MIVACRON 20 mg/10 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MIVACRON 20 mg/10 ml , soluţie injectabilă/ perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Mivacron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
10 ml soluţie injectabilă conţin mivacuriu 20 mg, sub formă de clorură de mivacuriu.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Miv acron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie injectabil ă/ perfuzabilă
Soluţie limpede, fără particule vizibile (pH-ul aproximativ 4,5).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mivacron este un blocant neuromuscular, antidepolarizant, cu selectivitate foarte mare, cu acţiune de
scurtă durată, cu acţiune rapid reversibilă. Mivacron este indic at ca adjuvant al anesteziei generale, pentru
relaxarea musculaturii scheletice şi pentru a facilita intubaţia traheală şi ventilaţia mecanică la adulţi, copii
şi sugari cu vârsta de 2 luni şi peste.
Soluţia injectabil ă Mivacron nu conţine conservanţi antimicrobieni şi este destinată utilizării pentru un
singur pacient.
4.2 Doze şi mod de administrare
● Adulţi
Administrarea injectabilă a Mivacron la adulţi:
Mivacron se administrează prin injectare intravenoasă (i.v.). La adulţii supuşi narcozei, doza medie
necesară pentru a determina inhibarea în proporţie de 95% a răspunsului manifestat prin contracţia unică a
adductorului policelui, la stimularea nervului ulnar (ED
95), este de 0,07 mg/kg (între 0,06 şi 0,09).
2
Doza iniţială (in bolus) recomandată pentru adulţi sănătoşi este cuprinsă între 0,07 şi 0,25 mg/kg. Durata
blocului neuromuscular este în relaţie cu doza. Dozele de 0,07, 0,15, 0,20 şi 0,25 mg/kg determină un bloc
neuromuscular efectiv clinic pentru aproximativ 13, 16, 20 şi respectiv 23 minute.
Doze de până la 0,15 mg/kg pot fi administrate în 5 – 15 secunde. Doze mai mari pot fi administrate în 30
secunde pentru a minimaliza posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse cardiovasculare.
Pentru intubaţia traheală sunt recomandate următoarele scheme de administrare:
- O doză de 0,2 mg/kg administrată timp de 30 secunde, determină condiţii bune până la foarte bune
pentru intubaţia traheală în 2,0 – 2,5 minute.
- O doză de 0,25 mg/kg administrată fracţionat (0,15 mg/kg urmată la 30 secunde de 0,1 mg/kg) determină
condiţii bune până la foarte bune pentru intubaţia traheală în 1,5 până la 2,0 minute de la administrarea
primei fracţiu ni a dozei.
Pentru Mivacron în timpul instalării efectului, nu se observă o scădere semnificativă a răspunsului motor
al adductorului policelui la stimularea nervului ulnar de tip TOF (train -of-four – stimulare prin patru
impulsuri supramaximale succesive, la intervale de 0,5 s). Deseori se poate intuba traheea înainte de
abolirea completă a răspunsului TOF al adductorului policelui.
Blocul neuromuscular complet poate fi prelungit prin doze de întreţinere de Mivacron. Fiecare doză de 0,1
mg/kg administra tă în timpul anesteziei narcotice determină un bloc efectiv clinic adiţional de aproximativ
15 minute. Dozele succesive suplimentare nu prezintă riscul de acumulare a efectului blocant
neuromuscular.
Blocul neuromuscular determinat de Mivacron este potenţat de anestezia cu izofluran sau enfluran. Dacă a
fost obţinută starea de echilibru a anesteziei cu izofluran sau enfluran, doza iniţială recomandată de
Mivacron trebuie scăzută cu până la 25%. Halotanul pare să aibă numai un efect minim de potenţare
asu pra Mivacron , iar scăderea dozei de Mivacron probabil că nu este necesară.
Odată ce revenirea spontană a î nceput, ea este completă în aproximativ 15 minute şi este independentă de
mărimea dozei de Mivacron administrată.
Blocul neuromuscular determinat de Mivacron poate fi reversibil prin administrare de doze standard de
anticolinesterazice. Totuşi, deoarece revenirea spontană după Mivacron este rapidă, reversibilitatea prin
anticolinesterazice nu este în mod obişnuit necesară, deoarece micşorează timpul d e revenire cu numai 5 -
6 minute.
Administrarea perfuzabilă:
Perfuzia continuă cu Mivacron poate fi utilizată pentru menţinerea blocului neuromuscular. Rata de
perfuzie recomandată este 8 – 10 µg/kg şi minut (0,5 – 0,6 mg/kg şi oră), din momentul în care se observă
semne precoce de revenire spontană după o doză iniţială de Mivacron.
Rata de perfuzie iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la stimularea nervoasă
periferică şi de statusul clinic. Ajustarea ratei perfuziei trebuie efectuată prin creşteri succesive a dozelor
cu câte 1 µg/kg şi minut (0,06 mg/kg şi oră). În general, o anumită rată de perfuzie trebuie menţinută timp
de cel puţin 3 minute înainte de modificare. În medie, o rată a infuziei de 6 – 7 µg/kg şi minut va menţine
blocul neuromuscular în intervalul 89 – 99%, la adulţii care primesc anestezie narcotică. În timpul stă rii de
echilibru a anesteziei cu izofluran sau enfluran, trebuie luată în considerare scăderea ratei perfuziei cu
până la 40%. Un studiu a demonstrat că rata de perfuzie a clorurii de mivacuriu poate fi scăzută cu până la
50% în cazul administrării concomitente cu sevofluran. Pentru halotan pot fi necesare reduceri mai mici
ale ratei perfuziei.
Revenirea spontană după perfuzia cu Mivacron este independen tă de durata perfuziei şi este comparabilă
cu revenirea după doză unică.
3
Perfuzia continuă cu Mivacron nu a fost asociată cu apariţia tahifilaxiei sau cumularea efectului de bloc
neuromuscular.
Mivacron poate fi utilizat nediluat pentru perfuzie.
Mivacr on este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m /v).
- soluţie perfuzabilă de g lucoză (5%).
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,18% m /v) şi glucoză (4% m/v).
- Soluţie injectabilă Ringer Lact at, Farmacopeea Statelor Unite ( FSU)
Când este diluat cu soluţiile perfuzabile enumerate, în proporţie de 1 la 3 ( de exemplu pentru a obţine o
concentraţie de 0,5 mg/ml), Mivacron s-a dovedit a fi stabil din punct de vedere chimic şi fizic timp pentru
cel puţin 48 ore la 30°C. Totuşi, deoarece medicamentul nu conţine conservanţi antimicrobieni, trebuie
administrat imediat după diluare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată.
● Copii cu vârste între 7 luni şi 12 ani
Mivacron are un indice ED
95 (doza care produce o deprimare de 95% a răspunsului motor la stimularea
nervoasă cu stimul unic) mai mare (aproximativ 0 ,1 mg/kg) , un debut al acţiunii rapid, o durată de acţiune
clinic efectivă mai scurtă şi o reversibilitate a efectului mai rapidă la copiii cu vârste cuprinse între 7 luni
şi 12 ani comparativ cu adulţii.
Do za in bolus recomandată pentru copiii cu vârste cuprinse între 7 luni şi 12 ani este de 0 ,1 – 0,2 mg/kg
administrate timp de 5 – 15 secunde. Când administrarea se face în timpul anesteziei cu halotan sau a
anesteziei narcotice, o doză de 0,2 mg/kg produce un blocaj efectiv clinic de 9 minute .
Doza de mivacuriu recomandată pentru intubare traheală la copii cu vârste cuprinse între 7 luni şi 12 ani
este de 0 ,2 mg/kg. Deoarec e blocul maxim se obţine la 2 minute după administrarea acestor doze,
intubaţia traheală este posibilă în această perioadă.
În general, sugarii şi copiii necesită mai frecvent doze de întreţinere decât la adulţi. Datele disponibile
sugerează că o doză de întreţinere de 0,1 mg/kg va produce un blocaj efectiv clinic adiţional de 6 – 9
minute în timpul anesteziei cu halotan sau a anesteziei narcotice.
De îndată ce revenirea spontană începe, ea este completă în aproximativ 10 minute.
Administrarea perfuzabil ă:
În general, sugarii şi copiii necesită rate de perfuzie mai mari decât la adulţi. În timpul anesteziei cu
halotan, rata medie de perfuzie necesară pentru a menţine 89 – 99% din blocul neuromuscular la pacienţi
cu vârste cuprinse între 7 şi 23 de luni e ste de aproximativ de 11 µg/kg şi minut (aproximativ 0,7 mg/kg şi
oră) [cu o variaţie cuprinsă între 3 – 26 µ g/kg şi minut (aproximativ 0,2 – 1,6 mg/kg şi oră)].
La copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 12 ani , rata medie de perfuzie echivalentă sub anestezie cu halotan
sau anestezie narcotică este de aproximativ 13 – 14 µg/kg şi minut (aproximativ 0,8 mg/kg şi oră) [cu o
varia ţie cuprinsă între 5 – 31 µg/kg şi minut (aproximativ 0,3 – 1,9 mg/kg şi oră)].
Acţiunea blocantă neuromusculară a mivacuriului este potenţată de anestezicele inhalatorii. Un studiu a
arătat că rata de perfuzie a mivacuriului trebuie redusă cu până la 70% la administrarea concomitentă cu
sevofluran la copii cu vâsta cuprinsă între 2 – 12 ani.
● Sugari cu vârste între 2 - 6 luni
4
Mivacron are un indice ED95 (doza care produce o deprimare de 95% a răspunsului motor la stimularea
nervoasă cu stimul unic) similar cu al adulţilor (aproximativ 0,07 mg/kg), dar o instalare mai rapidă, o
durată de acţiune clinic efectivă mai scurtă şi o rever sibilitate a efectului mai rapidă la sugarii cu vârste
cuprinse între 2 şi 6 luni în comparaţie cu adulţii.
Doza in bolus recomandată pentru sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni este de 0,1 şi 0,15 mg/kg
administrate timp de 5 – 15 secunde. Când a dministrarea se face în timpul anesteziei stabile cu halotan, o
doză de 0,15 mg/kg produce un blocaj efectiv clinic de 9 minute.
Doza de mivacuriu recomandată pentru intubare traheală la sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni este
de 0,15 mg/kg. Blocul maxim se obţine la aproximativ 1,4 minute după administrarea acest ei doze şi
intubaţia traheală este posibilă în această perioadă.
La sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni, dozele de întreţinere necesare sunt mai frecvente decât la
adulţi. Dat ele disponibile sugerează ca o doză de întreţinere de 0 ,1 mg/kg va produce un blocaj efectiv
clinic adiţional de 7 minute în timpul anesteziei cu halotan.
De îndată ce revenirea spontană începe, ea este completă în aproximativ 10 minute.
Administrarea pe rfuzabilă:
În general, sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni necesită rate de perfuzie mai mari decât la adulţi. În
timpul anesteziei cu halotan, rata medie de perfuzie necesară pentru a menţine 89 – 99% din blocul
neuromuscular este de aproximativ 11 µg/kg şi minut (aproximativ 0,7 mg/kg şi oră) [cu o varia ţie
cuprinsă între 4 – 24 µ g/kg şi minut (aproximativ 0,2 – 1,5 mg/kg şi oră)].
● Nou-născu ţi şi copii cu vârsta mai mică de 2 luni
Nu a fost stabilită încă siguranţa şi eficacitatea clorurii de mivacurium la nou-născuţi şi copii cu vârstă mai
mică de 2 luni. Nu poate fi făcută nici o recomandare asupra posologiei.
● Vârstnici
La pacienţii vârstnici care primesc o doză unică de Mivacron in bolus, timpul de debut şi durata efectului,
precum şi rata de revenire pot fi mai mari comparativ cu cele caracteristice pacienţilor tineri cu 20 – 30%.
De asemenea, pacienţii vârstnici pot necesita rate mai mici de perfuzie sau doze de întreţinere mai mici şi
mai puţin frecvente.
● Pacienţi cu afecţiuni card iovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare clinic semnificative, doza iniţială de Mivacron trebuie
administrată pe o perioadă de timp de peste 60 secunde. Mivacron a fost administrat astfel, cu efecte
hemodinamice minime, la pacienţii care urmea ză să fie supuşi intervenţii lor chirurgicale pe cord.
● Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, durata efectivă clinic a blocului determinat de o doză
de 0,15 mg/kg este de aproximativ 1,5 ori mai mare decâ t la pacienţii cu funcţie renală normală.
Consecutiv, dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic individual.
Prelungirea şi intensificarea blocului neuro -muscular poate apărea, de asemenea, şi la pacienţii cu
insuficienţă renală acută sau cronică, ca rezultat al reducerii activităţii colinesterazei plasmatice (vezi pct.
4.4).
● Pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică terminală, durata efectivă clinic a blocului determinat de o doză de
0,15 mg/kg este de aproxim ativ 3 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie hepatică normală. Această
5
prelungire este în relaţie cu scăderea semnificativă a activităţii colinesterazei plasmatice, observată la
aceşti pacienţi. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic individual.
● Pacienţi cu activitate scăzută a colinesterazei plasmatice:
M ivacuriu l este metabolizat de către colinesteraza plasmatică. Activitatea colinesterazei plasmatice poate
fi diminuată în prezenţa anomaliilor genetice ale colinesterazei plasmatice (de exemplu, pacienţii
heterozigoţi sau homozigoţi pentru gena colinesterazei plasmatice atipice), în diferite condiţii patologice
(vezi pct. 4.4) şi prin administrarea anumitor medicamente ( vezi pct. 4.5).
Posibilitatea prelungirii blocului neur omuscular după administrarea de Mivacron trebuie luată în
considerare la pacienţii cu activitate scăzută a colinesterazei plasmatice. Scăderile uşoare (adică sub 20%
faţă de limita inferioară a valorilor normale) nu sunt asociate cu efecte clinice semnificative asupra duratei
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
● Pacienţi obezi
La pacienţii obezi (greutate cu peste 30% mai mare decât cea ideală pentru înălţimea lor), doza iniţială de
Mivacron trebuie să se bazeze pe greutatea ideală şi nu pe cea actuală.
Monitorizar e:
Similar tuturor blocantel or neuromusculare , monitorizarea funcţiei neuromusculare este recomandată în
timpul utilizării Mivacron , pentru a individualiza doza necesară.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mivacuriu sau la oricare dintre exci pienţii produsului.
Pacienţii cunoscuţi sau suspectaţi a fi homozigoţi pentru gena colinesterazei plasmatice atipice ( vezi pct.
4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar cel orlalte blocante neuromusculare, Mivacron paralize ază musculatura respiratorie şi ceilalţi
muşchi scheletici, dar nu are efect asupra stării de conştienţă. Mivacron trebuie administrat numai de către
sau sub supravegherea atentă a unui anestezist cu experienţă şi cu facilităţi adecvate pentru intubaţie
en dotraheală şi ventilaţie artificială.
Prelungirea şi intensificarea blocadei neuro -musculare după administrarea de mivacuriu poate surveni
secundar scăderii activităţii colinesterazei plasmatice în următoarele stări sau condiţii patologice:
• variaţii fizi ologice, cum este cazul sarcinii şi în perioada post-partum (vezi pct. 4.6).
• anomalii ale colinesterazei plasmatice determinate genetic (vezi mai jos şi pct. 4.3).
• tetanos sever generalizat, tuberculoză şi alte infecţii severe sau cronice.
• afecţiuni cronice debilitante, neoplazii, anemie cronică şi malnutriţie.
• mixedem şi boli de colagen
• boli cardiace decompensate
• ulcer peptic
• arsuri (vezi mai jos)
• insuficienţă hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.2)
• insuficienţă renală acută, cronică sau în stadiu terminal (vezi pct. 4.2)
• iatrogen: după înlocuirea plasmei, plasmafereză, by -pass cardio -pulmonar şi ca rezultat al
tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Ca şi în cazul suxametoniului/succinilcolinei, pacienţii adulţi sau copii homozigoţi pentru gena
colinesterazei plasmatice atipice (1 la 2500 pacienţi) sunt extrem de sensibili la efectul blocant
neuromuscular al Mivacron. La trei astfel de pacienţi adulţi, o doză mică de 0,03 mg/kg (ce reprezintă
6
aproximativ DE10-20 la pacienţii gen otipic normali), a determinat un bloc neuromuscular complet timp de
26 – 128 minute.
La pacienţii heterozigoţi pentru gena colinesterazei plasmatice atipice, durata clinic eficientă a blocului
neuromuscular indus de mivacurium în doză de 0,15 mg/kg este cu aproximativ 10 minute mai lungă decât
în grupul pacienţilor de control.
Odată ce a început revenirea spontană, blocul neuromuscular la aceşti pacienţi a fost antagonizat utilizând
doze convenţionale de neostigmină.
Pacienţii cu arsuri pot dezvolta rezistenţă la blocan tele neuromusculare şi pot necesita doze crescute.
Totuşi, aceşti pacienţi pot avea şi o activitate redusă a colinesterazei plasmatice, necesitând scăderea
dozei. În consecinţă, la pacienţii cu arsuri trebuie administrată o doză test de 0,015 până la 0,020 mg/kg
mivacuriu, urmată de doze adecvate obţinute în urma monitoriz ării blocului cu un stimulator nervos.
La adulţi, doze ≥ 0,2 mg mivacuriu/kg (≥ 3 x DE
95) a fost asociată cu eliberarea de histamină, când se
administrează in bolus, rapid. Totuşi, administrarea lentă a unei doze de 0,2 mg/kg mivacuriu şi
administrarea fracţionată a dozei de 0,25 mg/kg mivacuriu, minimalizează efectele cardiovasculare ale
acestor doze. În studiile clinice, siguranţa cardiovasculară nu pare a fi compromi să la copiii cărora le-a
fost administrat un bolus rapid de 0,2 mg/kg.
Administrarea Mivacron la pacienţi cu antecedente sugestive de sensibilitate crescută la histamină, de
exemplu pacienţi cu astm bronşic, se va face cu precauţie. Administrarea Mivacron la aceşti pacienţi se va
face pe o perioadă mai mare de 60 secunde.
De asemenea, trebuie dovedită precauţie la administra rea Mivacron la pacienţii care au a rătat
hipersensibilitate la alte blocante neuromusculare , deoarece a fost raportată o rată ridicată de sensibilitate
încrucişată ( mai mare de 50%) între substanţe blocante neuromusculare.
Mivacron se va administra pe o perioadă de 60 secunde la pacienţii cu sensibilitate neobişnuită la scăderi
ale tensiunii arteriale, de exemplu cei hipovolemici.
Mivacron nu are proprietăţi blocante ganglionare sau vagale semnificative, la dozele recomandate. Dozele
recomandate de Mivacron nu au consecutiv efecte clinice semnificative asupra frecvenţei cardiace şi nu
contracarează bradicardia determinată de numeroase anestezice sau prin stimulare vagală în timpul
operaţiei.
Similar altor blocante neuromusculare antidepolarizante, sensibilitatea crescută la mivacuriu este posibilă
la pacienţii cu miastenia gravis, cu alte forme de afecţiuni neuromusculare şi la pacienţ ii caşectici.
Tulburările acido- bazice şi electrolitice severe pot creşte sau sc ădea sensibilitatea la mivacuriu.
Soluţia de Mivacron este acidă (pH de aproximativ 4,5) şi nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă sau
administrată simultan prin acelaşi ac cu soluţii puternic alcaline (de exemplu soluţii conţinând
barbiturice). A fost dovedită compatibilitatea cu unele medicamente utilizate perioperator frecvent cum
sunt soluţii acide, de exemplu fentanil, alfentanil, sufentanil, droperidol şi midazolam. Atunci când al te
anestezice sunt administra te prin acelaşi ac sau canula folosite pentru Mivacron, iar compatibilitatea n -a
fost demonstrată, se recomandă ca fiecare medicament să fie administrat după ce acul sau canula au fost
spălate cu ser fiziologic.
Stu diile efectuate la porci susceptibili de a dezvolta hipertermie malignă au indicat faptul că Mivacron nu
este trigger (declanşator) pentru acest sindrom. Mivacron nu a fost studiat la pacienţii susceptibili de a
dezvolta hipertermie malignă.
7
Nu există informaţii despre utilizarea pe termen lung a Mivacron la pacienţii ventilaţi mecanic în secţia de
terapie intensivă.
Reversibilitatea blocului neuromuscular: la fel ca şi pentru alte blocante neuromusculare, semnele de
revenire spontană trebuie urmărite înaintea administrării de anticolinesterazice (de exemplu: neostigmină).
Utilizarea unui stimulator nervos periferic pentru a evalua revenirea înainte şi după dispariţia blocului
neuromuscular este strict recomandată.
Precauţii farmaceutice
Deoarece nu conţi ne nici un conservant antimicrobian, Mivacron trebuie utilizat în conditii aseptice şi
diluarea să se facă imediat înainte de administrare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie
aruncată.
Soluţia de Mivacron este acidă (pH -ul aproximativ 4,5) şi nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă sau
administrată simultan prin acelaşi ac cu soluţii puternic alcaline (de exemplu, soluţii de barbiturice). A fost
dovedită compatibilitatea cu unele medicamente sub formă de soluţii acide utilizate perioper ator în mod
frecvent. Când al te anestezice sunt administra te prin acelaşi ac sau canulă folosite pentru Mivacron , iar
compatibilitatea n -a fost demonstrată, se recomandă ca fiecare medicament să fie administrat după ce acul
sau canula au fost spălate cu se r fiziologic.
Nu se recomandă administrarea la nou -născuţi sau copii cu vârstă mai mică de 2 luni, deoarece există
informaţii limitate privind administrarea la această grupă de vârstă. (a se vedea şi pct. 4.2)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocul neuromuscular determinat de Mivacron poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a anestezicelor
inhalatorii cum ar fi enfluran, izofluran, sevofluran şi halotan.
Mivacron a fost administrat în siguranţă după intubaţi a traheală facilitată cu succinilcolină. Revenirea
spontană după succinilcolină trebuie observată înainte de administrarea de Mivacron.
Similar tuturor blocan telor neuromusculare antidepolarizan te, amplitudinea şi/sau durata blocului
neuromuscular antidepolarizant pot fi crescute, iar necesarul de mivacuriu poate fi scăzut ca rezultat al
interacţiunii cu:
- antibiotice, inclusiv aminoglicozide, polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina şi
clindamicina;
- medicamente antiaritmice: propranolol , blocante ale canalelor de calciu, lidocaină, procainamidă şi
chinidină;
- diuretice: furosemidă şi posibil tiazide, manitol şi acetazolamidă;
- săruri de magneziu;
- ketami nă;
- săruri de litiu;
- ganglio plegice: trimetafan, hexametoniu.
Medicamentele care pot să scadă activitatea colinesterazei plasmatice pot, de asemenea, să prelungească
blocul neuromuscular indus de Mivacron. Acestea includ medicamente anti -mitotice, inhibitori de MAO,
iodura de ecotiopat (iodura de fosfolină), pancuroniu, substanţe organofosforice, anticolinesteraze, anumiţi
hormoni, bambuterol și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei.
Rareori, anumite medicamente pot agrava sau demasca miastenia gravis latentă sau pot induce un sindrom
miastenic; sensibilitatea crescută la Mivacron va fi consecutivă acestui fenomen. Astfel de medicamente
includ diferite antibiotice, beta -blocante (propranolol, oxprenolol), medicamente antiaritmice
8
(procainamidă, chinidină), medicamente antireumatice (clorochină, D-penicilamină), trimetaf an,
clorpromazină, steroizi, fenitoină şi litiu.
Administrarea de blocante neuromusculare antidepolarizante concomitent cu Mivacron, poate determina
un bloc neuromuscular mai mare faţă de cel care poate fi de aşteptat cu o doză totală echipotentă de
Mivacron. Orice efect sinergic poate varia în funcţie de diferitele asocieri de medicamente.
Un relaxant muscular depolarizant, cum ar fi clorura de suxametoniu, nu trebuie administrat pentru a
prelungi efectul de bloc neuromuscular al blocantelor antidepolari zante, deoarece aceasta poate avea drept
rezultat un bloc prelungit şi complex ce poate fi greu reversibil cu anticolinesterazice.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii de fertilitate.
Sarcina
Studiile la an imale au arătat că mivacuriul nu are efecte asupra dezvoltării fetale.
Mivacron nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât în cazul în care beneficiul clinic asupra mamei
depăşeşte orice risc potenţial pentru făt.
Valoarea colinesterazei plasmatice scade în timpul sarcinii. Mivacuriul a fost utilizat în timpul intervenţiei
chirurgicale de tip cezariană pentru a menţine blocul neuromuscular dar, datorită valorilor scăzute de
colinesterază plasmatică, a fost necesară ajustarea dozei la rata de perfuzie. O scădere ulterioară a ratei de
perfuzie poate fi necesară în timpul operaţiei cezariene la pacientele tratate anterior cu sulfat de magneziu ,
datorită efectului de potenţare al magneziului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Mivacron este excretat în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Aceaste precauţii nu sunt relevante în cazul utilizării mivacuriului. Mivacuriu va fi întotdeauna folosit
concomitent cu un anestezic general, prin urmare vor fi urmate precauţiile uzuale referitoare la
desfăşurarea de activităţi după o anestezie generală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt listate mai jos în funcţie de sistem, organ, clasă şi frecvenţă. Frecvenţele reacţiilor
adverse sunt clasificate după cum urmează : foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 la <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 la <1/100), rare ( ≥1/10000 la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale si stemului imunitar
Foarte rare: reacţii severe anafilactice sau anafilactoide.
Reacţiile severe anafilactice sau anafilactoide au fost raportate la pacienţii care au primit Mivacron în
asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie tranzitorie*
Tulburări vasculare
9
Foarte frecvente: senzaţie de căldură *
Mai puţin frecvente: hipotensiune*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: eritem*, urticarie*
* În asociere cu utilizarea de Mivacron au fost raportate înroşirea pielii cu senzaţie de căldură, eritem,
urticarie, hipotensiune arterială uşoară şi tranzitorie, tahicardie tranzitorie sau bronhospasm, care au fost
atribuite eliberării de histamină. Aceste reacţii sunt dependente de doză şi, cel mai frecvent, urmează după
doze iniţiale de 0,2 mg/kg sau mai mari, când se administrează rapid şi sunt reduse când Mivacron este
administrat în 30 până la 60 se cunde sau în doze fracţionate în 30 secunde.
Profilul de siguranţă la copii este similar cu cel al adulţilor.
4.9 Supradozaj
Paralizia prelungită a musculaturii şi consecinţele ei sunt principalele semne ale supradozajului cu
blocante neuromuscula re. Totuşi, riscul efectelor secundare hemodinamice, în special scăderea tensiunii
arteriale, poate fi crescut.
Este esenţial ă menţin erea căile respiratorii permeabile, împreună cu o ventilaţie asistată cu presiune
pozitivă până cînd respiraţia spontană devine adecvată. Sedarea completă va fi necesară deoarece
conştienţa nu este afectată. Revenirea poate fi accelerată prin administrarea de anticolinesterazice ,
concomitent cu atropină sau glicopirolat la apariţia revenirii spontane. Susţinerea cardiovasculară prin
poziţionarea corectă a pacientului şi administrarea de fluide sau medicamente vasopresoare ce asigură
circulaţia cardiovasculară, poate fi necesară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: relaxante musculare cu acţiune periferică; alţi compuşi cuaternari de amoniu.
Cod ATC: M03A C10
Mivacuriul este un relaxant antidepolarizant al musculaturii scheletice, cu o durată de acţiune scurtă care
este hidrolizat de colinesteraza plasmatică. Mivacuriul se leagă competitiv de receptorii colinergici ai
plăcii motorii pentru a preveni acţiunea acetilcolinei. Aceasta inhibă activitatea contractilă la nivelul
muşchilor scheletici, conducând la paralizie musculară . Acestă acţiune este reversibilă prin administrarea
de inhibitori de colinesterază, cum ar fi neostigmina şi edrofoniul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
M ivacuriu l este un amestec de 3 stereoizomeri. Stereoizomerii trans- trans şi cis-trans reprezintă 92% pân ă
la 96% din clorura de mivacuriu şi, după cum s- a constatat în urma studiilor la pisică, potenţialul lor de a
determina bloc neuromuscular nu este semnificativ diferit între ele sau faţă de clorura de mivacuriu. Din
studiile efectuate la pisică a rezultat faptul că izomerul cis- cis are o zecime din potenţialul de a determina
bloc neuromuscular al celorlalţi doi stereoizomeri. Hidroliza enzimatică de către colinesteraza plasmatică
reprezintă mecanismul primar pentru inactivarea mivacuriului şi formează un metabolit de tip alcool
10
cuaternar şi monoester cuaternar. Studiile de farmacologie la pisică şi câine au arătat că metaboliţii au o
activitate neuromusculară, nervos-vegetativă sau cardiovasculară nesemnificativă la concentraţii mai mari
decât cele întâlnite la om.
Există căi multiple d e degradare/eliminare pentru mivacuriu (cum ar fi hidroliza cu ajutorul esterazelor
hepatice, eliminarea prin bilă şi excreţia renală).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mivacuriul a fost evaluat prin patru teste de mutagenitate pe termen scurt. Mivacuriul nu s -a dovedit
mutagenic la testul Ames pe Salmonella, testul limfomului la şoarece, testul pe limfocite umane şi testul
citogenic in vivo pe măduvă osoasă de şobolan.
Nu există date despre potenţialul carcinogen al mivacuriului.
Nu au fost efectuat e studii de fertilitate.
Studiile la animale au arătat că mivacuriul nu are efecte asupra dezvoltării fetale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid clorhidric pentru ajustarea pH -ului
A pă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Soluţia de Mivacron are caracter acid (pH de aproximativ 4 ,5) şi nu trebuie amestecată cu soluţii foarte
alcaline, cum ar fi barbituricele.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mivacron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte 10 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Mivacron este compatibil cu o serie de medicamente (furnizate ca şi soluţii acide), care se utilizează în
mod obişnuit în medicaţia pre- şi postoperatorie.
Atunci când alţi agenţi anestezici sunt administraţi prin acelaşi ac sau canula folosite pentru Mivacron, iar
compatibilitatea n -a fost demonstrată, se recomandă ca fiecare medicament să fie administrat după ce acul
sau canula au fost spălate cu ser fiziologic.
11
Deoarece nu conţine nici un conservant antimicrobian, Mivacron trebuie utilizat în condiţii aseptice şi
diluarea să se facă imediat înainte de administrare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie
aruncată.
Mivacron este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m /v).
- soluţie perfuzabilă de glucoză 5%.
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,18% m /v) şi glucoză (4% m /v).
- Soluţie injectabilă Ringer Lactat (USP).
Când este diluat cu soluţiile perfuzabile enumerate, în proporţie de 1 la 3 (pentru a obţine o concentraţie
de 0,5 mg/ml), Mivacron s-a dovedit a fi stabil din punct de vedere chimic şi fizic timp pentru cel puţin 48
ore la 30°C. Totuşi, deoarece produsul nu conţine conservanţi antimicrobieni, trebuie administrat imediat
după diluare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată.
Instrucţiuni pentru deschiderea fiolei:
Fiolele sunt prevăzute cu punct de rupere (One Point Cut) şi trebuie deschise urmând instrucţiunile de mai
jos:
- se ţine cu mâna partea inferioară a fiolei aşa cum se indică în figura 1.
- se plasează cealaltă mână pe partea superioară a fiolei, cu degetul arătător pe punctul colorat şi se apasă
– aşa cum este indicat în figura 2.
Figura 1 Figura 2
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
The Wellcome Foundation Limited,
980 Great West Road,
Brentford, Middlesex TW8 9GS,
Marea Britanie
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mivacron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă /soluţie perfuzabilă:
2317/20 10/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MIVACRON 20 mg/10 ml , soluţie injectabilă/ perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Mivacron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
10 ml soluţie injectabilă conţin mivacuriu 20 mg, sub formă de clorură de mivacuriu.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Miv acron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
Soluţie injectabil ă/ perfuzabilă
Soluţie limpede, fără particule vizibile (pH-ul aproximativ 4,5).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mivacron este un blocant neuromuscular, antidepolarizant, cu selectivitate foarte mare, cu acţiune de
scurtă durată, cu acţiune rapid reversibilă. Mivacron este indic at ca adjuvant al anesteziei generale, pentru
relaxarea musculaturii scheletice şi pentru a facilita intubaţia traheală şi ventilaţia mecanică la adulţi, copii
şi sugari cu vârsta de 2 luni şi peste.
Soluţia injectabil ă Mivacron nu conţine conservanţi antimicrobieni şi este destinată utilizării pentru un
singur pacient.
4.2 Doze şi mod de administrare
● Adulţi
Administrarea injectabilă a Mivacron la adulţi:
Mivacron se administrează prin injectare intravenoasă (i.v.). La adulţii supuşi narcozei, doza medie
necesară pentru a determina inhibarea în proporţie de 95% a răspunsului manifestat prin contracţia unică a
adductorului policelui, la stimularea nervului ulnar (ED
95), este de 0,07 mg/kg (între 0,06 şi 0,09).
2
Doza iniţială (in bolus) recomandată pentru adulţi sănătoşi este cuprinsă între 0,07 şi 0,25 mg/kg. Durata
blocului neuromuscular este în relaţie cu doza. Dozele de 0,07, 0,15, 0,20 şi 0,25 mg/kg determină un bloc
neuromuscular efectiv clinic pentru aproximativ 13, 16, 20 şi respectiv 23 minute.
Doze de până la 0,15 mg/kg pot fi administrate în 5 – 15 secunde. Doze mai mari pot fi administrate în 30
secunde pentru a minimaliza posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse cardiovasculare.
Pentru intubaţia traheală sunt recomandate următoarele scheme de administrare:
- O doză de 0,2 mg/kg administrată timp de 30 secunde, determină condiţii bune până la foarte bune
pentru intubaţia traheală în 2,0 – 2,5 minute.
- O doză de 0,25 mg/kg administrată fracţionat (0,15 mg/kg urmată la 30 secunde de 0,1 mg/kg) determină
condiţii bune până la foarte bune pentru intubaţia traheală în 1,5 până la 2,0 minute de la administrarea
primei fracţiu ni a dozei.
Pentru Mivacron în timpul instalării efectului, nu se observă o scădere semnificativă a răspunsului motor
al adductorului policelui la stimularea nervului ulnar de tip TOF (train -of-four – stimulare prin patru
impulsuri supramaximale succesive, la intervale de 0,5 s). Deseori se poate intuba traheea înainte de
abolirea completă a răspunsului TOF al adductorului policelui.
Blocul neuromuscular complet poate fi prelungit prin doze de întreţinere de Mivacron. Fiecare doză de 0,1
mg/kg administra tă în timpul anesteziei narcotice determină un bloc efectiv clinic adiţional de aproximativ
15 minute. Dozele succesive suplimentare nu prezintă riscul de acumulare a efectului blocant
neuromuscular.
Blocul neuromuscular determinat de Mivacron este potenţat de anestezia cu izofluran sau enfluran. Dacă a
fost obţinută starea de echilibru a anesteziei cu izofluran sau enfluran, doza iniţială recomandată de
Mivacron trebuie scăzută cu până la 25%. Halotanul pare să aibă numai un efect minim de potenţare
asu pra Mivacron , iar scăderea dozei de Mivacron probabil că nu este necesară.
Odată ce revenirea spontană a î nceput, ea este completă în aproximativ 15 minute şi este independentă de
mărimea dozei de Mivacron administrată.
Blocul neuromuscular determinat de Mivacron poate fi reversibil prin administrare de doze standard de
anticolinesterazice. Totuşi, deoarece revenirea spontană după Mivacron este rapidă, reversibilitatea prin
anticolinesterazice nu este în mod obişnuit necesară, deoarece micşorează timpul d e revenire cu numai 5 -
6 minute.
Administrarea perfuzabilă:
Perfuzia continuă cu Mivacron poate fi utilizată pentru menţinerea blocului neuromuscular. Rata de
perfuzie recomandată este 8 – 10 µg/kg şi minut (0,5 – 0,6 mg/kg şi oră), din momentul în care se observă
semne precoce de revenire spontană după o doză iniţială de Mivacron.
Rata de perfuzie iniţială trebuie ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la stimularea nervoasă
periferică şi de statusul clinic. Ajustarea ratei perfuziei trebuie efectuată prin creşteri succesive a dozelor
cu câte 1 µg/kg şi minut (0,06 mg/kg şi oră). În general, o anumită rată de perfuzie trebuie menţinută timp
de cel puţin 3 minute înainte de modificare. În medie, o rată a infuziei de 6 – 7 µg/kg şi minut va menţine
blocul neuromuscular în intervalul 89 – 99%, la adulţii care primesc anestezie narcotică. În timpul stă rii de
echilibru a anesteziei cu izofluran sau enfluran, trebuie luată în considerare scăderea ratei perfuziei cu
până la 40%. Un studiu a demonstrat că rata de perfuzie a clorurii de mivacuriu poate fi scăzută cu până la
50% în cazul administrării concomitente cu sevofluran. Pentru halotan pot fi necesare reduceri mai mici
ale ratei perfuziei.
Revenirea spontană după perfuzia cu Mivacron este independen tă de durata perfuziei şi este comparabilă
cu revenirea după doză unică.
3
Perfuzia continuă cu Mivacron nu a fost asociată cu apariţia tahifilaxiei sau cumularea efectului de bloc
neuromuscular.
Mivacron poate fi utilizat nediluat pentru perfuzie.
Mivacr on este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m /v).
- soluţie perfuzabilă de g lucoză (5%).
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,18% m /v) şi glucoză (4% m/v).
- Soluţie injectabilă Ringer Lact at, Farmacopeea Statelor Unite ( FSU)
Când este diluat cu soluţiile perfuzabile enumerate, în proporţie de 1 la 3 ( de exemplu pentru a obţine o
concentraţie de 0,5 mg/ml), Mivacron s-a dovedit a fi stabil din punct de vedere chimic şi fizic timp pentru
cel puţin 48 ore la 30°C. Totuşi, deoarece medicamentul nu conţine conservanţi antimicrobieni, trebuie
administrat imediat după diluare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată.
● Copii cu vârste între 7 luni şi 12 ani
Mivacron are un indice ED
95 (doza care produce o deprimare de 95% a răspunsului motor la stimularea
nervoasă cu stimul unic) mai mare (aproximativ 0 ,1 mg/kg) , un debut al acţiunii rapid, o durată de acţiune
clinic efectivă mai scurtă şi o reversibilitate a efectului mai rapidă la copiii cu vârste cuprinse între 7 luni
şi 12 ani comparativ cu adulţii.
Do za in bolus recomandată pentru copiii cu vârste cuprinse între 7 luni şi 12 ani este de 0 ,1 – 0,2 mg/kg
administrate timp de 5 – 15 secunde. Când administrarea se face în timpul anesteziei cu halotan sau a
anesteziei narcotice, o doză de 0,2 mg/kg produce un blocaj efectiv clinic de 9 minute .
Doza de mivacuriu recomandată pentru intubare traheală la copii cu vârste cuprinse între 7 luni şi 12 ani
este de 0 ,2 mg/kg. Deoarec e blocul maxim se obţine la 2 minute după administrarea acestor doze,
intubaţia traheală este posibilă în această perioadă.
În general, sugarii şi copiii necesită mai frecvent doze de întreţinere decât la adulţi. Datele disponibile
sugerează că o doză de întreţinere de 0,1 mg/kg va produce un blocaj efectiv clinic adiţional de 6 – 9
minute în timpul anesteziei cu halotan sau a anesteziei narcotice.
De îndată ce revenirea spontană începe, ea este completă în aproximativ 10 minute.
Administrarea perfuzabil ă:
În general, sugarii şi copiii necesită rate de perfuzie mai mari decât la adulţi. În timpul anesteziei cu
halotan, rata medie de perfuzie necesară pentru a menţine 89 – 99% din blocul neuromuscular la pacienţi
cu vârste cuprinse între 7 şi 23 de luni e ste de aproximativ de 11 µg/kg şi minut (aproximativ 0,7 mg/kg şi
oră) [cu o variaţie cuprinsă între 3 – 26 µ g/kg şi minut (aproximativ 0,2 – 1,6 mg/kg şi oră)].
La copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 12 ani , rata medie de perfuzie echivalentă sub anestezie cu halotan
sau anestezie narcotică este de aproximativ 13 – 14 µg/kg şi minut (aproximativ 0,8 mg/kg şi oră) [cu o
varia ţie cuprinsă între 5 – 31 µg/kg şi minut (aproximativ 0,3 – 1,9 mg/kg şi oră)].
Acţiunea blocantă neuromusculară a mivacuriului este potenţată de anestezicele inhalatorii. Un studiu a
arătat că rata de perfuzie a mivacuriului trebuie redusă cu până la 70% la administrarea concomitentă cu
sevofluran la copii cu vâsta cuprinsă între 2 – 12 ani.
● Sugari cu vârste între 2 - 6 luni
4
Mivacron are un indice ED95 (doza care produce o deprimare de 95% a răspunsului motor la stimularea
nervoasă cu stimul unic) similar cu al adulţilor (aproximativ 0,07 mg/kg), dar o instalare mai rapidă, o
durată de acţiune clinic efectivă mai scurtă şi o rever sibilitate a efectului mai rapidă la sugarii cu vârste
cuprinse între 2 şi 6 luni în comparaţie cu adulţii.
Doza in bolus recomandată pentru sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni este de 0,1 şi 0,15 mg/kg
administrate timp de 5 – 15 secunde. Când a dministrarea se face în timpul anesteziei stabile cu halotan, o
doză de 0,15 mg/kg produce un blocaj efectiv clinic de 9 minute.
Doza de mivacuriu recomandată pentru intubare traheală la sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni este
de 0,15 mg/kg. Blocul maxim se obţine la aproximativ 1,4 minute după administrarea acest ei doze şi
intubaţia traheală este posibilă în această perioadă.
La sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni, dozele de întreţinere necesare sunt mai frecvente decât la
adulţi. Dat ele disponibile sugerează ca o doză de întreţinere de 0 ,1 mg/kg va produce un blocaj efectiv
clinic adiţional de 7 minute în timpul anesteziei cu halotan.
De îndată ce revenirea spontană începe, ea este completă în aproximativ 10 minute.
Administrarea pe rfuzabilă:
În general, sugarii cu vârste cuprinse între 2 şi 6 luni necesită rate de perfuzie mai mari decât la adulţi. În
timpul anesteziei cu halotan, rata medie de perfuzie necesară pentru a menţine 89 – 99% din blocul
neuromuscular este de aproximativ 11 µg/kg şi minut (aproximativ 0,7 mg/kg şi oră) [cu o varia ţie
cuprinsă între 4 – 24 µ g/kg şi minut (aproximativ 0,2 – 1,5 mg/kg şi oră)].
● Nou-născu ţi şi copii cu vârsta mai mică de 2 luni
Nu a fost stabilită încă siguranţa şi eficacitatea clorurii de mivacurium la nou-născuţi şi copii cu vârstă mai
mică de 2 luni. Nu poate fi făcută nici o recomandare asupra posologiei.
● Vârstnici
La pacienţii vârstnici care primesc o doză unică de Mivacron in bolus, timpul de debut şi durata efectului,
precum şi rata de revenire pot fi mai mari comparativ cu cele caracteristice pacienţilor tineri cu 20 – 30%.
De asemenea, pacienţii vârstnici pot necesita rate mai mici de perfuzie sau doze de întreţinere mai mici şi
mai puţin frecvente.
● Pacienţi cu afecţiuni card iovasculare
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare clinic semnificative, doza iniţială de Mivacron trebuie
administrată pe o perioadă de timp de peste 60 secunde. Mivacron a fost administrat astfel, cu efecte
hemodinamice minime, la pacienţii care urmea ză să fie supuşi intervenţii lor chirurgicale pe cord.
● Pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, durata efectivă clinic a blocului determinat de o doză
de 0,15 mg/kg este de aproximativ 1,5 ori mai mare decâ t la pacienţii cu funcţie renală normală.
Consecutiv, dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic individual.
Prelungirea şi intensificarea blocului neuro -muscular poate apărea, de asemenea, şi la pacienţii cu
insuficienţă renală acută sau cronică, ca rezultat al reducerii activităţii colinesterazei plasmatice (vezi pct.
4.4).
● Pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică terminală, durata efectivă clinic a blocului determinat de o doză de
0,15 mg/kg este de aproxim ativ 3 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie hepatică normală. Această
5
prelungire este în relaţie cu scăderea semnificativă a activităţii colinesterazei plasmatice, observată la
aceşti pacienţi. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic individual.
● Pacienţi cu activitate scăzută a colinesterazei plasmatice:
M ivacuriu l este metabolizat de către colinesteraza plasmatică. Activitatea colinesterazei plasmatice poate
fi diminuată în prezenţa anomaliilor genetice ale colinesterazei plasmatice (de exemplu, pacienţii
heterozigoţi sau homozigoţi pentru gena colinesterazei plasmatice atipice), în diferite condiţii patologice
(vezi pct. 4.4) şi prin administrarea anumitor medicamente ( vezi pct. 4.5).
Posibilitatea prelungirii blocului neur omuscular după administrarea de Mivacron trebuie luată în
considerare la pacienţii cu activitate scăzută a colinesterazei plasmatice. Scăderile uşoare (adică sub 20%
faţă de limita inferioară a valorilor normale) nu sunt asociate cu efecte clinice semnificative asupra duratei
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
● Pacienţi obezi
La pacienţii obezi (greutate cu peste 30% mai mare decât cea ideală pentru înălţimea lor), doza iniţială de
Mivacron trebuie să se bazeze pe greutatea ideală şi nu pe cea actuală.
Monitorizar e:
Similar tuturor blocantel or neuromusculare , monitorizarea funcţiei neuromusculare este recomandată în
timpul utilizării Mivacron , pentru a individualiza doza necesară.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mivacuriu sau la oricare dintre exci pienţii produsului.
Pacienţii cunoscuţi sau suspectaţi a fi homozigoţi pentru gena colinesterazei plasmatice atipice ( vezi pct.
4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar cel orlalte blocante neuromusculare, Mivacron paralize ază musculatura respiratorie şi ceilalţi
muşchi scheletici, dar nu are efect asupra stării de conştienţă. Mivacron trebuie administrat numai de către
sau sub supravegherea atentă a unui anestezist cu experienţă şi cu facilităţi adecvate pentru intubaţie
en dotraheală şi ventilaţie artificială.
Prelungirea şi intensificarea blocadei neuro -musculare după administrarea de mivacuriu poate surveni
secundar scăderii activităţii colinesterazei plasmatice în următoarele stări sau condiţii patologice:
• variaţii fizi ologice, cum este cazul sarcinii şi în perioada post-partum (vezi pct. 4.6).
• anomalii ale colinesterazei plasmatice determinate genetic (vezi mai jos şi pct. 4.3).
• tetanos sever generalizat, tuberculoză şi alte infecţii severe sau cronice.
• afecţiuni cronice debilitante, neoplazii, anemie cronică şi malnutriţie.
• mixedem şi boli de colagen
• boli cardiace decompensate
• ulcer peptic
• arsuri (vezi mai jos)
• insuficienţă hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.2)
• insuficienţă renală acută, cronică sau în stadiu terminal (vezi pct. 4.2)
• iatrogen: după înlocuirea plasmei, plasmafereză, by -pass cardio -pulmonar şi ca rezultat al
tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Ca şi în cazul suxametoniului/succinilcolinei, pacienţii adulţi sau copii homozigoţi pentru gena
colinesterazei plasmatice atipice (1 la 2500 pacienţi) sunt extrem de sensibili la efectul blocant
neuromuscular al Mivacron. La trei astfel de pacienţi adulţi, o doză mică de 0,03 mg/kg (ce reprezintă
6
aproximativ DE10-20 la pacienţii gen otipic normali), a determinat un bloc neuromuscular complet timp de
26 – 128 minute.
La pacienţii heterozigoţi pentru gena colinesterazei plasmatice atipice, durata clinic eficientă a blocului
neuromuscular indus de mivacurium în doză de 0,15 mg/kg este cu aproximativ 10 minute mai lungă decât
în grupul pacienţilor de control.
Odată ce a început revenirea spontană, blocul neuromuscular la aceşti pacienţi a fost antagonizat utilizând
doze convenţionale de neostigmină.
Pacienţii cu arsuri pot dezvolta rezistenţă la blocan tele neuromusculare şi pot necesita doze crescute.
Totuşi, aceşti pacienţi pot avea şi o activitate redusă a colinesterazei plasmatice, necesitând scăderea
dozei. În consecinţă, la pacienţii cu arsuri trebuie administrată o doză test de 0,015 până la 0,020 mg/kg
mivacuriu, urmată de doze adecvate obţinute în urma monitoriz ării blocului cu un stimulator nervos.
La adulţi, doze ≥ 0,2 mg mivacuriu/kg (≥ 3 x DE
95) a fost asociată cu eliberarea de histamină, când se
administrează in bolus, rapid. Totuşi, administrarea lentă a unei doze de 0,2 mg/kg mivacuriu şi
administrarea fracţionată a dozei de 0,25 mg/kg mivacuriu, minimalizează efectele cardiovasculare ale
acestor doze. În studiile clinice, siguranţa cardiovasculară nu pare a fi compromi să la copiii cărora le-a
fost administrat un bolus rapid de 0,2 mg/kg.
Administrarea Mivacron la pacienţi cu antecedente sugestive de sensibilitate crescută la histamină, de
exemplu pacienţi cu astm bronşic, se va face cu precauţie. Administrarea Mivacron la aceşti pacienţi se va
face pe o perioadă mai mare de 60 secunde.
De asemenea, trebuie dovedită precauţie la administra rea Mivacron la pacienţii care au a rătat
hipersensibilitate la alte blocante neuromusculare , deoarece a fost raportată o rată ridicată de sensibilitate
încrucişată ( mai mare de 50%) între substanţe blocante neuromusculare.
Mivacron se va administra pe o perioadă de 60 secunde la pacienţii cu sensibilitate neobişnuită la scăderi
ale tensiunii arteriale, de exemplu cei hipovolemici.
Mivacron nu are proprietăţi blocante ganglionare sau vagale semnificative, la dozele recomandate. Dozele
recomandate de Mivacron nu au consecutiv efecte clinice semnificative asupra frecvenţei cardiace şi nu
contracarează bradicardia determinată de numeroase anestezice sau prin stimulare vagală în timpul
operaţiei.
Similar altor blocante neuromusculare antidepolarizante, sensibilitatea crescută la mivacuriu este posibilă
la pacienţii cu miastenia gravis, cu alte forme de afecţiuni neuromusculare şi la pacienţ ii caşectici.
Tulburările acido- bazice şi electrolitice severe pot creşte sau sc ădea sensibilitatea la mivacuriu.
Soluţia de Mivacron este acidă (pH de aproximativ 4,5) şi nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă sau
administrată simultan prin acelaşi ac cu soluţii puternic alcaline (de exemplu soluţii conţinând
barbiturice). A fost dovedită compatibilitatea cu unele medicamente utilizate perioperator frecvent cum
sunt soluţii acide, de exemplu fentanil, alfentanil, sufentanil, droperidol şi midazolam. Atunci când al te
anestezice sunt administra te prin acelaşi ac sau canula folosite pentru Mivacron, iar compatibilitatea n -a
fost demonstrată, se recomandă ca fiecare medicament să fie administrat după ce acul sau canula au fost
spălate cu ser fiziologic.
Stu diile efectuate la porci susceptibili de a dezvolta hipertermie malignă au indicat faptul că Mivacron nu
este trigger (declanşator) pentru acest sindrom. Mivacron nu a fost studiat la pacienţii susceptibili de a
dezvolta hipertermie malignă.
7
Nu există informaţii despre utilizarea pe termen lung a Mivacron la pacienţii ventilaţi mecanic în secţia de
terapie intensivă.
Reversibilitatea blocului neuromuscular: la fel ca şi pentru alte blocante neuromusculare, semnele de
revenire spontană trebuie urmărite înaintea administrării de anticolinesterazice (de exemplu: neostigmină).
Utilizarea unui stimulator nervos periferic pentru a evalua revenirea înainte şi după dispariţia blocului
neuromuscular este strict recomandată.
Precauţii farmaceutice
Deoarece nu conţi ne nici un conservant antimicrobian, Mivacron trebuie utilizat în conditii aseptice şi
diluarea să se facă imediat înainte de administrare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie
aruncată.
Soluţia de Mivacron este acidă (pH -ul aproximativ 4,5) şi nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă sau
administrată simultan prin acelaşi ac cu soluţii puternic alcaline (de exemplu, soluţii de barbiturice). A fost
dovedită compatibilitatea cu unele medicamente sub formă de soluţii acide utilizate perioper ator în mod
frecvent. Când al te anestezice sunt administra te prin acelaşi ac sau canulă folosite pentru Mivacron , iar
compatibilitatea n -a fost demonstrată, se recomandă ca fiecare medicament să fie administrat după ce acul
sau canula au fost spălate cu se r fiziologic.
Nu se recomandă administrarea la nou -născuţi sau copii cu vârstă mai mică de 2 luni, deoarece există
informaţii limitate privind administrarea la această grupă de vârstă. (a se vedea şi pct. 4.2)
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocul neuromuscular determinat de Mivacron poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a anestezicelor
inhalatorii cum ar fi enfluran, izofluran, sevofluran şi halotan.
Mivacron a fost administrat în siguranţă după intubaţi a traheală facilitată cu succinilcolină. Revenirea
spontană după succinilcolină trebuie observată înainte de administrarea de Mivacron.
Similar tuturor blocan telor neuromusculare antidepolarizan te, amplitudinea şi/sau durata blocului
neuromuscular antidepolarizant pot fi crescute, iar necesarul de mivacuriu poate fi scăzut ca rezultat al
interacţiunii cu:
- antibiotice, inclusiv aminoglicozide, polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina şi
clindamicina;
- medicamente antiaritmice: propranolol , blocante ale canalelor de calciu, lidocaină, procainamidă şi
chinidină;
- diuretice: furosemidă şi posibil tiazide, manitol şi acetazolamidă;
- săruri de magneziu;
- ketami nă;
- săruri de litiu;
- ganglio plegice: trimetafan, hexametoniu.
Medicamentele care pot să scadă activitatea colinesterazei plasmatice pot, de asemenea, să prelungească
blocul neuromuscular indus de Mivacron. Acestea includ medicamente anti -mitotice, inhibitori de MAO,
iodura de ecotiopat (iodura de fosfolină), pancuroniu, substanţe organofosforice, anticolinesteraze, anumiţi
hormoni, bambuterol și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei.
Rareori, anumite medicamente pot agrava sau demasca miastenia gravis latentă sau pot induce un sindrom
miastenic; sensibilitatea crescută la Mivacron va fi consecutivă acestui fenomen. Astfel de medicamente
includ diferite antibiotice, beta -blocante (propranolol, oxprenolol), medicamente antiaritmice
8
(procainamidă, chinidină), medicamente antireumatice (clorochină, D-penicilamină), trimetaf an,
clorpromazină, steroizi, fenitoină şi litiu.
Administrarea de blocante neuromusculare antidepolarizante concomitent cu Mivacron, poate determina
un bloc neuromuscular mai mare faţă de cel care poate fi de aşteptat cu o doză totală echipotentă de
Mivacron. Orice efect sinergic poate varia în funcţie de diferitele asocieri de medicamente.
Un relaxant muscular depolarizant, cum ar fi clorura de suxametoniu, nu trebuie administrat pentru a
prelungi efectul de bloc neuromuscular al blocantelor antidepolari zante, deoarece aceasta poate avea drept
rezultat un bloc prelungit şi complex ce poate fi greu reversibil cu anticolinesterazice.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii de fertilitate.
Sarcina
Studiile la an imale au arătat că mivacuriul nu are efecte asupra dezvoltării fetale.
Mivacron nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât în cazul în care beneficiul clinic asupra mamei
depăşeşte orice risc potenţial pentru făt.
Valoarea colinesterazei plasmatice scade în timpul sarcinii. Mivacuriul a fost utilizat în timpul intervenţiei
chirurgicale de tip cezariană pentru a menţine blocul neuromuscular dar, datorită valorilor scăzute de
colinesterază plasmatică, a fost necesară ajustarea dozei la rata de perfuzie. O scădere ulterioară a ratei de
perfuzie poate fi necesară în timpul operaţiei cezariene la pacientele tratate anterior cu sulfat de magneziu ,
datorită efectului de potenţare al magneziului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Mivacron este excretat în laptele uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Aceaste precauţii nu sunt relevante în cazul utilizării mivacuriului. Mivacuriu va fi întotdeauna folosit
concomitent cu un anestezic general, prin urmare vor fi urmate precauţiile uzuale referitoare la
desfăşurarea de activităţi după o anestezie generală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt listate mai jos în funcţie de sistem, organ, clasă şi frecvenţă. Frecvenţele reacţiilor
adverse sunt clasificate după cum urmează : foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 la <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 la <1/100), rare ( ≥1/10000 la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale si stemului imunitar
Foarte rare: reacţii severe anafilactice sau anafilactoide.
Reacţiile severe anafilactice sau anafilactoide au fost raportate la pacienţii care au primit Mivacron în
asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie tranzitorie*
Tulburări vasculare
9
Foarte frecvente: senzaţie de căldură *
Mai puţin frecvente: hipotensiune*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: bronhospasm*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: eritem*, urticarie*
* În asociere cu utilizarea de Mivacron au fost raportate înroşirea pielii cu senzaţie de căldură, eritem,
urticarie, hipotensiune arterială uşoară şi tranzitorie, tahicardie tranzitorie sau bronhospasm, care au fost
atribuite eliberării de histamină. Aceste reacţii sunt dependente de doză şi, cel mai frecvent, urmează după
doze iniţiale de 0,2 mg/kg sau mai mari, când se administrează rapid şi sunt reduse când Mivacron este
administrat în 30 până la 60 se cunde sau în doze fracţionate în 30 secunde.
Profilul de siguranţă la copii este similar cu cel al adulţilor.
4.9 Supradozaj
Paralizia prelungită a musculaturii şi consecinţele ei sunt principalele semne ale supradozajului cu
blocante neuromuscula re. Totuşi, riscul efectelor secundare hemodinamice, în special scăderea tensiunii
arteriale, poate fi crescut.
Este esenţial ă menţin erea căile respiratorii permeabile, împreună cu o ventilaţie asistată cu presiune
pozitivă până cînd respiraţia spontană devine adecvată. Sedarea completă va fi necesară deoarece
conştienţa nu este afectată. Revenirea poate fi accelerată prin administrarea de anticolinesterazice ,
concomitent cu atropină sau glicopirolat la apariţia revenirii spontane. Susţinerea cardiovasculară prin
poziţionarea corectă a pacientului şi administrarea de fluide sau medicamente vasopresoare ce asigură
circulaţia cardiovasculară, poate fi necesară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: relaxante musculare cu acţiune periferică; alţi compuşi cuaternari de amoniu.
Cod ATC: M03A C10
Mivacuriul este un relaxant antidepolarizant al musculaturii scheletice, cu o durată de acţiune scurtă care
este hidrolizat de colinesteraza plasmatică. Mivacuriul se leagă competitiv de receptorii colinergici ai
plăcii motorii pentru a preveni acţiunea acetilcolinei. Aceasta inhibă activitatea contractilă la nivelul
muşchilor scheletici, conducând la paralizie musculară . Acestă acţiune este reversibilă prin administrarea
de inhibitori de colinesterază, cum ar fi neostigmina şi edrofoniul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
M ivacuriu l este un amestec de 3 stereoizomeri. Stereoizomerii trans- trans şi cis-trans reprezintă 92% pân ă
la 96% din clorura de mivacuriu şi, după cum s- a constatat în urma studiilor la pisică, potenţialul lor de a
determina bloc neuromuscular nu este semnificativ diferit între ele sau faţă de clorura de mivacuriu. Din
studiile efectuate la pisică a rezultat faptul că izomerul cis- cis are o zecime din potenţialul de a determina
bloc neuromuscular al celorlalţi doi stereoizomeri. Hidroliza enzimatică de către colinesteraza plasmatică
reprezintă mecanismul primar pentru inactivarea mivacuriului şi formează un metabolit de tip alcool
10
cuaternar şi monoester cuaternar. Studiile de farmacologie la pisică şi câine au arătat că metaboliţii au o
activitate neuromusculară, nervos-vegetativă sau cardiovasculară nesemnificativă la concentraţii mai mari
decât cele întâlnite la om.
Există căi multiple d e degradare/eliminare pentru mivacuriu (cum ar fi hidroliza cu ajutorul esterazelor
hepatice, eliminarea prin bilă şi excreţia renală).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mivacuriul a fost evaluat prin patru teste de mutagenitate pe termen scurt. Mivacuriul nu s -a dovedit
mutagenic la testul Ames pe Salmonella, testul limfomului la şoarece, testul pe limfocite umane şi testul
citogenic in vivo pe măduvă osoasă de şobolan.
Nu există date despre potenţialul carcinogen al mivacuriului.
Nu au fost efectuat e studii de fertilitate.
Studiile la animale au arătat că mivacuriul nu are efecte asupra dezvoltării fetale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid clorhidric pentru ajustarea pH -ului
A pă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Soluţia de Mivacron are caracter acid (pH de aproximativ 4 ,5) şi nu trebuie amestecată cu soluţii foarte
alcaline, cum ar fi barbituricele.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mivacron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte 10 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Mivacron este compatibil cu o serie de medicamente (furnizate ca şi soluţii acide), care se utilizează în
mod obişnuit în medicaţia pre- şi postoperatorie.
Atunci când alţi agenţi anestezici sunt administraţi prin acelaşi ac sau canula folosite pentru Mivacron, iar
compatibilitatea n -a fost demonstrată, se recomandă ca fiecare medicament să fie administrat după ce acul
sau canula au fost spălate cu ser fiziologic.
11
Deoarece nu conţine nici un conservant antimicrobian, Mivacron trebuie utilizat în condiţii aseptice şi
diluarea să se facă imediat înainte de administrare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie
aruncată.
Mivacron este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m /v).
- soluţie perfuzabilă de glucoză 5%.
- soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,18% m /v) şi glucoză (4% m /v).
- Soluţie injectabilă Ringer Lactat (USP).
Când este diluat cu soluţiile perfuzabile enumerate, în proporţie de 1 la 3 (pentru a obţine o concentraţie
de 0,5 mg/ml), Mivacron s-a dovedit a fi stabil din punct de vedere chimic şi fizic timp pentru cel puţin 48
ore la 30°C. Totuşi, deoarece produsul nu conţine conservanţi antimicrobieni, trebuie administrat imediat
după diluare. Orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată.
Instrucţiuni pentru deschiderea fiolei:
Fiolele sunt prevăzute cu punct de rupere (One Point Cut) şi trebuie deschise urmând instrucţiunile de mai
jos:
- se ţine cu mâna partea inferioară a fiolei aşa cum se indică în figura 1.
- se plasează cealaltă mână pe partea superioară a fiolei, cu degetul arătător pe punctul colorat şi se apasă
– aşa cum este indicat în figura 2.
Figura 1 Figura 2
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
The Wellcome Foundation Limited,
980 Great West Road,
Brentford, Middlesex TW8 9GS,
Marea Britanie
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mivacron 20 mg/10 ml, soluţie injectabilă /soluţie perfuzabilă:
2317/20 10/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
