazul asocieri i bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Din cauza riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într -o proporţie foarte mică ( < 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, sunt puţin probabile interacţiunile cu alte substanţe
medicamentoase care influenţează legarea de p roteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare.
Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance- ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina , mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance- ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este a dministrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8) .
5
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4) , de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
t eratogen la şobolani şi iepuri , dar s -a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno- toxice (vezi pct.
5.3). P ramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar , şi anume , dacă
se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipeaz ă inhibarea
secreţiei lactate.Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om . La şobolan,
co ncentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesar ă, alăptarea la sân trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi reduce fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopam inei. Totuşi , aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să- i pună pe ei sau pe persoanele din jur în
pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar
(vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt creştere
necontrolată a apetitului alime ntar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţa patologică
de jocuri de noroc ; insuficiență cardiac, confuzie, constipaţie, delir , ameţeli, dischinezie, dispnee,
oboseală, halucinaţii, cefalee, sughiţ, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, secreţie
necorespunzătoare de hormon antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme
periferice , pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate ; nelinişte,
somnolenţă, instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări vizuale incluzsiv diplopie, vedere
înceţoşată şi acuitate vizuală redusă, vărsături, scădere ponderală,inclusiv scăderea apetitului
alimentar , creștere ponderală .
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placeb o controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii trataţi cu
6
pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s- a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice
placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson. Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt
acele evenimente care s- au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost
raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când
evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut
tendinţa de a dispăre a chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate in funcţie de
frecvenţă (număr ul de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte fre cvente (≥1/10 ),
- frecvente (≥1/100 şi < 1/10),
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100),
- rare (≥1/10000 şi <1/1000),
- foarte rare (<1/10000 ),
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse rapo rtate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s -a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi ob oseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol pe zi (vezi pct.
4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune ar terială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Tabelul 1: Boal ă Parkinson
Clasificare pe Aparate Sisteme şi Organe Reacţie Adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente
vise neobişnuite, simptome
comportamentale ale tulburărilor de
control al impulsurilor şi
comportament compulsiv , confuzie,
halucinaţii, insomnie,
Mai puţin frecvente Apetit alimentar crescut, obsesia
cumpărăturilor, iluzi i, hiperfagie1,
hipersexualitate, tulburări ale
libido ului, paranoia, dependenţă
patologică de jocuri de
noroc,neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperchinezie, episoade de
somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări oculare
Frecvente
tulburări vizuale inclusiv diplopie,
vedere înceţoşată și acuitate vizuală
7
scăzută
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente dispnee, sughiț
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere ponderală inclusiv scăderea
apetitului alimentar
Mai puţin frecvente Creştere ponderală
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioară punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de fr ecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2.762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţă şi a fost asociat mai puţin frecvent, cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă ( vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoulu i
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv
Pot să apară dependenț ă patologică de jocuri de noroc, creștere a libidoului, hipersexualitate , obsesie a
cumpărăturilor , creștere necontrolată a apetitului alimentar și bulimie la pacienții tratați cu agoniști
dopaminergici, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.4).
Într -un studiu clinic de control , retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non- dopaminergic, au avut simptome
ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au inclus
dependenţ ă patologică de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor , creştere necontrolată a apetitului
alimentar şi comportamentul sexual compulsiv (hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili
pentru tulburări le de control al impulsurilor au inclus tratament ele dopaminergic e şi doze mari de
tratament dopaminergic , vârsta mai tânără (≤ 65 de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale ale
dependenţei patologice de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într -un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie făr ă
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21- 2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului be neficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte nici un antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimula re a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune act ivat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D
2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
s timularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover -ul dopaminei.
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într -un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol au fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât e ste recomandat , până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi , s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice controlat e cu placebo au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală , trataţi cu pramipexol . Dintre aceştia, aproximativ 1000 s e aflau într-un stadiu mai
avansat de boală, primind tratament concomitent cu levodopa şi prezent ând complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s -a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într -un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (măsurată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe per ioada tratamentului de
9
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
s tudiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în sindrom Tourette
Eficacitatea pramipexolului (0,0625- 0,5 mg/zi) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6- 17 ani
cu sindrom Tourette a fost evaluată într -un studiu clinic dublu.orb randomizat, placebo controlat, cu
doză variabilă , cu durata de 6 săptămâni . Au fost randomizaţi un total de 63 pacienți ( 43 trat ați cu
pramipexol, 20 cărora li s -a administrat placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea
medie față de valorile inițiale ale scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor - Total Tic Score (TTS) a
Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nu a fost înregistrată nicio diferență între pramipexol și
placebo atât în ceea ce privește criteriul principal de evaluare sau pentru oricare dintre criteriile
secundare de evaluare a eficacității, inclusiv scorul total YGTS ,. Patient Global Impression of
Imp rovement (PGI -I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI -I) sau Clinical Global
Impressions of Severity of Illmess (CGI -S). Reacțiile adverse care au apărut la cel puțin 5% din grupul
de pacienți trataţi cu pramipexol și mai frecvent la pacienții t ratați cu pramipexol decât la cei la care s-
a administrat placebo au fost: cefalee (37,9%, placebo 25,0%), somnolență (7,0%, placebo 5,0%),
greață (18,6%, placebo 10,0%), vărsături (11,6%, placebo 0,0%), dureri în etajul abdominal superior
(7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, pl acebo
5,0%), tulburări de somn (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) și infecții la nivelul
căilor respiratorii superioare (7,0%, placebo 5,0). Alte reacții advers e semnificative, care au dus la
întreruperea administrării medicamentului la pacienții tratați cu pramipexol, au fost stări confuzionale,
tulburări de vorbire s au agravarea bolii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută
este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1 –3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza
acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor
plasmatice sunt minime.
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20 %), iar volumul de
distribuţie este mare (40 0 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principa lă de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu
14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
puţin de 2%. Clearance -ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance -ul
renal este de aproxim ativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipex olul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat .
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
car diace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv .
10
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s -a do vedit
embriotoxic la şobolan în doze materno- toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametri investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii
la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s -a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie nor mală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Povidonă K 30
Dioxid de siliciu colo idal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţ ii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al
Mărimi de ambalaj: 30, 100
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alt e instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
11
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7430/201 5/01-02
7431 /2015/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: aprilie 2009
Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Glepark 0,18 mg comprimate
Glepark 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Glepark 0,18 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de
pramipexol monohidrat 0,2 5 mg).
Glepark 0,7 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol
monohidrat 1,0 mg).
Notă:
Dozele de pramipexol publicate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol.
De aceea, dozele vor fi expr imate atât sub formă de pramipexol bază cât şi de sare de pramipexol
(între paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
0,18 mg: comprimate albe, ovale, plate, cu margini teşite, marcate pe o faţă cu „PX” şi „1” de o
parte şi de alta a liniei mediane şi având o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi
divizat în două părţi egale.
0,7 mg: comprimate albe, ovale, plate, cu margini teşite, marcate pe o faţă cu „PX” şi „3” de o parte şi
de alta a liniei mediane şi având o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două
părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexolul este indicat la adulţi, pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a
bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot
parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu
persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip„on- off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
2
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi
Iniţierea tratamentului :
Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sar e)
pe zi , care se crește apoi la intervale de 5 –7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă , doza se creşte
treptat până se obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de pramipexol
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală
(mg bază)
Doza (mg sare) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg
sare) pe săpt ămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct.
4.8).
Tratamentul de întreţinere :
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maximum 3,3
mg bază (4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare ) pe zi. Ajustări
ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi apariţia reacţiilor adverse. În
cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% dintre pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, do zele de pramipexol mai mari de 1,1 mg (1,5
mg sare) pe zi pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se
recomandă ca doza de levodopa să fie scăzută atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de
întreţinere c u pramipexol, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului :
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la paci enţii cu insuficienţă renală:
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a frecvenţei
administrării .
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg
bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază
(2,25 mg de sare).
3
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în
priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade func ţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul
creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate
fi administrată în două prize separate dacă clearance- ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi
în doză unică zilnică dacă clearance -ul creatininei este sub 20 ml/min.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică :
La pacienţii cu insuficienţă hepatică , ajustarea dozelor nu este , probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă ab sorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
C opii şi adolescenţi :
La copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu
pramipexol nu au fost stabilite. Pramipexol nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în
indicația boala Parkinson.
Sindrom Tourette
Copii și adolescenți
Pramipexol nu este recomandat pentru utilizare la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani deoarece
eficacitatea și siguranța nu a fost stabilită la această populație. Pramipexol nu trebuie utilizat la copiii
sau adolescenții cu sindrom Tourette din cauza raportului beneficiu- risc negativ pentru această
afecțiune (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se recomandă
scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adver să la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Dischinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută .
E pisoade de somn cu instalare bruscă şi stare de somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţ ii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifesteze prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă tr ebuie să renunţe la
4
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomi tent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportamente obsesive
Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale ale tulburărilor de
control al impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului,
hipersexualitatea, obsesia cumpărăturilor şi creşterea necontrolată a apetitului alimentar, pot apărea la
pacienții tratați cu agonişti dopaminergici, inclusiv pramipexol. Trebuie luată în considerare scăderea
dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea tr eptată a dozei dacă se instalează astfel de simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale . Trebuie evitată administrarea concomitentă de
medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Control oftalmoligic periodic
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de
vedere.
Boli cardiovasculare severe
În cazul asocieri i bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Din cauza riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într -o proporţie foarte mică ( < 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, sunt puţin probabile interacţiunile cu alte substanţe
medicamentoase care influenţează legarea de p roteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare.
Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance- ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina , mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance- ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este a dministrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8) .
5
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4) , de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
t eratogen la şobolani şi iepuri , dar s -a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno- toxice (vezi pct.
5.3). P ramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar , şi anume , dacă
se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipeaz ă inhibarea
secreţiei lactate.Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om . La şobolan,
co ncentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesar ă, alăptarea la sân trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi reduce fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopam inei. Totuşi , aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să- i pună pe ei sau pe persoanele din jur în
pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar
(vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt creştere
necontrolată a apetitului alime ntar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi dependenţa patologică
de jocuri de noroc ; insuficiență cardiac, confuzie, constipaţie, delir , ameţeli, dischinezie, dispnee,
oboseală, halucinaţii, cefalee, sughiţ, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, secreţie
necorespunzătoare de hormon antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme
periferice , pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate ; nelinişte,
somnolenţă, instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări vizuale incluzsiv diplopie, vedere
înceţoşată şi acuitate vizuală redusă, vărsături, scădere ponderală,inclusiv scăderea apetitului
alimentar , creștere ponderală .
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placeb o controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii trataţi cu
6
pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s- a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice
placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson. Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt
acele evenimente care s- au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost
raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când
evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost
de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut
tendinţa de a dispăre a chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate in funcţie de
frecvenţă (număr ul de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte fre cvente (≥1/10 ),
- frecvente (≥1/100 şi < 1/10),
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100),
- rare (≥1/10000 şi <1/1000),
- foarte rare (<1/10000 ),
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse rapo rtate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s -a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi ob oseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol pe zi (vezi pct.
4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune ar terială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Tabelul 1: Boal ă Parkinson
Clasificare pe Aparate Sisteme şi Organe Reacţie Adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente
vise neobişnuite, simptome
comportamentale ale tulburărilor de
control al impulsurilor şi
comportament compulsiv , confuzie,
halucinaţii, insomnie,
Mai puţin frecvente Apetit alimentar crescut, obsesia
cumpărăturilor, iluzi i, hiperfagie1,
hipersexualitate, tulburări ale
libido ului, paranoia, dependenţă
patologică de jocuri de
noroc,neliniște
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperchinezie, episoade de
somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări oculare
Frecvente
tulburări vizuale inclusiv diplopie,
vedere înceţoşată și acuitate vizuală
7
scăzută
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente dispnee, sughiț
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere ponderală inclusiv scăderea
apetitului alimentar
Mai puţin frecvente Creştere ponderală
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioară punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de fr ecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2.762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţă şi a fost asociat mai puţin frecvent, cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă ( vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoulu i
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv
Pot să apară dependenț ă patologică de jocuri de noroc, creștere a libidoului, hipersexualitate , obsesie a
cumpărăturilor , creștere necontrolată a apetitului alimentar și bulimie la pacienții tratați cu agoniști
dopaminergici, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.4).
Într -un studiu clinic de control , retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non- dopaminergic, au avut simptome
ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au inclus
dependenţ ă patologică de jocurile de noroc, obsesie a cumpărăturilor , creştere necontrolată a apetitului
alimentar şi comportamentul sexual compulsiv (hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili
pentru tulburări le de control al impulsurilor au inclus tratament ele dopaminergic e şi doze mari de
tratament dopaminergic , vârsta mai tânără (≤ 65 de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale ale
dependenţei patologice de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într -un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie făr ă
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21- 2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului be neficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte nici un antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimula re a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune act ivat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti -Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D
2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
s timularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover -ul dopaminei.
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într -un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol au fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât e ste recomandat , până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi , s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice controlat e cu placebo au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală , trataţi cu pramipexol . Dintre aceştia, aproximativ 1000 s e aflau într-un stadiu mai
avansat de boală, primind tratament concomitent cu levodopa şi prezent ând complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s -a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într -un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (măsurată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe per ioada tratamentului de
9
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
s tudiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în sindrom Tourette
Eficacitatea pramipexolului (0,0625- 0,5 mg/zi) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6- 17 ani
cu sindrom Tourette a fost evaluată într -un studiu clinic dublu.orb randomizat, placebo controlat, cu
doză variabilă , cu durata de 6 săptămâni . Au fost randomizaţi un total de 63 pacienți ( 43 trat ați cu
pramipexol, 20 cărora li s -a administrat placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea
medie față de valorile inițiale ale scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor - Total Tic Score (TTS) a
Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nu a fost înregistrată nicio diferență între pramipexol și
placebo atât în ceea ce privește criteriul principal de evaluare sau pentru oricare dintre criteriile
secundare de evaluare a eficacității, inclusiv scorul total YGTS ,. Patient Global Impression of
Imp rovement (PGI -I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI -I) sau Clinical Global
Impressions of Severity of Illmess (CGI -S). Reacțiile adverse care au apărut la cel puțin 5% din grupul
de pacienți trataţi cu pramipexol și mai frecvent la pacienții t ratați cu pramipexol decât la cei la care s-
a administrat placebo au fost: cefalee (37,9%, placebo 25,0%), somnolență (7,0%, placebo 5,0%),
greață (18,6%, placebo 10,0%), vărsături (11,6%, placebo 0,0%), dureri în etajul abdominal superior
(7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, pl acebo
5,0%), tulburări de somn (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) și infecții la nivelul
căilor respiratorii superioare (7,0%, placebo 5,0). Alte reacții advers e semnificative, care au dus la
întreruperea administrării medicamentului la pacienții tratați cu pramipexol, au fost stări confuzionale,
tulburări de vorbire s au agravarea bolii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută
este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1 –3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza
acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor
plasmatice sunt minime.
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20 %), iar volumul de
distribuţie este mare (40 0 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principa lă de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu
14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
puţin de 2%. Clearance -ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance -ul
renal este de aproxim ativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipex olul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat .
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
car diace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv .
10
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s -a do vedit
embriotoxic la şobolan în doze materno- toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametri investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii
la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s -a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie nor mală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Povidonă K 30
Dioxid de siliciu colo idal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţ ii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al/Al
Mărimi de ambalaj: 30, 100
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alt e instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
11
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7430/201 5/01-02
7431 /2015/01 -02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: aprilie 2009
Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
