COGNEZIL 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Cognezil 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 5,22 mg, echivalent cu clorhidrat
de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Cognezil 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 10,44 mg, echivalent cu
clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine lactoză 91 mg.
Cognezil 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine lactoză 182 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă cu “D9EI” şi pe cealaltă
faţă cu „5”.
Cognezil 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate pe o faţă cu “D9EI” şi pe cealaltă
faţă cu „10”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cognezil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
2
Adulţi/vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Cognezil
trebuie administrat pe cale orală, seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru a permite evaluarea primelor răspunsuri clinice la tratament
şi pentru atingerea concentraţiei plasmatice de clorhidrat de donepezil la starea de echilibru. După
evaluarea clinică a eficacităţii tratamentului cu doza de 5 mg pe zi timp de o lună, doza de clorhidrat
de donepezil se poate creşte la 10 mg pe zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă zilnică
recomandată este de 10 mg. Administrarea unor doze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost investigată în
studiile clinice.
Pentru dozele care nu se pot realiza cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM-
IV, ICD-10). Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie început numai în condiţiile existenţei unei
persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul
de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Ca urmare,
beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare când nu mai există dovada efectului terapeutic.
Răspunsul individual la tratamentul cu clorhidrat de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale clorhidratului de
donepezil.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Din cauza posibilităţii expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Cognezil nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea clorhidratului de donepezil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv asociat cu
înaintarea în vârstă).
Anestezie
Clorhidratul de donepezil, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de
tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
3
Din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot exercita efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate prezenta
importanţă, în special la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere cardiacă
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă sau convulsii. La evaluarea acestor pacienţi se va lua în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu antecedente de boli ulceroase sau cei
trataţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor
eventuale simptome. Totuşi, studiile clinice cu clorhidrat de donepezil nu au arătat creşteri ale
incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau a hemoragiilor gastro-intestinale.
Tulburări uro-genitale
Deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil, colinomimeticele pot
determina retenţie de urină.
Tulburări neurologice
Convulsii - este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu
toate acestea, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este o manifestare cu potenţial letal caracterizată prin hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate autonomă, stare de conştienţă alterată şi valori plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei
care a fost asociat, foarte rar, cu administrarea de donepezil, în special la pacienţii care primeau
concomitent şi antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne sau simptome caracteristice SNM sau prezintă febră
mare de origine necunoscută, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie recomandaţi cu prudenţă la
pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Trebuie evitată administrarea clorhidratului de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de
acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa
mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, de 5/206 (2,4%) la
administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al
doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la
administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la
administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei
studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a
fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi,
această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii
4
cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi
determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia în vârstă, cu
afecţiuni vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale,
nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit incidenţa în grupurile la care
s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 ale citocromului P450 şi într-o mai mică măsură
izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiuni
medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4,
respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai
CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi alţi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot
inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a
crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum
sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor
plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor,
administrarea concomitentă cu astfel de medicamente trebuie efectuată cu prudenţă. Clorhidratul de
donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, există
potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt
succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente
beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de clorhidrat de donepezil la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în laptele uman şi nu există studii efectuate la femeile care
alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Cognezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în
special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături
şi insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât ca un caz izolat, sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente(≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Infecţii şi
infestări Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale și
coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramidale Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă Vărsături
Tulburări
abdominale Hemoragie gastro-
intestinală
Ulcere gastrice şi
duodenale
Tulburări
hepatobiliare Disfuncţii
hepatice, inclusiv
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Crampe
musculare
6
conjunctiv
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de
apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale , coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată
cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu clorhidrat de donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai
mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de
stimulare colinergică legate de doză care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie în pronaţie,
mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi
scădere a temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii progresive a tonusului muscular iar aceasta poate avea
ca rezultat decesul, dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
clorhidrat de donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la
apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare
fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acestei
enzime de peste 1000 de ori mai mare decât cea asupra butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă, în
principal, în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul
măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din
hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă
care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a
modifica progresia neuropatologiei subiacente nu a fost studiat. Astfel, nu se poate considera că
donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil în demenţa Alzheimer a fost investigată în patru
studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu clorhidrat
de donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC-Plus (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC-Plus
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Pacienţi în intenţie de tratament
n=365 Pacienţi care au fost evaluaţi
n=352
Grupul la care s-a administrat
placebo 10% 10%
Grupul tratat cu donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul tratat cu donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Clorhidratul de donepezil a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă
de doză, a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
8
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în decurs de aproximativ 3
săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de
clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul
unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi sub formă de mai
mulţi metaboliţi formaţi prin intermediul sistemului citocromului P450, dintre care nu toţi au fost
identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă, în principal,
sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% - singurul
metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-
O-demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a
fost regăsită în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi
de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de
donepezil şi/sau al vreunuia dintre metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil scade cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod expres
la pacienţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă vasculară sau Alzheimer. Cu toate acestea,
concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii
sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48
% şi valori medii ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă activă prezintă
puţine efecte în plus faţă de efectele farmacologice scontate, de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9).
Clorhidratul de donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule
bacteriene şi de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentraţii mai mari
decât cele de toxicitate celulară şi de peste 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la
9
starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe
modelul in vivo de micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen din studiile
de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri dar, în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor
născuţi morţi şi supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii care conţin blistere (PVC/aluminiu) cu 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate
filmate şi blistere de uz spitalicesc (blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate) (PVC/aluminiu) cu
50 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5159/2012/01-11
5160/2012/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Cognezil 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 5,22 mg, echivalent cu clorhidrat
de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Cognezil 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil monohidrat 10,44 mg, echivalent cu
clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine lactoză 91 mg.
Cognezil 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine lactoză 182 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Cognezil 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă cu “D9EI” şi pe cealaltă
faţă cu „5”.
Cognezil 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate pe o faţă cu “D9EI” şi pe cealaltă
faţă cu „10”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cognezil este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
2
Adulţi/vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Cognezil
trebuie administrat pe cale orală, seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru a permite evaluarea primelor răspunsuri clinice la tratament
şi pentru atingerea concentraţiei plasmatice de clorhidrat de donepezil la starea de echilibru. După
evaluarea clinică a eficacităţii tratamentului cu doza de 5 mg pe zi timp de o lună, doza de clorhidrat
de donepezil se poate creşte la 10 mg pe zi (administrată în doză unică). Doza zilnică maximă zilnică
recomandată este de 10 mg. Administrarea unor doze mai mari de 10 mg pe zi nu a fost investigată în
studiile clinice.
Pentru dozele care nu se pot realiza cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM-
IV, ICD-10). Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie început numai în condiţiile existenţei unei
persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul
de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Ca urmare,
beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare când nu mai există dovada efectului terapeutic.
Răspunsul individual la tratamentul cu clorhidrat de donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale clorhidratului de
donepezil.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece clearance-
ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această afecţiune.
Insuficienţă hepatică
Din cauza posibilităţii expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Cognezil nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi
la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost studiată utilizarea clorhidratului de donepezil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv asociat cu
înaintarea în vârstă).
Anestezie
Clorhidratul de donepezil, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de
tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare
3
Din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot exercita efecte vagotonice asupra
frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate prezenta
importanţă, în special la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere cardiacă
supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă sau convulsii. La evaluarea acestor pacienţi se va lua în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro-intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, de exemplu cei cu antecedente de boli ulceroase sau cei
trataţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (AINS), trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor
eventuale simptome. Totuşi, studiile clinice cu clorhidrat de donepezil nu au arătat creşteri ale
incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau a hemoragiilor gastro-intestinale.
Tulburări uro-genitale
Deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil, colinomimeticele pot
determina retenţie de urină.
Tulburări neurologice
Convulsii - este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu
toate acestea, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)
SNM este o manifestare cu potenţial letal caracterizată prin hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate autonomă, stare de conştienţă alterată şi valori plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei
care a fost asociat, foarte rar, cu administrarea de donepezil, în special la pacienţii care primeau
concomitent şi antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă
renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne sau simptome caracteristice SNM sau prezintă febră
mare de origine necunoscută, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare
Din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie recomandaţi cu prudenţă la
pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Trebuie evitată administrarea clorhidratului de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de
acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa
mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, de 5/206 (2,4%) la
administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al
doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la
administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la
administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei
studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a
fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi,
această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii
4
cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi
determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia în vârstă, cu
afecţiuni vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale,
nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit incidenţa în grupurile la care
s-a administrat clorhidrat de donepezil.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 ale citocromului P450 şi într-o mai mică măsură
izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiuni
medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4,
respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai
CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi alţi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot
inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a
crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum
sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor
plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor,
administrarea concomitentă cu astfel de medicamente trebuie efectuată cu prudenţă. Clorhidratul de
donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, există
potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente, cum sunt
succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente
beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de clorhidrat de donepezil la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală
(vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut.
Clorhidratul de donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
absolut necesar.
Alăptarea
Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil se excretă în laptele uman şi nu există studii efectuate la femeile care
alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Cognezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în
special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături
şi insomnie.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât ca un caz izolat, sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente(≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Foarte rare
Infecţii şi
infestări Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale și
coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramidale Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă Vărsături
Tulburări
abdominale Hemoragie gastro-
intestinală
Ulcere gastrice şi
duodenale
Tulburări
hepatobiliare Disfuncţii
hepatice, inclusiv
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Crampe
musculare
6
conjunctiv
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creştere uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin kinazei
musculare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de
apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale , coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată
cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu clorhidrat de donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai
mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de
stimulare colinergică legate de doză care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie în pronaţie,
mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi
scădere a temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii progresive a tonusului muscular iar aceasta poate avea
ca rezultat decesul, dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
clorhidrat de donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la
apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare
fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acestei
enzime de peste 1000 de ori mai mare decât cea asupra butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă, în
principal, în afara sistemului nervos central.
Demenţă Alzheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de
5 mg sau 10 mg clorhidrat de donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii
acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul
măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din
hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă
care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a
modifica progresia neuropatologiei subiacente nu a fost studiat. Astfel, nu se poate considera că
donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu clorhidrat de donepezil în demenţa Alzheimer a fost investigată în patru
studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu clorhidrat
de donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC-Plus (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC-Plus
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei
clinice
% Răspuns
Pacienţi în intenţie de tratament
n=365 Pacienţi care au fost evaluaţi
n=352
Grupul la care s-a administrat
placebo 10% 10%
Grupul tratat cu donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul tratat cu donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Clorhidratul de donepezil a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă
de doză, a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
8
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în decurs de aproximativ 3
săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de
clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul
unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi sub formă de mai
mulţi metaboliţi formaţi prin intermediul sistemului citocromului P450, dintre care nu toţi au fost
identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă, în principal,
sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% - singurul
metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-
O-demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a
fost regăsită în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi
de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de
donepezil şi/sau al vreunuia dintre metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil scade cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica clorhidratului de donepezil nu a fost studiată în mod expres
la pacienţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă vasculară sau Alzheimer. Cu toate acestea,
concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii
sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48
% şi valori medii ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă activă prezintă
puţine efecte în plus faţă de efectele farmacologice scontate, de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9).
Clorhidratul de donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule
bacteriene şi de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentraţii mai mari
decât cele de toxicitate celulară şi de peste 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la
9
starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe
modelul in vivo de micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen din studiile
de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri dar, în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor
născuţi morţi şi supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii care conţin blistere (PVC/aluminiu) cu 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate
filmate şi blistere de uz spitalicesc (blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate) (PVC/aluminiu) cu
50 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5159/2012/01-11
5160/2012/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
