PRESTARIUM 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prestarium 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat orodispersabil conţine perindopril arginină 10 mg corespunzător la perindopril 6,790 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 125,46 mg,
aspartam ( E951) 0,4 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiune arterială
Prestarium poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.
2
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La
aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu Prestarium; aceasta
este mai frecventă la pacienţi care au fost trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă
precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu Prestarium
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu Prestarium
trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Următoarele doze de
Prestarium trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament.
Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv la
5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi
tabelul de mai jos).
Boală coronariană stabilă:
Tratamentul cu Prestarium trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi doza
trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie
bine tolerată.
Pacienţilor vârstnici trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în
următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, , înainte de a creşte doza până la
10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Schema de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuată în funcţie de clearance–ul
creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos:
Tabelul 1: ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Clcr > 60 5 mg pe zi
30 < Clcr < 60 2,5 mg pe zi
15 < Clcr <30 2,5 mg la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă*
Cl
cr < 15
2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
* În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privinţa dozelor.
Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca Prestarium comprimate orodispersabile să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa,
înaintea mesei.
Comprimatul se aşează pe limbă pentru dizolvare şi se înghite cu salivă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la oricare alt
inhibitor al ECA;
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6);
- Administrarea concomitentă a Prestarium cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar
hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină
(vezi pct 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la acei
pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice
de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a
hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate
(vezi pct 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau
cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct
miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i
se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi
administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea Prestarium.
Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea
tratamentului cu Prestarium.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
4
Similar altor inhibitori ai ECA, Prestarium trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă
mitrală şi obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din
conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţi
cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există un risc
crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul
trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. Deoarece
tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie
întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu Prestarium.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când Prestarium a fost
administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a
administrării de Prestarium.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti
de membrană pentru dializă sau a unei alte clase
de medicamente antihipertensive.
Transplantul renal
Nu există experienţă privind administrarea de Prestarium la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, incluzând Prestarium (vezi pct 4.8).
Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă
imediat administrarea Prestarium şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia completă a
simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a
remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care
poate determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate
include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie
să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută a simptomelor
apărute.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc
crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).
5
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 au fost în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA,
care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiecare afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea
neadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până
la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii
cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice
ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi
medical în mod corespunzător (vezi pct 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia
neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără
trebuie administrat cu precauţie deosebită la
pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu
alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei
insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să
raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasa
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând rasei
negre comparativ cu celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/Anestezie
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, Prestarium poate bloca formarea angiotensinei II,
6
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta
poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată
creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se
administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Administrarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin
potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a
kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este necesară administrarea
concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei
trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc
potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să rămână
gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru utilizare în cursul
sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).
Excipienţi
Datorită prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de lactază Lapp nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Produsul conţine o sursă de fenilalanină şi poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină:
În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau
diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi
blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu
utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de
exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie
limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi
tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.
Diuretice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid,…), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă,
totuşi, este indicată administrarea concomitentă, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în
insuficienţa cardiacă.
Litiu:
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
8
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de
tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta
o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de
apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau
aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie
în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu
inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu
administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de
inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic 3 g/zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să
apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate
determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei
renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată. Asocierea trebuie
administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar
funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale perindoprilului.
Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate
reduce suplimentar tensiunea arterială.
9
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat
de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci când
este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.5.3).
Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea
prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie
monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct.4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prestarium în timpul alăptării, nu este recomandată
administrarea Prestarium şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine
stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar
născut prematur.
Fertilitatea
Nu s-a evidenţiat niciun efect asupra perfomanţelor de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prestarium nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii
pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul
tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
10
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al inhibitorilor ECA.
Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt:
ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri
abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
crampe musculare şi astenie.
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării perindopril după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse şi clasificate după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puţin frecvente*
limfatice Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Scăderi ale valorilor hemoglobinei şi
hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţii cu
deficit congenital de G-6PDH (vezi
pct. 4.4) Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente*
nutriţie Hiperkaliemie, reversibilă la
întreruperea tratamentului (vezi pct.
4.4) Mai puţin frecvente*
Hiponatremie Mai puţin frecvente*
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente
nervos Cefalee Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puţin frecvente*
Sincope Mai puţin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente*
Tahicardie Mai puţin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
11
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi simptome
asociate hipotensiunii arteriale) Frecvente
Vasculită Mai puţin frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente
toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi
pct. 4.4) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente
ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor,
buzelor, mucoaselor, limbii, glotei
şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente*
Pemfigus Mai puţin frecvente*
Hiperhidroză Mai puţin frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice Crampe musculare Frecvente
şi ale ţesutului conjunctiv Artralgii Mai puţin frecvente*
Mialgii Mai puţin frecvente*
Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
urinare Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la Astenie Frecvente
nivelul locului de Dureri toraciceMai puţin frecvente*
administrare Stare generală de rău Mai puţin frecvente*
Edem periferic Mai puţin frecvente*
Pirexie Mai puţin frecvente*
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente*
Creştere a creatiniemiei Mai puţin frecvente*
Creştere a bilirubinemiei Rare
12
Creştere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Căderi Mai puţin frecvente*
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu
perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi trataţi cu placebo. În cazul pacienţilor trataţi cu perindopril, la 6
pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a
fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu
perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe,
6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de soluţie
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie
anti-şoc. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi administrarea angiotensinei II în perfuzie şi/sau
catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct.
4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie
monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II
(enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care
determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi degradarea
bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei
13
plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron.
Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, o creştere a activităţii
sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este
posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să
fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi
nu prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism,
cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (GFR) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut
pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un
inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, cu durata de 4 ani.
În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani,
la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10
mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Global,
90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La
majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratamentul standard,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
ă. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere absolută
semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct de vedere al
riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
14
Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 şi 15 ani, cu
hipertensiune arterială şi rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienţilor li s-a administrat
perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcţie de profilul pacientului şi
de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienţi au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienţi au încheiat perioada de prelungire a studiului,
adică au fost urmăriţi cel puţin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică şi cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la
pacienţii trataţi anterior cu alte tratamente antihipertensive, şi au scăzut la pacienţii fără tratament anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică şi cea diastolică sub a 95-a percentilă la
ultima evaluare.
Siguranţa a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al perindoprilului.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă
a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
15
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte
de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării
renale (clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată din
metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu
au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului stadiu
de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la
masculii sau femelele de şobolan. La şobolan şi şoarece, în studiile pe termen lung, nu s-a observat efect
carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Amestec lactoză-amidon uscat prin pulverizare (lactoză monohidrat 85%, amidon de porumb 15%),
Aspartam (E 951),
Acesulfam potasic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
16
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
5, 10, 14, 20, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane de polipropilenă prevăzute cu reductor de flux
din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.
Mărimea ambalajului : 1 x 5, 1 x 10, 1 x 14, 1 x 20, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate orodispersabile
2 x 30 sau 2 x 50 comprimate orodispersabile .
3 x 30 comprimate orodispersabile .
4 x 30 comprimate orodispersabile .
10 x 50 comprimate orodispersabile .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8923/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prestarium 10 mg comprimate orodispersabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat orodispersabil conţine perindopril arginină 10 mg corespunzător la perindopril 6,790 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 125,46 mg,
aspartam ( E951) 0,4 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat orodispersabil.
Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiune arterială
Prestarium poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.
2
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La
aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu Prestarium; aceasta
este mai frecventă la pacienţi care au fost trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă
precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu Prestarium
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu Prestarium
trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Următoarele doze de
Prestarium trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament.
Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv la
5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi
tabelul de mai jos).
Boală coronariană stabilă:
Tratamentul cu Prestarium trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi doza
trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie
bine tolerată.
Pacienţilor vârstnici trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în
următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, , înainte de a creşte doza până la
10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Schema de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuată în funcţie de clearance–ul
creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos:
Tabelul 1: ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Clcr > 60 5 mg pe zi
30 < Clcr < 60 2,5 mg pe zi
15 < Clcr <30 2,5 mg la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă*
Cl
cr < 15
2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
* În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privinţa dozelor.
Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca Prestarium comprimate orodispersabile să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa,
înaintea mesei.
Comprimatul se aşează pe limbă pentru dizolvare şi se înghite cu salivă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la oricare alt
inhibitor al ECA;
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6);
- Administrarea concomitentă a Prestarium cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la
pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar
hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină
(vezi pct 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la acei
pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice
de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a
hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate
(vezi pct 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau
cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct
miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i
se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi
administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea Prestarium.
Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea
tratamentului cu Prestarium.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
4
Similar altor inhibitori ai ECA, Prestarium trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă
mitrală şi obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din
conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţi
cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există un risc
crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul
trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. Deoarece
tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie
întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu Prestarium.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când Prestarium a fost
administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a
administrării de Prestarium.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti
de membrană pentru dializă sau a unei alte clase
de medicamente antihipertensive.
Transplantul renal
Nu există experienţă privind administrarea de Prestarium la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, incluzând Prestarium (vezi pct 4.8).
Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă
imediat administrarea Prestarium şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia completă a
simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a
remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care
poate determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate
include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie
să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută a simptomelor
apărute.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc
crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).
5
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 au fost în limita valorilor normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală, ecografie sau
intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA,
care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiecare afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea
neadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până
la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii
cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice
ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi
medical în mod corespunzător (vezi pct 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia
neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără
trebuie administrat cu precauţie deosebită la
pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu
alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei
insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să
raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasa
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând rasei
negre comparativ cu celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a
valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/Anestezie
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, Prestarium poate bloca formarea angiotensinei II,
6
secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta
poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată
creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se
administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Administrarea
suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin
potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a
kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este necesară administrarea
concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei
trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc
potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să rămână
gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru utilizare în cursul
sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).
Excipienţi
Datorită prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de lactază Lapp nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Produsul conţine o sursă de fenilalanină şi poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie.
7
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de
potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină:
În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau
diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi
blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu
utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de
exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie
limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi
tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.
Diuretice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid,…), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă,
totuşi, este indicată administrarea concomitentă, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în
insuficienţa cardiacă.
Litiu:
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
8
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de
tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta
o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de
apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau
aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie
în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu
inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu
administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de
inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic 3 g/zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de
exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să
apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate
determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei
renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată. Asocierea trebuie
administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar
funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale perindoprilului.
Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate
reduce suplimentar tensiunea arterială.
9
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat
de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci când
este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este
necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.5.3).
Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea
prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie
monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct.4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prestarium în timpul alăptării, nu este recomandată
administrarea Prestarium şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine
stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar
născut prematur.
Fertilitatea
Nu s-a evidenţiat niciun efect asupra perfomanţelor de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prestarium nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii
pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul
tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
10
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al inhibitorilor ECA.
Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt:
ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri
abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie,
crampe musculare şi astenie.
b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării perindopril după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse şi clasificate după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puţin frecvente*
limfatice Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Scăderi ale valorilor hemoglobinei şi
hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţii cu
deficit congenital de G-6PDH (vezi
pct. 4.4) Foarte rare
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente*
nutriţie Hiperkaliemie, reversibilă la
întreruperea tratamentului (vezi pct.
4.4) Mai puţin frecvente*
Hiponatremie Mai puţin frecvente*
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente
nervos Cefalee Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puţin frecvente*
Sincope Mai puţin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente*
Tahicardie Mai puţin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
11
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi simptome
asociate hipotensiunii arteriale) Frecvente
Vasculită Mai puţin frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente
toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi
pct. 4.4) Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente
ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor,
buzelor, mucoaselor, limbii, glotei
şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente*
Pemfigus Mai puţin frecvente*
Hiperhidroză Mai puţin frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice Crampe musculare Frecvente
şi ale ţesutului conjunctiv Artralgii Mai puţin frecvente*
Mialgii Mai puţin frecvente*
Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
urinare Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la Astenie Frecvente
nivelul locului de Dureri toraciceMai puţin frecvente*
administrare Stare generală de rău Mai puţin frecvente*
Edem periferic Mai puţin frecvente*
Pirexie Mai puţin frecvente*
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente*
Creştere a creatiniemiei Mai puţin frecvente*
Creştere a bilirubinemiei Rare
12
Creştere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate Căderi Mai puţin frecvente*
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu
perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi trataţi cu placebo. În cazul pacienţilor trataţi cu perindopril, la 6
pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a
fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu
perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe,
6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de soluţie
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie
anti-şoc. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi administrarea angiotensinei II în perfuzie şi/sau
catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct.
4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie
monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II
(enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care
determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi degradarea
bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei
13
plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron.
Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, o creştere a activităţii
sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este
posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să
fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi
nu prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism,
cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (GFR) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut
pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un
inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, cu durata de 4 ani.
În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani,
la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10
mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Global,
90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La
majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratamentul standard,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
ă. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere absolută
semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct de vedere al
riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
14
Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 şi 15 ani, cu
hipertensiune arterială şi rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienţilor li s-a administrat
perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcţie de profilul pacientului şi
de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienţi au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienţi au încheiat perioada de prelungire a studiului,
adică au fost urmăriţi cel puţin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică şi cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la
pacienţii trataţi anterior cu alte tratamente antihipertensive, şi au scăzut la pacienţii fără tratament anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică şi cea diastolică sub a 95-a percentilă la
ultima evaluare.
Siguranţa a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al perindoprilului.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă
a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
15
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte
de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este
dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării
renale (clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată din
metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu
au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului stadiu
de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la
masculii sau femelele de şobolan. La şobolan şi şoarece, în studiile pe termen lung, nu s-a observat efect
carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Amestec lactoză-amidon uscat prin pulverizare (lactoză monohidrat 85%, amidon de porumb 15%),
Aspartam (E 951),
Acesulfam potasic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
16
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
5, 10, 14, 20, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane de polipropilenă prevăzute cu reductor de flux
din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.
Mărimea ambalajului : 1 x 5, 1 x 10, 1 x 14, 1 x 20, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate orodispersabile
2 x 30 sau 2 x 50 comprimate orodispersabile .
3 x 30 comprimate orodispersabile .
4 x 30 comprimate orodispersabile .
10 x 50 comprimate orodispersabile .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex
Franţa
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8923/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației - Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
