TACROLIMUS SANDOZ 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg (sub formă de tacrolimus monohidrat).
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg (sub formă de tacrolimus monohidrat).
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg (sub formă de tacrolimus monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 48,5 mg.
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 47,4 mg.
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 236,9 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Capsule
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Capsule de culoare alb opac şi sidefiu, conţinând o pulbere albă până la aproape albă (lungime: 14,5
mm).
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Capsule de culoare alb opac şi maron deschis, conţinând o pulbere albă până la aproape albă (lungime:
14,5 mm).
2
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Capsule de culoare alb opac şi portocaliu, conţinând o pulbere albă până la aproape albă (lungime:
15,8 mm).
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu tacrolimus necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat.
Acest medicament trebuie prescris şi tratamentul imunosupresor trebuie modificat numai de către
medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în managementul pacienţilor transplantaţi.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată la formulele farmaceutice cu acţiune imediată
sau prelungită nu este sigură. Aceasta poate determina rejetul grefei şi creşterea incidenţei reacţiilor
adverse, incluzând imunosupresia accentuată sau diminuată cauzată de modificări semnificative ale
expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură formulă farmaceutică de
tacrolimus, cu doze zilnice corespunzătoare; modificarea schemei terapeutice sau a formulelor
farmaceutice trebuie să aibă loc doar sub supraveghere strictă a unui specialist în transplanturi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la o altă formulă farmaceutică, trebuie realizată supravegherea
terapeutică şi ajustarea dozelor pentru a se asigura că expunerea sistemică la tacrolimus este menţinută.
Pentru a permite modificarea precisă a dozei, sunt disponibile concentrații suplimentare de 0,75 mg și
2 mg tacrolimus.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate prezentate mai jos acţionează ca ghid. Administrarea dozelor de
tacrolimus trebuie să fie realizată iniţial prin evaluarea clinică a rejetului şi toleranţei fiecărui pacient
în parte, cu ajutorul monitorizării sanguine (a se vedea mai jos concentraţiile plasmatice ţintă
recomandate). Dacă apar semnele clinice ale rejetului, trebuie avută în vedere modificarea schemei de
tratament imunosupresor.
Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală; dacă
este necesar, se poate administra conţinutul capsulei diluat în apă, prin sondă nazogastrică.
De obicei, tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada
post-operatorie iniţială. Doza de tacrolimus poate varia în funcţie de schema de tratament
imunosupresor aleasă.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara). Capsulele trebuie luate imediat după ce sunt scoase din blister. Pacienții trebuie avertizați să nu
înghită desicantul. Capsulele trebuie înghiţite cu lichid (de preferat apă).
3
De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă şi 2-3
ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o
durată limită a tratamentului.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant hepatic
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus poate începe cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată divizat în
două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea poate începe cu aproximativ 12 ore după
terminarea intervenţiei chirurgicale.
Dacă doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea dozelor pe cale orală,
trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de
24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină doar tacrolimus în monoterapie.
Ameliorarea stării post-transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimusului şi poate
necesita ajustarea ulterioară a dozei.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală recomandată pentru
imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant renal
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie început cu o doză de 0,2-0,3 mg/kg şi zi administrată divizat în
două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută în decurs de 24 de ore după
terminarea intervenţiei chirurgicale.
4
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,05-0,1 mg/kg/zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea dozelor pe cale orală,
trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie
continuă de 24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină tratamentul dual pe bază de tacrolimus.
Ameliorarea stării post-transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimusului şi poate
necesita ajustarea ulterioară a dozei.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză orală iniţială recomandată pentru
imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant cardiac
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tacrolimus poate fi utilizat cu inducere de anticorpi (permiţând întârzierea începerii tratamentului cu
tacrolimus) sau, alternativ, la pacienţii stabili clinic, fără inducere de anticorpi.
După inducerea de anticorpi, tratamentul oral cu tacrolimus trebuie început cu o doză de 0,075 mg/kg
şi zi, administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie
începută în decurs de 5 zile după terminarea intervenţiei chirurgicale sau imediat ce starea clinică a
pacientului este stabilă. Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului,
trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie
continuă timp de 24 de ore.
A fost publicată o strategie alternativă, aceea în care tacrolimus a fost administrat în decurs de 12 ore
post-transplant. Această abordare terapeutică a fost rezervată pacienţilor cu disfuncţie de organ (de
exemplu disfuncţie renală). În acest caz, o doză orală iniţială de tacrolimus de 2-4 mg pe zi a fost
utilizată în asociere cu micofenolat de mofetil sau corticosteroizi sau în asociere cu sirolimus şi
corticosteroizi.
Profilaxia rejetului de transplant – copii
5
În transplantul cardiac la copii, tacrolimus a fost utilizat cu sau fără inducere de anticorpi.
La pacienţii cu inducere de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat intravenos, doza
iniţială orală recomandată este de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de 24 de ore
pentru a se obţine o concentraţie plasmatică totală de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Pacienţii trebuie
trecuţi la tratamentul oral imediat ce starea clinică permite aceasta. Prima doză de tratament oral
trebuie să fie de 0,30 mg/kg şi zi începând în decurs de 8-12 ore de la întreruperea tratamentului
intravenos.
După inducerea de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat oral, doza inițială recomandată
este de 0,10-0,30 mg/kg şi zi, administrată divizat în două doze (de exemplu dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. Ameliorarea stării post-
transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustarea ulterioară a
dozei.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali.
La pacienţii adulţi convertiţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de
0,15 mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La copiii convertiţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,20-0,30
mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – tratamentul rejetului, alte alogrefe
Dozele recomandate pentru transplantul de plămân, pancreas şi intestin se bazează pe datele limitate
obţinute din studiile clinice prospective. La pacienţii cu transplant de plămân, tacrolimus a fost utilizat
în doză orală iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant de pancreas în doză iniţială
orală de 0,2 mg/kg şi zi şi în transplantul intestinal în doză orală iniţială de 0,3 mg/kg şi zi.
Ajustarea dozelor la grupele speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozei pentru a menţine
concentraţiile plasmatice în intervalul ţintă recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară
ajustarea dozei. Cu toate acestea, datorită potenţialului nefrotoxic al tacrolimusului se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând concentraţiile creatininei serice, calcularea clearance-
ului creatininei şi monitorizarea diurezei).
Copii şi adolescenţi
6
În general, pentru a obţine concentraţii plasmatice similare, copiii şi adolescenţii necesită doze de 1½ -
2 ori mai mari decât dozele recomandate la adult.
Vârstnici
Nu sunt disponibile date care să arate că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Conversia de la tratamentul cu ciclosporină
Este necesară precauţie atunci când se face conversia de la ciclosporină la tacrolimus (vezi pct.4.4 şi
4.5). Tratamentul cu tacrolimus trebuie început după evaluarea concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină şi a stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului trebuie întârziată dacă
concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul cu tacrolimus trebuie
început în decurs de 12-24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină trebuie continuată după conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei
poate fi influenţat.
Recomandări pentru concentraţia plasmatică ţintă
Administrarea dozelor trebuie realizată iniţial pe baza evaluării rejetului şi a toleranţei fiecărui pacient.
Ca ajutor pentru optimizarea dozei, sunt disponibile mai multe evaluări imunologice pentru a
determina concentraţiile plasmatice totale de tacrolimus, inclusiv evaluarea imunologică semi-
automată a microparticulelor enzimatice (MEIA). Compararea concentraţiilor publicate în literatura de
specialitate şi valorile individuale obţinute în practica clinică trebuie realizată cu atenţie şi cunoaştere a
metodei de evaluare. În practica clinică curentă, concentraţiile plasmatice totale sunt evaluate prin
metode imunologice.
Concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate în timpul perioadei post-transplant.
Atunci când tacrolimus este administrat oral, concentraţiile sale plasmatice trebuie să scadă în
aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de următoarea doză. Frecvenţa monitorizării
concentraţiilor de tacrolimus se bazează pe nevoile clinice. Deoarece tacrolimus este un medicament
cu clearance redus, ajustarea dozelor se desfăşoară pe parcursul mai multor zile înainte ca modificările
sanguine să fie vizibile. Concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului trebuie monitorizate de
aproximativ două ori pe săptămână în timpul perioadei precoce post-transplant şi apoi periodic în
timpul tratamentului de întreţinere. Concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului trebuie, de asemenea,
monitorizate după ajustarea dozelor, modificarea schemei de tratament imunosupresor sau după
administrarea concomitentă a substanţelor care pot influența concentraţiile plasmatice de tacrolimus
(vezi pct. 4.5).
Analizele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes dacă
concentraţiile plasmatice de tacrolimus sunt menţinute sub 20 ng/ml. Este important să se ţină cont de
starea clinică a pacientului atunci când se interpretează concentraţiile plasmatice totale.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice totale au fost între 5-20 ng/ml la pacienţii cu transplant
hepatic şi 10-20 ng/ml la transplant renal şi transplant cardiac, în timpul perioadei precoce post-
transplant. Consecutiv, în timpul tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice au fost între 5-
15 ng/ml în transplantul hepatic, renal şi cardiac.
4.3 Contraindicaţii
7
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacții alergice și anafilactoide au fost observate la pacienții tratați cu tacrolimus (vezi pct. 4.8).
În timpul perioadei iniţiale post-transplant trebuie efectuată de rutină monitorizarea următorilor
parametrii: tensiune arterială, ECG, status neurologic şi vizual, valorile glicemiei în condiţii de repaus
alimentar, electroliţii (în special potasiu), teste ale funcţiei hepatice şi renale, parametrii hematologici,
valorile coagulării şi determinarea proteinelor plasmatice. Dacă se observă modificări clinice
relevante, trebuie avută în vedere ajustarea schemei terapeutice.
S-au observat erori medicale, inclusiv inadvertenţe, datorate substituţiei neintenţionate şi
nesupravegheate ale formulelor farmaceutice de tacrolimus cu acţiune imediată sau prelungită. Acestea
determină reacţii adverse grave, incluzând rejetul de grefă sau alte reacţii adverse care pot fi o
consecinţă a expunerii crescute sau reduse la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură
formulă farmaceutică de tacrolimus, cu doza zilnică corespunzătoare; modificarea formulelor
farmaceutice sau a schemelor de tratament trebuie realizate doar sub supravegherea medicală atentă a
unui specialist în transplant (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când sunt administrate concomitent cu tacrolimus substanţe cu potenţial crescut de interacţiune
(vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir,
ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum
sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus pentru
ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice
similare.
Medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hipericum perforatum) sau alte preparate din plante
trebuie evitate atunci când se utilizează tacrolimus, datorită riscului de interacţiune care poate duce la
scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi efect clinic redus al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).
Deoarece concentraţiile plasmatice de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor
diareice, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus în timpul
acestor episoade diareice.
Administrarea asociată de ciclosporină şi tacrolimus trebuie evitată şi se recomandă precauţie când se
administrează tacrolimus la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Rar, au fost observate cardiopatii cum este hipertrofia ventriculară sau hipertrofia septului ventricular,
raportate drept cardiomiopatii. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în principal la copii cu
concentraţii plasmatice de tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime
recomandate. Alţi factori care cresc riscul pentru aceste afecţiuni clinice includ cardiopatii
preexistente, utilizarea de corticosteroizi, hipertensiunea arterială, disfuncţia renală sau hepatică,
infecţii, supraîncărcare volemică şi edeme. Prin urmare, pacienţii cu risc crescut, în special copiii mici
şi cei care primesc tratament imunosupresor marcat trebuie monitorizaţi, utilizând proceduri precum
ecocardiografia sau ECG, pre- şi post-transplant (de exemplu, iniţial la 3 luni şi apoi la 9-12 luni).
Dacă apar anomalii, trebuie avută în vedere reducerea dozei de tacrolimus sau schimbarea
tratamentului cu alt imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar în acest moment nu
există date suficiente cu privire la determinarea torsadei vârfurilor. Se recomandă prudenţă la pacienţii
cu sindrom QT prelungit congenital, suspectat sau diagnosticat.
8
Pacienţii trataţi cu tacrolimus au raportat apariţia infecţiei cu virusul Epstein-Barr (EBV) –asociată
afecţiunilor limfoproliferative. Pacienţii convertiţi la tratamentul cu tacrolimus nu trebuie să primească
concomitent tratament antilimfocitar. Copiii cu vârsta sub 2 ani cu antigen al capsulei virusului EB
negativ au un risc crescut de a dezvolta afecţiuni limfoproliferative. Prin urmare, în acest grup,
serologia antigenului capsulei virusului EB trebuie evaluată înaintea tratamentului cu tacrolimus. În
timpul tratamentului se recomandă monitorizarea infecţiei cu EBV prin PCR. Reacţia PCR pozitivă
pentru EBV poate persista câteva luni şi de sine stătător nu indică afecţiune limfoproliferativă sau
limfom.
Pacienţii trataţi cu tacrolimus au dezvoltat encefalopatie posterioară reversibilă (PRES). Dacă pacienţii
care iau tacrolimus prezintă simptome ce indică PRES cum sunt cefalee, status mental alterat,
convulsii şi tulburări vizuale, trebuie efectuată o investigaţie radiologică (de exemplu MRI). Dacă se
diagnostichează PRES trebuie efectuat un control adecvat al tensiunii arteriale şi trebuie întrerupt
imediat tratamentul cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se recuperează complet dacă se iau măsuri
adecvate.
Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, incluzând tacrolimus, prezintă un risc crescut pentru infecţii
oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare). Astfel de afecţiuni sunt determinate de
nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă asociată virusului JC.
Aceste infecţii sunt deseori în relaţie cu statusul imunosupresor total şi pot determina situaţii letale sau
grave pe care medicul trebuie să le aibă în vedere la pacienţii cu deteriorarea funcţiei renale sau cu
simptome neurologice.
Cazurile de aplazie pură de celule roșii (APCR) au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus.
Toți pacienții au raportat factori de risc pentru APCR, cum este infecția cu parvovirus B19, care stau la
baza bolii sau concomitent cu medicamente asociate cu APCR.
Similar altor medicamente imunosupresoare, din cauza riscului potenţial pentru modificări cutanate
maligne, trebuie limitată expunerea la soare şi lumină UV prin purtarea de haine de protecţie şi
utilizarea unei creme de protecţie cu factor mare.
Similar altor componente imunosupresoare potente, riscul pentru cancer secundar nu este cunoscut
(vezi pct. 4.8).
Deoarece acest medicament conţine lactoză, este recomandată prudența la pacienţii cu probleme
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin intermediul CYP3A4. De asemenea, există dovezi
pentru metabolizarea gastro-intestinală prin intermediul CYP3A4 în peretele intestinal. Administrarea
concomitentă a medicamentelor din plante sau a remediilor din plante care se ştie că inhibă sau induc
CYP3A4 pot afecta metabolizarea tacrolimusului şi, prin urmare, pot creşte sau scădea concentraţiile
plasmatice de tacrolimus. Prin urmare, se recomandă să se monitorizeze atent concentraţiile plasmatice
de tacrolimus, precum și funcția renală sau alte efecte adverse, ori de câte ori substanţele care au
capacitatea de a influenţa metabolizarea CYP3A4 sunt utilizate concomitent şi să se întrerupă sau să se
ajusteze doza de tacrolimus pentru a menţine similar expunerea la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
9
Inhibitori ai metabolizării
Următoarele substanţe cresc concentraţiile plasmatice ale tacrolimus:
S-au observat interacţiuni puternice cu medicamente antifungice precum ketoconazol, fluconazol,
itraconazol şi voriconazol, antibiotice macrolide - eritromicină sau inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu telaprevir,
boceprevir). Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de
tacrolimus la aproape toţi pacienţii.
Interacţiuni mai slabe s-au observat cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină,
diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
In vitro, următoarele substanţe sunt inhibitori potenţi ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină,
cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefentoină, miconazol, midazolam, nilvadipină,
noretindronă, chinidină, tamoxifen, toleandomicină.
S-a raportat că sucul de grepfrut creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi, prin urmare, trebuie
evitat.
Lansoprazol și ciclosporina pot fi potențiali inhibitori ai metabolizării enzimei CYP3A4 indus de
tacrolimus, crescând astfel concentrațiile plasmatice de tacrolimus.
Inductori ai metabolizării
Următoarele substanţe scad concentraţiile plasmatice ale tacrolimus:
S-au observat interacţiuni puternice cu rifampicină, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum)
care pot necesita creşterea dozelor de tacrolimus la majoritatea pacienţilor. S-au observat interacţiuni
clinice semnificative cu fenobarbitalul. Dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile
plasmatice de tacrolimus.
Dozele crescute de prednisolon sau metilprednisolon, administrate pentru tratamentul rejetului acut,
pot să crescă sau scadă concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida scad concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este cunoscut ca inhibitor CYP3A4; de aceea, utilizarea concomitentă de tacrolimus şi
medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 poate influența metabolizarea acestor
medicamente.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este prelungit atunci când se administrează
concomitent tacrolimus. În plus, pot apărea efecte nefrotoxice sinergice/aditive. Din aceste motive,
administrarea combinată de ciclosporină şi tacrolimus nu se recomandă şi trebuie acordată prudenţă
atunci când se administrează tacrolimus la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Tacrolimus creşte concentraţia plasmatice de fenitoină.
10
Deoarece tacrolimus poate scădea clearance-ul contraceptivelor orale ducând la creşterea expunerii
hormonale, trebuie acordată prudenţă sporită atunci când se decid măsurile contraceptive.
Sunt disponibile date limitate referitoare la interacţiunile dintre tacrolimus şi statine. Datele
disponibile sugerează că farmacocinetica statinelor nu este influențată de administrarea concomitentă
de tacrolimus.
Datele de la animale sugerează că tacrolimus poate scădea clearance-ul şi poate creşte timpul de
înjumătăţire plasmatică al fenobarbitalului şi fenazonei.
Alte interacţiuni care determină efecte clinice dăunătoare
Administrarea concomitentă a tacrolimus cu alte medicamente cunoscute a avea efecte nefrotoxice sau
neurotoxice poate creşte aceste efecte (de exemplu aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină,
sulfametoxazol + trimetopriml, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
După administrarea de amfotericină B și ibuprofen în asociere cu tacrolimus s-a observat
nefrotoxicitate accentuată.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate creşte hiperpotasemia
preexistentă, trebuie evitate ingestia mare de potasiu sau diuretice care economisesc potasiu (de
exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă).
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare şi vaccinarea în timpul tratamentului cu
tacrolimus poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate trebuie evitată.
Legarea de proteinele plasmatice
Tacrolimus se leagă puternic de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere interacţiuni posibile cu
alte medicamente cunoscute ca având afinitate mare pentru proteinele plasmatice (de exemplu AINS,
anticoagulante sau antidiabetice orale).
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele disponibile de la om arată că tacrolimus traversează placenta. Datele limitate rezultate de la
receptorii de transplant de organ nu au evidenţiat un risc crescut pentru reacţii adverse asupra evoluţiei
şi realizării naşterii în timpul tratamentului cu tacrolimus comparativ cu alte medicamente
imunosupresoare. Cu toate acestea, cazurile de avort spontan, au fost raportate. Până în prezent nu
există alte date relevante din punct de vedere epidemiologic. Datorită nevoii de tratament, tratamentul
cu tacrolimus poate fi avut în vedere la femeile gravide atunci când nu există alternativă mai sigură şi
când beneficiile justifică riscul potenţial asupra fătului. În caz de expunere in utero se recomandă
monitorizarea nou-născutului pentru reacţiile adverse potenţiale la tacrolimus (în special efectele
asupra rinichilor). Există risc la nou-născut pentru naşterea prematură (<37 săptămâni) precum şi
pentru hiperpotasemie care se normalizează spontan.
La şobolani şi şoareci tacrolimus a determinat toxicitate embriofetală la doze care au demonstrat
toxicitatea maternă (vezi pct.5.3).
Alăptarea
11
Datele la om demonstrează că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse
efectele dăunătoare asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze în timp ce utilizează
tacrolimus.
Fertilitatea
La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma
reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate determina tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă
tacrolimus este administrat în asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reacţiilor adverse asociate cu medicamentele imunosupresoare este greu de stabilit datorită
afecţiunii de fond şi a utilizării concomitente de medicamente multiple.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai scăzută a reacţiilor adverse comparativ cu
utilizarea intravenoasă.
Lista reacțiilor adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în ordine descrescătoare în funcţie de frecvenţă şi apariţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Infecţii şi infestări
După cum este bine cunoscut de la alte medicamente imunosupresore, pacienţii care utilizează
tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Se pot
agrava infecţiile preexistente. Pot apare deopotrivă infecţii localizate cât şi generalizate.
La pacienţii trataţi cu imunosupresore, incluzând tacrolimus, s-au raportat cazuri de nefropatie asociată
cu virus BK precum şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă determinate de virus JC.
Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor prezintă un risc crescut de a dezvolta tumori
maligne. În timpul tratamentului cu tacrolimus, au fost raportate atât neoplasme benigne cât şi
neoplasme maligne, incluzând afecţiuni limfoproliferative asociate infecţiei cu EBV şi tumori cutanate
maligne.
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, rezultate anormale
pentru globulele roşii la analize
mai puţin frecvente coagulopatie, coagulare şi analize anormale pentru sângerare,
pancitopenie, neutropenie
rare purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie
cu frecvenţă necunoscută aplazia pură a celulelor roșii, agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
12
S-au observat reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii care utilizează tacrolimus (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
rare hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
foarte frecvente status hiperglicemic, diabet zaharat, hiperpotasemie
frecvente hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie,
hiponatremie, acumulare de lichid, hiperuricemie, scăderea apetitului,
anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte anomalii ale electroliţilor
mai puţin frecvente deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburări psihice
foarte frecvente insomnie
frecvente simptome de anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie
depresivă, tulburări şi afectări ale dispoziţiei, coşmaruri, halucinaţii,
afecţiuni mentale
mai puţin frecvente afecţiuni psihotice
Tulburări ale sistemului nervos
foarte frecvente tremor, cefalee
frecvente convulsii, tulburări ale conştienţei, parestezie şi disestezie, neuropatii
periferice, ameţeli, afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente comă, hemoragii ale sistemului nervos central şi accidente
cerebrovasculare, paralizii şi pareze, encefalopatie, anomalii ale
vorbirii şi limbajului, amnezie
rare hipertonie
foarte rare miastenie
Tulburări oculare
frecvente vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare
mai puţin frecvente cataractă
rare orbire
Tulburări acustice şi vestibulare
frecvente tinitus
mai puţin frecvente hipoacuzie
rare surditate neurosenzitivă
foarte rare afectarea auzului
Tulburări cardiace
frecvente afecţiuni ischemice ale arterelor coronare, tahicardie
mai puţin frecvente aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatii, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare,
palpitaţii, rezultate ECG anormale, investigaţii anormale ale ritmului
cardiac şi ale pulsului
13
rare revărsat pericardic
foarte rare ecocardiogramă anormală
Tulburări vasculare
foarte frecvente hipertensiune arterială
frecvente evenimente hemoragice, tromboembolice şi ischemice, afecţiuni
vasculare periferice, afecţiuni vasculare hipotensive
mai puţin frecvente infarct miocardic, tromboză venoasă profundă a membrelor inferioare,
şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
frecvente dispnee, afecţiuni parenchimatoase pulmonare, revărsat pleural,
faringită, tuse, congestie nazală şi inflamaţii
mai puţin frecvente insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic
rare sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
foarte frecvente diaree, greaţă
frecvente status inflamator gastro-intestinal, perforaţie şi ulceraţie gastro-
intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită,
vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome
de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, distensie abdominală, scaun
moale, semne şi simptome gastro-intestinale
mai puţin frecvente ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică, creşterea
amilazei sanguine, boală de reflux gastro-esofagian, afectare a golirii
gastrice
rare sub-ileus, pseudochist pancreatic
Tulburări hepato-biliare
frecvente anomalii ale funcţiei şi enzimelor hepatice, colestază şi icter, afectare
hepatocelulară şi hepatită, colangită
rare tromboză de arteră hepatică, afecţiune hepatică veno-ocluzivă
foarte rare insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
frecvente prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, hipersudoraţie
mai puţin frecvente dermatită, fotosensibilitate
rare necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)
foarte rare sindrom Stevens Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
frecvente artralgii, crampe musculare, claudicaţii, dorsalgii
mai puţin frecvente tulburări articulare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
14
foarte frecvente insuficienţă renală
frecvente insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză
tubulară acută, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome uretrale
şi vezicale
mai puţin frecvente anurie, sindrom hemolitic uremic
foarte rare nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
mai puţin frecvente dismenoree şi hemoragie uterină
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
frecvente stare de astenie, tulburări febrile, edem, durere şi discomfort, creşterea
fosfatazei alcaline în sânge, creştere în greutate, senzaţie de percepere
a temperaturii afectată
mai puţin frecvente insuficienţă multiplă de organ, afecţiune pseudogripală, intoleranţă la
temperatură, senzaţie de constricţie toracică, senzaţie de nervozitate,
senzaţie anormală, creşterea lactat dehidrogenazei sanguine, scădere
în greutate
rare sete, sincopă vaso-vagală, constricţie toracică, scăderea mobilităţii,
ulcer
foarte rare creşterea ţesutului adipos
Leziune, otrăvire şi complicaţii datorate procedurii
Frecvente disfuncţie primară a grefei
S-au observat erori medicale datorate substituţiei inadecvate, neintenţionate şi nesupravegheate ale
formulelor farmaceutice de tacrolimus cu acţiune imediată sau prelungită. Au fost raportate cazuri
asociate de rejet de transplant (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa referitoare la supradozaj este limitată. S-au raportat numeroase cazuri de supradozaj
accidental; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie,
creşterea uremiei şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi alanin aminotransferazei.
Nu este disponibil niciun antidot specific al tratamentului cu tacrolimus. Dacă apare supradozaj trebuie
instituit tratamentul general de susţinere şi tratamentul simptomatic.
Datorită greutăţii sale moleculare mari, solubilităţii reduse în apă, legării de proteinele plasmatice şi
eritrocite, tacrolimusul nu este dializabil. În cazuri izolate, la pacienţii cu concentraţii plasmatice mari,
hemofiltrarea şi diafiltrarea au fost eficiente în reducerea concentraţiilor toxice. În caz de intoxicaţie
15
orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbante (cum este cărbunele activat) pot fi utile, dacă sunt
utilizate imediat după ingestie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de calcineurină, Codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină citosolică
(FKBP12) care este responsabilă pentru acumularea intracelulară a componentei. Complexul FKBP12-
tacrolimus se leagă specific şi competitiv pentru a inhiba calcineurina, determinând inhibarea
dependentă de calciu a căilor de transducţie pentru semnalul prin celulele T, prevenind prin urmare
transcripţia discretă a unui set de gene pentru limfokine.
Tacrolimus este un medicament puternic imunosupresor şi s-a dovedit că are activitate atât in vitro cât
şi in vivo.
În mod particular, tacrolimusul inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele
responsabile pentru rejetul grefei. Tacrolimusul suprimă activarea celulelor T şi a celulelor T helper
dependent de proliferarea celulelor B, precum şi formarea limfokinelor (cum sunt interleukina 2, 3 şi γ
interferon) şi expresia receptorului interleukină 2.
Rezultatele datelor publicate în alte transplante primare de organ
Tacrolimus a devenit un tratament acceptat ca medicament imunosupresor primar după transplantul de
pancreas, plămân şi intestin. În studiile prospective publicate, tacrolimus a fost analizat ca
imunosupresor primar la 175 pacienţi după transplant de plămân, 475 pacienţi după transplant de
pancreas şi 630 pacienţi după transplant intestinal. În general, în aceste studii publicate, profilul de
siguranţă al tacrolimus pare să fie similar cu ceea ce a fost raportat în studiile extinse, unde tacrolimus
a fost utilizat ca tratament primar în transplant de ficat, rinichi sau cord. Rezultatele de eficacitate ale
acestor studii extinse, pentru fiecare indicaţie, sunt prezentate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu multicentric recent a analizat 110 de pacienţi, cu o randomizare de
1:1, fie la tacrolimus, fie la ciclosporină. Tacrolimus a fost inţiat ca perfuzie continuă intravenoasă în
doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi şi tacrolimusul oral a fost administrat în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În
primul an de la transplant s-a raportat o incidenţă redusă a episoadelor de rejet acut la pacienţii trataţi
cu tacrolimus comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină (11,5% comparativ 22,6%) şi o incidenţă
scăzută a rejetului cronic, a sindromului bronhiolitic obliterant (2,86% comparativ cu 8,57%). Rata de
supravieţuire a pacienţilor la 1 an a fost de 80,8% la grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% la grupul
tratat cu ciclosporină (Treede şi asoc, ICI San Diego, USA, 2004).
Alt studiu randomizat a inclus 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus comparativ cu 67 de pacienţi trataţi
cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă continuă în doză de 0,025 mg/kg şi
zi şi tacrolimus oral a fost administrat în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustare ulterioară a dozei către
concentraţiile plasmatice ţintă de 10-20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an a fost de 83% în
grupul tratat cu tacrolimus şi de 71% în grupul tratat cu ciclosporină, iar ratele de supravieţuire la 2 ani
au fost de 76% şi, respectiv, 66%. Episoadele acute de rejet per 100 de pacienţi-zi au fost mai reduse
16
numeric la grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) comparativ cu grupul tratat cu ciclosporină (1,09
episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus
comparativ cu 38,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu ciclosporină (p=0,025). Semnificativ mai
mulţi pacienţi trataţi cu ciclosporină (n=13) au necesitat o trecere la tacrolimus comparativ cu pacienţii
trataţi cu tacrolimus care au necesitat trecere la ciclosporină (n=2) (p=0,02) (Keenan şi colab, Ann
Thoracic Surg 1995).
Într-un studiu suplimentar, efectuat în 2 centre, au fost analizaţi 26 de pacienţi trataţi cu tacrolimus
comparativ cu 24 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă
continuă în doză de 0,05 mg/kg şi zi şi tacrolimus oral a fost administrat în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi
cu modificări ulterioare ale dozei până la concentraţiile plasmatice ţintă de 12-15 ng/ml. Rata de
supravieţuire la 1 an a fost de 73,1% în grupul tratat cu tacrolimus comparativ cu 79,2% în grupul
tratat cu ciclosporină.
În grupul tratat cu tacrolimus au fost observate mai multe cazuri care nu au prezentat rejet acut la 6
luni (57,7% comparativ cu 45,8%) şi la 1 an după transplant (50% comparativ cu 33,3%) (Treede şi
colab, J Heart Lung Transplnt 2001).
Cele 3 studii au demonstrat rate de supravieţuire similare. Incidenţa rejetului acut a fost numeric mai
mică la tacrolimus în cele 3 studii, iar unul dintre studii a raportat o incidenţă semnificativ scăzută a
sindromului bronşiolitic obliterant la tacrolimus.
Transplant de pancreas
Un studiu multicentric care a inclus 205 de pacienţi cărora li s-a efectuat în acelaşi timp transplant de
pancreas şi de rinichi au utilizat tacrolimus (n=103) sau ciclosporină (n=102). Doza iniţială de
tacrolimus din protocol a fost 0,2 mg/kg şi zi, cu o doză consecutivă ajustată pentru concentraţia
plasmatică ţintă de 8-15 ng/zi din ziua 5 şi 5-10 ng/ml după luna 6. Supravieţuirea pancreasului la 1 an
de la transplant a fost net superioară pentru tacrolimus – 91,3% comparativ cu 74,5% cu ciclosporină
(p<0,0005), în timp ce supravieţuirea rinichiului transplantat a fost similară în ambele grupuri.
În total, 34 de pacienţi au trecut de pe tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, în timp ce
numai 6 pacienţi au necesitat terapie alternativă (Bechstein şi colab, Transplantation 2004).
Transplant intestinal
Experienţa clinică publicată dintr-un singur centru, privind utilizarea tacrolimus ca tratament primar
după transplantul de intestin, a arătat că rata de supravieţuire a 155 de pacienţi (65 doar cu transplant
de intestin, 75 cu transplant de intestin şi ficat şi 25 cu transplant multivisceral) care au primit
tacrolimus şi prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi 42% la 10 ani. În primii ani, doza orală
iniţială de tacrolimus a fost de 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele s-au îmbunătăţit continuu datorită creşterii
experienţei de-a lungul ultimilor 11 ani.
O varietate de invenţii precum tehnica de detectare precoce a virusului Epstein-Barr (EBV) şi
infecţiilor cu CMV, creşterea măduvei osoase, utilizarea adjuvantă a daclizumab – antagonist de
interleukină 2, dozele iniţiale mici de tacrolimus raportate la concentraţia plasmatică ţintă de 10-15
ng/ml şi, mai recent, iradierea alogrefei au fost considerate că îmbunătăţesc rezultatele pentru această
indicaţie, de-a lungul timpului (Abu Elmagd şi colab, Ann Surg 2001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
17
La om, tacrolimus poate fi absorbit din tractul gastro-intestinal. După administrarea orală de
tacrolimus capsule, concentraţiile plasmatice maxime de tacrolimus (C
max) au fost atinse în
aproximativ 1-3 ore. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu pe parcursul unei
perioade prelungite, evidenţiind un profil relativ plan al absorbţiei. Biodisponibilitatea orală medie a
tacrolimus este de 20-25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru ale tacrolimus au fost obţinute în decurs de 3 zile la majoritatea pacienţilor.
La subiecţii sănătoşi, Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg şi Tacrolimus 5 mg capsule au fost
bioechivalente atunci când au fost administrate în doză echivalentă.
Viteza şi gradul de absorbţie al tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa
alimentelor scade viteza şi gradul absorbţiei tacrolimusului; efectul a fost mai pronunţat după un prânz
bogat în lipide. Efectul unui prânz bogat în carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
La pacienţii stabili cu transplant hepatic, biodisponibilitatea orală a tacrolimus a fost redusă când
acesta a fost administrat după un prânz cu conţinut moderat în grăsimi (34% calorii). S-a observat în
mod evident scăderea ASC (27%) şi C
max (50%), şi o creştere a Tmax (173).
Într-un studiu efectuat la pacienţii stabili cu transplant renal, la care s-a administrat tacrolimus imediat
după un prânz continental standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat.
S-a observat în mod evident scăderea ASC (2-12%) şi C
max (15-38%), şi o creştere a Tmax (38-80%).
Secreţia biliară nu influenţează absorbţia tacrolimus.
Există corelaţie între ASC şi concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Monitorizarea
concentraţiilor totale evidenţiază o estimare bună a expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimus după perfuzia intravenoasă poate fi descrisă ca bifazică.
În circulaţia sistemică tacrolimus se leagă puternic de eritrocite determinând un raport de distribuţie de
20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este intens legat (> 98.8%) de
proteinele plasmatice, în principal de albumina serică şi α1 glicoproteina acidă.
Tacrolimus este distribuit larg în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru bazat pe
concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare
bazate pe sângele total sunt în medie 47,6 l.
Tacrolimus este o substanţă cu un clearance redus. La subiecţii sănătoşi, media clearance-ului total
estimat pe baza concentraţiilor sanguine totale a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal
şi cardiac s-au observat valori de 4,1 l/h, 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Copiii şi adolescenţii care au efectuat
transplant hepatic au avut un clearance total de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi.
Factori precum hematocritul redus şi concentraţia redusă a proteinelor serice care determină o creştere
a fracţiei nelegate de tacrolimus sau creşterea metabolismului indus de corticosteroizi sunt considerate
responsabile pentru viteza mare a clearance-ului observată după transplant.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 43 de ore. La pacienţii adulţi, la copiii şi
adolescenţii care au efectuat transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7
18
ore, şi 12,4 ore comparativ cu 15,6 ore la pacienţii adulţi care au efectuat transplant renal. Rata
crescută a clearance-ului plasmatic contribuie la reducerea timpului de înjumătăţire plasmatică
observat la pacienţii cu transplant.
Metabolizare
Tacrolimusul este intens metabolizat în ficat, în principal prin intermediul citocromului P450-3A4. De
asemenea, tacrolimusul este metabolizat intens în peretele intestinal. Au fost identificaţi mulţi
metaboliţi. Dintre aceştia, un singur metabolit are activitate imunosupresoare in vitro, similară cu
tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au activitate imunosupresoare slabă sau deloc. Doar unul dintre
metaboliţi este prezent în circulaţia sistemică. Prin urmare, metaboliţii nu contribuie la activitatea
farmacologică a tacrolimus.
Excreţie
După administrarea intravenoasă şi orală a tacrolimus marcat C14, majoritatea radioactivităţii a fost
eliminată prin materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost excretată în urină. Mai puţin
de 1% tacrolimusul nemetabolizat a fost detectat în urină şi materiile fecale, indicând că tacrolimusul
este aproape complet metabolizat înainte de eliminare – secreţia biliară este principală cale de
eliminare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi babuini, principalele organe afectate sunt rinichii şi
pancreasul. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice asupra sistemului nervos şi ochilor. La
iepuri, după administrarea intravenoasă de tacrolimus s-au observat efecte cardiotoxice reversibile.
La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrio-fetală, care a fost limitată la dozele care au
determinat toxicitate semnificativă la mame. La femelele de şobolan, la doze toxice a fost afectată
funcţia de reproducere incluzând naşterea, şi s-a observat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi
a creşterii puilor.
La şobolani, s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine, constând în
reducerea numărului de spermatozoizi şi a motilităţii lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Capsula gelatinoasă
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Laurat de sorbitan
19
Oxid galben de fer (E 172)
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Laurat de sorbitan
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Laurat de sorbitan
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC. Flacoanele, seringile şi orice alt echipament utilizat pentru
prepararea sau administrarea unei suspensii de tacrolimus capsule nu trebuie să conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea pungii: 12 luni. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al ambalate în pungi din aluminiu triplu laminat.
Tacrolimus Sandoz capsule
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A
540472 Târgu Mureş
20
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
8570/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
8571/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
8572/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată Reînnoire Autorizație: Ianuarie 2016
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg (sub formă de tacrolimus monohidrat).
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg (sub formă de tacrolimus monohidrat).
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg (sub formă de tacrolimus monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 48,5 mg.
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 47,4 mg.
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 236,9 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Capsule
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Capsule de culoare alb opac şi sidefiu, conţinând o pulbere albă până la aproape albă (lungime: 14,5
mm).
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Capsule de culoare alb opac şi maron deschis, conţinând o pulbere albă până la aproape albă (lungime:
14,5 mm).
2
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Capsule de culoare alb opac şi portocaliu, conţinând o pulbere albă până la aproape albă (lungime:
15,8 mm).
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu tacrolimus necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat.
Acest medicament trebuie prescris şi tratamentul imunosupresor trebuie modificat numai de către
medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în managementul pacienţilor transplantaţi.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată la formulele farmaceutice cu acţiune imediată
sau prelungită nu este sigură. Aceasta poate determina rejetul grefei şi creşterea incidenţei reacţiilor
adverse, incluzând imunosupresia accentuată sau diminuată cauzată de modificări semnificative ale
expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură formulă farmaceutică de
tacrolimus, cu doze zilnice corespunzătoare; modificarea schemei terapeutice sau a formulelor
farmaceutice trebuie să aibă loc doar sub supraveghere strictă a unui specialist în transplanturi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la o altă formulă farmaceutică, trebuie realizată supravegherea
terapeutică şi ajustarea dozelor pentru a se asigura că expunerea sistemică la tacrolimus este menţinută.
Pentru a permite modificarea precisă a dozei, sunt disponibile concentrații suplimentare de 0,75 mg și
2 mg tacrolimus.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate prezentate mai jos acţionează ca ghid. Administrarea dozelor de
tacrolimus trebuie să fie realizată iniţial prin evaluarea clinică a rejetului şi toleranţei fiecărui pacient
în parte, cu ajutorul monitorizării sanguine (a se vedea mai jos concentraţiile plasmatice ţintă
recomandate). Dacă apar semnele clinice ale rejetului, trebuie avută în vedere modificarea schemei de
tratament imunosupresor.
Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală; dacă
este necesar, se poate administra conţinutul capsulei diluat în apă, prin sondă nazogastrică.
De obicei, tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada
post-operatorie iniţială. Doza de tacrolimus poate varia în funcţie de schema de tratament
imunosupresor aleasă.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara). Capsulele trebuie luate imediat după ce sunt scoase din blister. Pacienții trebuie avertizați să nu
înghită desicantul. Capsulele trebuie înghiţite cu lichid (de preferat apă).
3
De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă şi 2-3
ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o
durată limită a tratamentului.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant hepatic
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus poate începe cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată divizat în
două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea poate începe cu aproximativ 12 ore după
terminarea intervenţiei chirurgicale.
Dacă doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea dozelor pe cale orală,
trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de
24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină doar tacrolimus în monoterapie.
Ameliorarea stării post-transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimusului şi poate
necesita ajustarea ulterioară a dozei.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală recomandată pentru
imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant renal
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie început cu o doză de 0,2-0,3 mg/kg şi zi administrată divizat în
două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută în decurs de 24 de ore după
terminarea intervenţiei chirurgicale.
4
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,05-0,1 mg/kg/zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea dozelor pe cale orală,
trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie
continuă de 24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină tratamentul dual pe bază de tacrolimus.
Ameliorarea stării post-transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimusului şi poate
necesita ajustarea ulterioară a dozei.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se
observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8) dozele de
tacrolimus trebuie reduse.
Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză orală iniţială recomandată pentru
imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – transplant cardiac
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tacrolimus poate fi utilizat cu inducere de anticorpi (permiţând întârzierea începerii tratamentului cu
tacrolimus) sau, alternativ, la pacienţii stabili clinic, fără inducere de anticorpi.
După inducerea de anticorpi, tratamentul oral cu tacrolimus trebuie început cu o doză de 0,075 mg/kg
şi zi, administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie
începută în decurs de 5 zile după terminarea intervenţiei chirurgicale sau imediat ce starea clinică a
pacientului este stabilă. Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului,
trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie
continuă timp de 24 de ore.
A fost publicată o strategie alternativă, aceea în care tacrolimus a fost administrat în decurs de 12 ore
post-transplant. Această abordare terapeutică a fost rezervată pacienţilor cu disfuncţie de organ (de
exemplu disfuncţie renală). În acest caz, o doză orală iniţială de tacrolimus de 2-4 mg pe zi a fost
utilizată în asociere cu micofenolat de mofetil sau corticosteroizi sau în asociere cu sirolimus şi
corticosteroizi.
Profilaxia rejetului de transplant – copii
5
În transplantul cardiac la copii, tacrolimus a fost utilizat cu sau fără inducere de anticorpi.
La pacienţii cu inducere de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat intravenos, doza
iniţială orală recomandată este de 0,03-0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de 24 de ore
pentru a se obţine o concentraţie plasmatică totală de tacrolimus de 15-25 ng/ml. Pacienţii trebuie
trecuţi la tratamentul oral imediat ce starea clinică permite aceasta. Prima doză de tratament oral
trebuie să fie de 0,30 mg/kg şi zi începând în decurs de 8-12 ore de la întreruperea tratamentului
intravenos.
După inducerea de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat oral, doza inițială recomandată
este de 0,10-0,30 mg/kg şi zi, administrată divizat în două doze (de exemplu dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi şi copii
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. Ameliorarea stării post-
transplant a pacientului poate afecta farmacocinetica tacrolimus şi poate necesita ajustarea ulterioară a
dozei.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul
corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali.
La pacienţii adulţi convertiţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de
0,15 mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La copiii convertiţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,20-0,30
mg/kg şi zi, divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea
dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la administrarea dozelor – tratamentul rejetului, alte alogrefe
Dozele recomandate pentru transplantul de plămân, pancreas şi intestin se bazează pe datele limitate
obţinute din studiile clinice prospective. La pacienţii cu transplant de plămân, tacrolimus a fost utilizat
în doză orală iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant de pancreas în doză iniţială
orală de 0,2 mg/kg şi zi şi în transplantul intestinal în doză orală iniţială de 0,3 mg/kg şi zi.
Ajustarea dozelor la grupele speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozei pentru a menţine
concentraţiile plasmatice în intervalul ţintă recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară
ajustarea dozei. Cu toate acestea, datorită potenţialului nefrotoxic al tacrolimusului se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând concentraţiile creatininei serice, calcularea clearance-
ului creatininei şi monitorizarea diurezei).
Copii şi adolescenţi
6
În general, pentru a obţine concentraţii plasmatice similare, copiii şi adolescenţii necesită doze de 1½ -
2 ori mai mari decât dozele recomandate la adult.
Vârstnici
Nu sunt disponibile date care să arate că este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Conversia de la tratamentul cu ciclosporină
Este necesară precauţie atunci când se face conversia de la ciclosporină la tacrolimus (vezi pct.4.4 şi
4.5). Tratamentul cu tacrolimus trebuie început după evaluarea concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină şi a stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului trebuie întârziată dacă
concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul cu tacrolimus trebuie
început în decurs de 12-24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină trebuie continuată după conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei
poate fi influenţat.
Recomandări pentru concentraţia plasmatică ţintă
Administrarea dozelor trebuie realizată iniţial pe baza evaluării rejetului şi a toleranţei fiecărui pacient.
Ca ajutor pentru optimizarea dozei, sunt disponibile mai multe evaluări imunologice pentru a
determina concentraţiile plasmatice totale de tacrolimus, inclusiv evaluarea imunologică semi-
automată a microparticulelor enzimatice (MEIA). Compararea concentraţiilor publicate în literatura de
specialitate şi valorile individuale obţinute în practica clinică trebuie realizată cu atenţie şi cunoaştere a
metodei de evaluare. În practica clinică curentă, concentraţiile plasmatice totale sunt evaluate prin
metode imunologice.
Concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate în timpul perioadei post-transplant.
Atunci când tacrolimus este administrat oral, concentraţiile sale plasmatice trebuie să scadă în
aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de următoarea doză. Frecvenţa monitorizării
concentraţiilor de tacrolimus se bazează pe nevoile clinice. Deoarece tacrolimus este un medicament
cu clearance redus, ajustarea dozelor se desfăşoară pe parcursul mai multor zile înainte ca modificările
sanguine să fie vizibile. Concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului trebuie monitorizate de
aproximativ două ori pe săptămână în timpul perioadei precoce post-transplant şi apoi periodic în
timpul tratamentului de întreţinere. Concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului trebuie, de asemenea,
monitorizate după ajustarea dozelor, modificarea schemei de tratament imunosupresor sau după
administrarea concomitentă a substanţelor care pot influența concentraţiile plasmatice de tacrolimus
(vezi pct. 4.5).
Analizele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes dacă
concentraţiile plasmatice de tacrolimus sunt menţinute sub 20 ng/ml. Este important să se ţină cont de
starea clinică a pacientului atunci când se interpretează concentraţiile plasmatice totale.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice totale au fost între 5-20 ng/ml la pacienţii cu transplant
hepatic şi 10-20 ng/ml la transplant renal şi transplant cardiac, în timpul perioadei precoce post-
transplant. Consecutiv, în timpul tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice au fost între 5-
15 ng/ml în transplantul hepatic, renal şi cardiac.
4.3 Contraindicaţii
7
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacții alergice și anafilactoide au fost observate la pacienții tratați cu tacrolimus (vezi pct. 4.8).
În timpul perioadei iniţiale post-transplant trebuie efectuată de rutină monitorizarea următorilor
parametrii: tensiune arterială, ECG, status neurologic şi vizual, valorile glicemiei în condiţii de repaus
alimentar, electroliţii (în special potasiu), teste ale funcţiei hepatice şi renale, parametrii hematologici,
valorile coagulării şi determinarea proteinelor plasmatice. Dacă se observă modificări clinice
relevante, trebuie avută în vedere ajustarea schemei terapeutice.
S-au observat erori medicale, inclusiv inadvertenţe, datorate substituţiei neintenţionate şi
nesupravegheate ale formulelor farmaceutice de tacrolimus cu acţiune imediată sau prelungită. Acestea
determină reacţii adverse grave, incluzând rejetul de grefă sau alte reacţii adverse care pot fi o
consecinţă a expunerii crescute sau reduse la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură
formulă farmaceutică de tacrolimus, cu doza zilnică corespunzătoare; modificarea formulelor
farmaceutice sau a schemelor de tratament trebuie realizate doar sub supravegherea medicală atentă a
unui specialist în transplant (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Atunci când sunt administrate concomitent cu tacrolimus substanţe cu potenţial crescut de interacţiune
(vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir,
ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum
sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus pentru
ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice
similare.
Medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hipericum perforatum) sau alte preparate din plante
trebuie evitate atunci când se utilizează tacrolimus, datorită riscului de interacţiune care poate duce la
scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi efect clinic redus al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).
Deoarece concentraţiile plasmatice de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor
diareice, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus în timpul
acestor episoade diareice.
Administrarea asociată de ciclosporină şi tacrolimus trebuie evitată şi se recomandă precauţie când se
administrează tacrolimus la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Rar, au fost observate cardiopatii cum este hipertrofia ventriculară sau hipertrofia septului ventricular,
raportate drept cardiomiopatii. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în principal la copii cu
concentraţii plasmatice de tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime
recomandate. Alţi factori care cresc riscul pentru aceste afecţiuni clinice includ cardiopatii
preexistente, utilizarea de corticosteroizi, hipertensiunea arterială, disfuncţia renală sau hepatică,
infecţii, supraîncărcare volemică şi edeme. Prin urmare, pacienţii cu risc crescut, în special copiii mici
şi cei care primesc tratament imunosupresor marcat trebuie monitorizaţi, utilizând proceduri precum
ecocardiografia sau ECG, pre- şi post-transplant (de exemplu, iniţial la 3 luni şi apoi la 9-12 luni).
Dacă apar anomalii, trebuie avută în vedere reducerea dozei de tacrolimus sau schimbarea
tratamentului cu alt imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar în acest moment nu
există date suficiente cu privire la determinarea torsadei vârfurilor. Se recomandă prudenţă la pacienţii
cu sindrom QT prelungit congenital, suspectat sau diagnosticat.
8
Pacienţii trataţi cu tacrolimus au raportat apariţia infecţiei cu virusul Epstein-Barr (EBV) –asociată
afecţiunilor limfoproliferative. Pacienţii convertiţi la tratamentul cu tacrolimus nu trebuie să primească
concomitent tratament antilimfocitar. Copiii cu vârsta sub 2 ani cu antigen al capsulei virusului EB
negativ au un risc crescut de a dezvolta afecţiuni limfoproliferative. Prin urmare, în acest grup,
serologia antigenului capsulei virusului EB trebuie evaluată înaintea tratamentului cu tacrolimus. În
timpul tratamentului se recomandă monitorizarea infecţiei cu EBV prin PCR. Reacţia PCR pozitivă
pentru EBV poate persista câteva luni şi de sine stătător nu indică afecţiune limfoproliferativă sau
limfom.
Pacienţii trataţi cu tacrolimus au dezvoltat encefalopatie posterioară reversibilă (PRES). Dacă pacienţii
care iau tacrolimus prezintă simptome ce indică PRES cum sunt cefalee, status mental alterat,
convulsii şi tulburări vizuale, trebuie efectuată o investigaţie radiologică (de exemplu MRI). Dacă se
diagnostichează PRES trebuie efectuat un control adecvat al tensiunii arteriale şi trebuie întrerupt
imediat tratamentul cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se recuperează complet dacă se iau măsuri
adecvate.
Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, incluzând tacrolimus, prezintă un risc crescut pentru infecţii
oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare). Astfel de afecţiuni sunt determinate de
nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă asociată virusului JC.
Aceste infecţii sunt deseori în relaţie cu statusul imunosupresor total şi pot determina situaţii letale sau
grave pe care medicul trebuie să le aibă în vedere la pacienţii cu deteriorarea funcţiei renale sau cu
simptome neurologice.
Cazurile de aplazie pură de celule roșii (APCR) au fost raportate la pacienții tratați cu tacrolimus.
Toți pacienții au raportat factori de risc pentru APCR, cum este infecția cu parvovirus B19, care stau la
baza bolii sau concomitent cu medicamente asociate cu APCR.
Similar altor medicamente imunosupresoare, din cauza riscului potenţial pentru modificări cutanate
maligne, trebuie limitată expunerea la soare şi lumină UV prin purtarea de haine de protecţie şi
utilizarea unei creme de protecţie cu factor mare.
Similar altor componente imunosupresoare potente, riscul pentru cancer secundar nu este cunoscut
(vezi pct. 4.8).
Deoarece acest medicament conţine lactoză, este recomandată prudența la pacienţii cu probleme
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin intermediul CYP3A4. De asemenea, există dovezi
pentru metabolizarea gastro-intestinală prin intermediul CYP3A4 în peretele intestinal. Administrarea
concomitentă a medicamentelor din plante sau a remediilor din plante care se ştie că inhibă sau induc
CYP3A4 pot afecta metabolizarea tacrolimusului şi, prin urmare, pot creşte sau scădea concentraţiile
plasmatice de tacrolimus. Prin urmare, se recomandă să se monitorizeze atent concentraţiile plasmatice
de tacrolimus, precum și funcția renală sau alte efecte adverse, ori de câte ori substanţele care au
capacitatea de a influenţa metabolizarea CYP3A4 sunt utilizate concomitent şi să se întrerupă sau să se
ajusteze doza de tacrolimus pentru a menţine similar expunerea la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
9
Inhibitori ai metabolizării
Următoarele substanţe cresc concentraţiile plasmatice ale tacrolimus:
S-au observat interacţiuni puternice cu medicamente antifungice precum ketoconazol, fluconazol,
itraconazol şi voriconazol, antibiotice macrolide - eritromicină sau inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu telaprevir,
boceprevir). Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de
tacrolimus la aproape toţi pacienţii.
Interacţiuni mai slabe s-au observat cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină,
diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
In vitro, următoarele substanţe sunt inhibitori potenţi ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină,
cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefentoină, miconazol, midazolam, nilvadipină,
noretindronă, chinidină, tamoxifen, toleandomicină.
S-a raportat că sucul de grepfrut creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi, prin urmare, trebuie
evitat.
Lansoprazol și ciclosporina pot fi potențiali inhibitori ai metabolizării enzimei CYP3A4 indus de
tacrolimus, crescând astfel concentrațiile plasmatice de tacrolimus.
Inductori ai metabolizării
Următoarele substanţe scad concentraţiile plasmatice ale tacrolimus:
S-au observat interacţiuni puternice cu rifampicină, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum)
care pot necesita creşterea dozelor de tacrolimus la majoritatea pacienţilor. S-au observat interacţiuni
clinice semnificative cu fenobarbitalul. Dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile
plasmatice de tacrolimus.
Dozele crescute de prednisolon sau metilprednisolon, administrate pentru tratamentul rejetului acut,
pot să crescă sau scadă concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida scad concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este cunoscut ca inhibitor CYP3A4; de aceea, utilizarea concomitentă de tacrolimus şi
medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 poate influența metabolizarea acestor
medicamente.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este prelungit atunci când se administrează
concomitent tacrolimus. În plus, pot apărea efecte nefrotoxice sinergice/aditive. Din aceste motive,
administrarea combinată de ciclosporină şi tacrolimus nu se recomandă şi trebuie acordată prudenţă
atunci când se administrează tacrolimus la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Tacrolimus creşte concentraţia plasmatice de fenitoină.
10
Deoarece tacrolimus poate scădea clearance-ul contraceptivelor orale ducând la creşterea expunerii
hormonale, trebuie acordată prudenţă sporită atunci când se decid măsurile contraceptive.
Sunt disponibile date limitate referitoare la interacţiunile dintre tacrolimus şi statine. Datele
disponibile sugerează că farmacocinetica statinelor nu este influențată de administrarea concomitentă
de tacrolimus.
Datele de la animale sugerează că tacrolimus poate scădea clearance-ul şi poate creşte timpul de
înjumătăţire plasmatică al fenobarbitalului şi fenazonei.
Alte interacţiuni care determină efecte clinice dăunătoare
Administrarea concomitentă a tacrolimus cu alte medicamente cunoscute a avea efecte nefrotoxice sau
neurotoxice poate creşte aceste efecte (de exemplu aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină,
sulfametoxazol + trimetopriml, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
După administrarea de amfotericină B și ibuprofen în asociere cu tacrolimus s-a observat
nefrotoxicitate accentuată.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate creşte hiperpotasemia
preexistentă, trebuie evitate ingestia mare de potasiu sau diuretice care economisesc potasiu (de
exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă).
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare şi vaccinarea în timpul tratamentului cu
tacrolimus poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate trebuie evitată.
Legarea de proteinele plasmatice
Tacrolimus se leagă puternic de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere interacţiuni posibile cu
alte medicamente cunoscute ca având afinitate mare pentru proteinele plasmatice (de exemplu AINS,
anticoagulante sau antidiabetice orale).
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele disponibile de la om arată că tacrolimus traversează placenta. Datele limitate rezultate de la
receptorii de transplant de organ nu au evidenţiat un risc crescut pentru reacţii adverse asupra evoluţiei
şi realizării naşterii în timpul tratamentului cu tacrolimus comparativ cu alte medicamente
imunosupresoare. Cu toate acestea, cazurile de avort spontan, au fost raportate. Până în prezent nu
există alte date relevante din punct de vedere epidemiologic. Datorită nevoii de tratament, tratamentul
cu tacrolimus poate fi avut în vedere la femeile gravide atunci când nu există alternativă mai sigură şi
când beneficiile justifică riscul potenţial asupra fătului. În caz de expunere in utero se recomandă
monitorizarea nou-născutului pentru reacţiile adverse potenţiale la tacrolimus (în special efectele
asupra rinichilor). Există risc la nou-născut pentru naşterea prematură (<37 săptămâni) precum şi
pentru hiperpotasemie care se normalizează spontan.
La şobolani şi şoareci tacrolimus a determinat toxicitate embriofetală la doze care au demonstrat
toxicitatea maternă (vezi pct.5.3).
Alăptarea
11
Datele la om demonstrează că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse
efectele dăunătoare asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze în timp ce utilizează
tacrolimus.
Fertilitatea
La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma
reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate determina tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă
tacrolimus este administrat în asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reacţiilor adverse asociate cu medicamentele imunosupresoare este greu de stabilit datorită
afecţiunii de fond şi a utilizării concomitente de medicamente multiple.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai scăzută a reacţiilor adverse comparativ cu
utilizarea intravenoasă.
Lista reacțiilor adverse
Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în ordine descrescătoare în funcţie de frecvenţă şi apariţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare
(≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Infecţii şi infestări
După cum este bine cunoscut de la alte medicamente imunosupresore, pacienţii care utilizează
tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Se pot
agrava infecţiile preexistente. Pot apare deopotrivă infecţii localizate cât şi generalizate.
La pacienţii trataţi cu imunosupresore, incluzând tacrolimus, s-au raportat cazuri de nefropatie asociată
cu virus BK precum şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă determinate de virus JC.
Neoplasme benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor prezintă un risc crescut de a dezvolta tumori
maligne. În timpul tratamentului cu tacrolimus, au fost raportate atât neoplasme benigne cât şi
neoplasme maligne, incluzând afecţiuni limfoproliferative asociate infecţiei cu EBV şi tumori cutanate
maligne.
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, rezultate anormale
pentru globulele roşii la analize
mai puţin frecvente coagulopatie, coagulare şi analize anormale pentru sângerare,
pancitopenie, neutropenie
rare purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie
cu frecvenţă necunoscută aplazia pură a celulelor roșii, agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
12
S-au observat reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii care utilizează tacrolimus (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
rare hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
foarte frecvente status hiperglicemic, diabet zaharat, hiperpotasemie
frecvente hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie,
hiponatremie, acumulare de lichid, hiperuricemie, scăderea apetitului,
anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte anomalii ale electroliţilor
mai puţin frecvente deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburări psihice
foarte frecvente insomnie
frecvente simptome de anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie
depresivă, tulburări şi afectări ale dispoziţiei, coşmaruri, halucinaţii,
afecţiuni mentale
mai puţin frecvente afecţiuni psihotice
Tulburări ale sistemului nervos
foarte frecvente tremor, cefalee
frecvente convulsii, tulburări ale conştienţei, parestezie şi disestezie, neuropatii
periferice, ameţeli, afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente comă, hemoragii ale sistemului nervos central şi accidente
cerebrovasculare, paralizii şi pareze, encefalopatie, anomalii ale
vorbirii şi limbajului, amnezie
rare hipertonie
foarte rare miastenie
Tulburări oculare
frecvente vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare
mai puţin frecvente cataractă
rare orbire
Tulburări acustice şi vestibulare
frecvente tinitus
mai puţin frecvente hipoacuzie
rare surditate neurosenzitivă
foarte rare afectarea auzului
Tulburări cardiace
frecvente afecţiuni ischemice ale arterelor coronare, tahicardie
mai puţin frecvente aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatii, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare,
palpitaţii, rezultate ECG anormale, investigaţii anormale ale ritmului
cardiac şi ale pulsului
13
rare revărsat pericardic
foarte rare ecocardiogramă anormală
Tulburări vasculare
foarte frecvente hipertensiune arterială
frecvente evenimente hemoragice, tromboembolice şi ischemice, afecţiuni
vasculare periferice, afecţiuni vasculare hipotensive
mai puţin frecvente infarct miocardic, tromboză venoasă profundă a membrelor inferioare,
şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
frecvente dispnee, afecţiuni parenchimatoase pulmonare, revărsat pleural,
faringită, tuse, congestie nazală şi inflamaţii
mai puţin frecvente insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic
rare sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
foarte frecvente diaree, greaţă
frecvente status inflamator gastro-intestinal, perforaţie şi ulceraţie gastro-
intestinală, hemoragie gastro-intestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită,
vărsături, dureri gastro-intestinale şi abdominale, semne şi simptome
de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, distensie abdominală, scaun
moale, semne şi simptome gastro-intestinale
mai puţin frecvente ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică, creşterea
amilazei sanguine, boală de reflux gastro-esofagian, afectare a golirii
gastrice
rare sub-ileus, pseudochist pancreatic
Tulburări hepato-biliare
frecvente anomalii ale funcţiei şi enzimelor hepatice, colestază şi icter, afectare
hepatocelulară şi hepatită, colangită
rare tromboză de arteră hepatică, afecţiune hepatică veno-ocluzivă
foarte rare insuficienţă hepatică, stenoză de duct biliar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
frecvente prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, hipersudoraţie
mai puţin frecvente dermatită, fotosensibilitate
rare necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)
foarte rare sindrom Stevens Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
frecvente artralgii, crampe musculare, claudicaţii, dorsalgii
mai puţin frecvente tulburări articulare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
14
foarte frecvente insuficienţă renală
frecvente insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză
tubulară acută, nefropatie toxică, anomalii urinare, simptome uretrale
şi vezicale
mai puţin frecvente anurie, sindrom hemolitic uremic
foarte rare nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
mai puţin frecvente dismenoree şi hemoragie uterină
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
frecvente stare de astenie, tulburări febrile, edem, durere şi discomfort, creşterea
fosfatazei alcaline în sânge, creştere în greutate, senzaţie de percepere
a temperaturii afectată
mai puţin frecvente insuficienţă multiplă de organ, afecţiune pseudogripală, intoleranţă la
temperatură, senzaţie de constricţie toracică, senzaţie de nervozitate,
senzaţie anormală, creşterea lactat dehidrogenazei sanguine, scădere
în greutate
rare sete, sincopă vaso-vagală, constricţie toracică, scăderea mobilităţii,
ulcer
foarte rare creşterea ţesutului adipos
Leziune, otrăvire şi complicaţii datorate procedurii
Frecvente disfuncţie primară a grefei
S-au observat erori medicale datorate substituţiei inadecvate, neintenţionate şi nesupravegheate ale
formulelor farmaceutice de tacrolimus cu acţiune imediată sau prelungită. Au fost raportate cazuri
asociate de rejet de transplant (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa referitoare la supradozaj este limitată. S-au raportat numeroase cazuri de supradozaj
accidental; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie,
creşterea uremiei şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi alanin aminotransferazei.
Nu este disponibil niciun antidot specific al tratamentului cu tacrolimus. Dacă apare supradozaj trebuie
instituit tratamentul general de susţinere şi tratamentul simptomatic.
Datorită greutăţii sale moleculare mari, solubilităţii reduse în apă, legării de proteinele plasmatice şi
eritrocite, tacrolimusul nu este dializabil. În cazuri izolate, la pacienţii cu concentraţii plasmatice mari,
hemofiltrarea şi diafiltrarea au fost eficiente în reducerea concentraţiilor toxice. În caz de intoxicaţie
15
orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbante (cum este cărbunele activat) pot fi utile, dacă sunt
utilizate imediat după ingestie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de calcineurină, Codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină citosolică
(FKBP12) care este responsabilă pentru acumularea intracelulară a componentei. Complexul FKBP12-
tacrolimus se leagă specific şi competitiv pentru a inhiba calcineurina, determinând inhibarea
dependentă de calciu a căilor de transducţie pentru semnalul prin celulele T, prevenind prin urmare
transcripţia discretă a unui set de gene pentru limfokine.
Tacrolimus este un medicament puternic imunosupresor şi s-a dovedit că are activitate atât in vitro cât
şi in vivo.
În mod particular, tacrolimusul inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele
responsabile pentru rejetul grefei. Tacrolimusul suprimă activarea celulelor T şi a celulelor T helper
dependent de proliferarea celulelor B, precum şi formarea limfokinelor (cum sunt interleukina 2, 3 şi γ
interferon) şi expresia receptorului interleukină 2.
Rezultatele datelor publicate în alte transplante primare de organ
Tacrolimus a devenit un tratament acceptat ca medicament imunosupresor primar după transplantul de
pancreas, plămân şi intestin. În studiile prospective publicate, tacrolimus a fost analizat ca
imunosupresor primar la 175 pacienţi după transplant de plămân, 475 pacienţi după transplant de
pancreas şi 630 pacienţi după transplant intestinal. În general, în aceste studii publicate, profilul de
siguranţă al tacrolimus pare să fie similar cu ceea ce a fost raportat în studiile extinse, unde tacrolimus
a fost utilizat ca tratament primar în transplant de ficat, rinichi sau cord. Rezultatele de eficacitate ale
acestor studii extinse, pentru fiecare indicaţie, sunt prezentate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu multicentric recent a analizat 110 de pacienţi, cu o randomizare de
1:1, fie la tacrolimus, fie la ciclosporină. Tacrolimus a fost inţiat ca perfuzie continuă intravenoasă în
doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi şi tacrolimusul oral a fost administrat în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În
primul an de la transplant s-a raportat o incidenţă redusă a episoadelor de rejet acut la pacienţii trataţi
cu tacrolimus comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină (11,5% comparativ 22,6%) şi o incidenţă
scăzută a rejetului cronic, a sindromului bronhiolitic obliterant (2,86% comparativ cu 8,57%). Rata de
supravieţuire a pacienţilor la 1 an a fost de 80,8% la grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% la grupul
tratat cu ciclosporină (Treede şi asoc, ICI San Diego, USA, 2004).
Alt studiu randomizat a inclus 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus comparativ cu 67 de pacienţi trataţi
cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă continuă în doză de 0,025 mg/kg şi
zi şi tacrolimus oral a fost administrat în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustare ulterioară a dozei către
concentraţiile plasmatice ţintă de 10-20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an a fost de 83% în
grupul tratat cu tacrolimus şi de 71% în grupul tratat cu ciclosporină, iar ratele de supravieţuire la 2 ani
au fost de 76% şi, respectiv, 66%. Episoadele acute de rejet per 100 de pacienţi-zi au fost mai reduse
16
numeric la grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) comparativ cu grupul tratat cu ciclosporină (1,09
episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus
comparativ cu 38,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu ciclosporină (p=0,025). Semnificativ mai
mulţi pacienţi trataţi cu ciclosporină (n=13) au necesitat o trecere la tacrolimus comparativ cu pacienţii
trataţi cu tacrolimus care au necesitat trecere la ciclosporină (n=2) (p=0,02) (Keenan şi colab, Ann
Thoracic Surg 1995).
Într-un studiu suplimentar, efectuat în 2 centre, au fost analizaţi 26 de pacienţi trataţi cu tacrolimus
comparativ cu 24 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă
continuă în doză de 0,05 mg/kg şi zi şi tacrolimus oral a fost administrat în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi zi
cu modificări ulterioare ale dozei până la concentraţiile plasmatice ţintă de 12-15 ng/ml. Rata de
supravieţuire la 1 an a fost de 73,1% în grupul tratat cu tacrolimus comparativ cu 79,2% în grupul
tratat cu ciclosporină.
În grupul tratat cu tacrolimus au fost observate mai multe cazuri care nu au prezentat rejet acut la 6
luni (57,7% comparativ cu 45,8%) şi la 1 an după transplant (50% comparativ cu 33,3%) (Treede şi
colab, J Heart Lung Transplnt 2001).
Cele 3 studii au demonstrat rate de supravieţuire similare. Incidenţa rejetului acut a fost numeric mai
mică la tacrolimus în cele 3 studii, iar unul dintre studii a raportat o incidenţă semnificativ scăzută a
sindromului bronşiolitic obliterant la tacrolimus.
Transplant de pancreas
Un studiu multicentric care a inclus 205 de pacienţi cărora li s-a efectuat în acelaşi timp transplant de
pancreas şi de rinichi au utilizat tacrolimus (n=103) sau ciclosporină (n=102). Doza iniţială de
tacrolimus din protocol a fost 0,2 mg/kg şi zi, cu o doză consecutivă ajustată pentru concentraţia
plasmatică ţintă de 8-15 ng/zi din ziua 5 şi 5-10 ng/ml după luna 6. Supravieţuirea pancreasului la 1 an
de la transplant a fost net superioară pentru tacrolimus – 91,3% comparativ cu 74,5% cu ciclosporină
(p<0,0005), în timp ce supravieţuirea rinichiului transplantat a fost similară în ambele grupuri.
În total, 34 de pacienţi au trecut de pe tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, în timp ce
numai 6 pacienţi au necesitat terapie alternativă (Bechstein şi colab, Transplantation 2004).
Transplant intestinal
Experienţa clinică publicată dintr-un singur centru, privind utilizarea tacrolimus ca tratament primar
după transplantul de intestin, a arătat că rata de supravieţuire a 155 de pacienţi (65 doar cu transplant
de intestin, 75 cu transplant de intestin şi ficat şi 25 cu transplant multivisceral) care au primit
tacrolimus şi prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi 42% la 10 ani. În primii ani, doza orală
iniţială de tacrolimus a fost de 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele s-au îmbunătăţit continuu datorită creşterii
experienţei de-a lungul ultimilor 11 ani.
O varietate de invenţii precum tehnica de detectare precoce a virusului Epstein-Barr (EBV) şi
infecţiilor cu CMV, creşterea măduvei osoase, utilizarea adjuvantă a daclizumab – antagonist de
interleukină 2, dozele iniţiale mici de tacrolimus raportate la concentraţia plasmatică ţintă de 10-15
ng/ml şi, mai recent, iradierea alogrefei au fost considerate că îmbunătăţesc rezultatele pentru această
indicaţie, de-a lungul timpului (Abu Elmagd şi colab, Ann Surg 2001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
17
La om, tacrolimus poate fi absorbit din tractul gastro-intestinal. După administrarea orală de
tacrolimus capsule, concentraţiile plasmatice maxime de tacrolimus (C
max) au fost atinse în
aproximativ 1-3 ore. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu pe parcursul unei
perioade prelungite, evidenţiind un profil relativ plan al absorbţiei. Biodisponibilitatea orală medie a
tacrolimus este de 20-25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru ale tacrolimus au fost obţinute în decurs de 3 zile la majoritatea pacienţilor.
La subiecţii sănătoşi, Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg şi Tacrolimus 5 mg capsule au fost
bioechivalente atunci când au fost administrate în doză echivalentă.
Viteza şi gradul de absorbţie al tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa
alimentelor scade viteza şi gradul absorbţiei tacrolimusului; efectul a fost mai pronunţat după un prânz
bogat în lipide. Efectul unui prânz bogat în carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
La pacienţii stabili cu transplant hepatic, biodisponibilitatea orală a tacrolimus a fost redusă când
acesta a fost administrat după un prânz cu conţinut moderat în grăsimi (34% calorii). S-a observat în
mod evident scăderea ASC (27%) şi C
max (50%), şi o creştere a Tmax (173).
Într-un studiu efectuat la pacienţii stabili cu transplant renal, la care s-a administrat tacrolimus imediat
după un prânz continental standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat.
S-a observat în mod evident scăderea ASC (2-12%) şi C
max (15-38%), şi o creştere a Tmax (38-80%).
Secreţia biliară nu influenţează absorbţia tacrolimus.
Există corelaţie între ASC şi concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Monitorizarea
concentraţiilor totale evidenţiază o estimare bună a expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimus după perfuzia intravenoasă poate fi descrisă ca bifazică.
În circulaţia sistemică tacrolimus se leagă puternic de eritrocite determinând un raport de distribuţie de
20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este intens legat (> 98.8%) de
proteinele plasmatice, în principal de albumina serică şi α1 glicoproteina acidă.
Tacrolimus este distribuit larg în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru bazat pe
concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare
bazate pe sângele total sunt în medie 47,6 l.
Tacrolimus este o substanţă cu un clearance redus. La subiecţii sănătoşi, media clearance-ului total
estimat pe baza concentraţiilor sanguine totale a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal
şi cardiac s-au observat valori de 4,1 l/h, 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Copiii şi adolescenţii care au efectuat
transplant hepatic au avut un clearance total de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi.
Factori precum hematocritul redus şi concentraţia redusă a proteinelor serice care determină o creştere
a fracţiei nelegate de tacrolimus sau creşterea metabolismului indus de corticosteroizi sunt considerate
responsabile pentru viteza mare a clearance-ului observată după transplant.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 43 de ore. La pacienţii adulţi, la copiii şi
adolescenţii care au efectuat transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7
18
ore, şi 12,4 ore comparativ cu 15,6 ore la pacienţii adulţi care au efectuat transplant renal. Rata
crescută a clearance-ului plasmatic contribuie la reducerea timpului de înjumătăţire plasmatică
observat la pacienţii cu transplant.
Metabolizare
Tacrolimusul este intens metabolizat în ficat, în principal prin intermediul citocromului P450-3A4. De
asemenea, tacrolimusul este metabolizat intens în peretele intestinal. Au fost identificaţi mulţi
metaboliţi. Dintre aceştia, un singur metabolit are activitate imunosupresoare in vitro, similară cu
tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au activitate imunosupresoare slabă sau deloc. Doar unul dintre
metaboliţi este prezent în circulaţia sistemică. Prin urmare, metaboliţii nu contribuie la activitatea
farmacologică a tacrolimus.
Excreţie
După administrarea intravenoasă şi orală a tacrolimus marcat C14, majoritatea radioactivităţii a fost
eliminată prin materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost excretată în urină. Mai puţin
de 1% tacrolimusul nemetabolizat a fost detectat în urină şi materiile fecale, indicând că tacrolimusul
este aproape complet metabolizat înainte de eliminare – secreţia biliară este principală cale de
eliminare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi babuini, principalele organe afectate sunt rinichii şi
pancreasul. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice asupra sistemului nervos şi ochilor. La
iepuri, după administrarea intravenoasă de tacrolimus s-au observat efecte cardiotoxice reversibile.
La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrio-fetală, care a fost limitată la dozele care au
determinat toxicitate semnificativă la mame. La femelele de şobolan, la doze toxice a fost afectată
funcţia de reproducere incluzând naşterea, şi s-a observat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi
a creşterii puilor.
La şobolani, s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine, constând în
reducerea numărului de spermatozoizi şi a motilităţii lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Capsula gelatinoasă
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Laurat de sorbitan
19
Oxid galben de fer (E 172)
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Laurat de sorbitan
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Laurat de sorbitan
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC. Flacoanele, seringile şi orice alt echipament utilizat pentru
prepararea sau administrarea unei suspensii de tacrolimus capsule nu trebuie să conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea pungii: 12 luni. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al ambalate în pungi din aluminiu triplu laminat.
Tacrolimus Sandoz capsule
Cutii cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A
540472 Târgu Mureş
20
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
Tacrolimus Sandoz 0,5 mg capsule
8570/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Tacrolimus Sandoz 1 mg capsule
8571/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
Tacrolimus Sandoz 5 mg capsule
8572/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Dată Reînnoire Autorizație: Ianuarie 2016
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
