DONEPEZIL HF 10mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil HF 5 mg comprimate filmate
Donepezil HF 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Donepezil HF 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză aproximativ 75,35 mg per comprimat filmat
Donepezil HF 10 mg comprimat filmat:
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză aproximativ 150,71 mg per comprimat filmat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
5 mg: Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7,5 mm.
10 mg: Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 9,3 mm, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil HF este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe
de demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg donepezil pe zi (administrată în priză unică). Doza de 5 mg
pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi
pentru atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o
evaluare clinică efectuată după o lună de tratament cu doza de 5 mg pe zi, doza de Donepezil HF poate
fi crescută la 10 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
2
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există o persoană
însoţitoare care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeuticnu mai este evident .
Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă reducerea gradată a efectelor benefice ale donepezil.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi administrată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această boală.
Dina cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pentru
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu sunt disponibile date.
Copii şi adolescenţi
Donepezil HF nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Donepezil HF se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârsta).
Anestezie: donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare: din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
exercita efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de
apariţie a acestor efecte poate prezenta importanţă mai ales la pacienţii cu boala nodului sinusal sau
alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul
atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro-intestinale: pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu
antecedente de boli ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea,
studiile clinice efectuate cu donepezil nu indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţelor
ulcerelor gastro-duodenale şi hemoragiilor gastro-intestinale.
Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi acest lucru nu s-a
observat în studiile clinice efectuate cu donepezil.
3
Tulburări neurologice: convulsii - este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
convulsii generalizate. Cu toate acestea, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM, o afecțiune care pune viața în pericol, caracterizat prin
hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea stării de conștiență și niveluri
crescute de creatin fosfokinază, a fost raportată foarte rar în asociere cu donepezil, în special la
pacienții care primesc concomitent antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie
(rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome care indică
SNM sau prezintă febră inexplicabilă mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie
întrerupt.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi
cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, în cadrul cărora au fost investigaţi pacienţi care
îndeplinesc criteriile de includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau
posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a
fi determinată exclusiv de cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu,
ratele de mortalitate au fost de 2/198 (1,0%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg, de
5/206 (2,4%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 10 mg şi de 7/199 (3,5%) la cei la care s-a
administrat placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii
trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg, de 3/215 (1,4%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil
10 mg şi de 1/193 (0,5%) la cei la care s-a administrat placebo. În cel de-al treilea studiu, ratele de
mortalitate au fost de 11/648 (1,7%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326
(0%) la cei la care s-a administrat placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de
DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea
din grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost
semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a
administrat placebo pare a fi determinată de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârstnici cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave non-letale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de
apariţie în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor cu privire la boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii cu
privire la boala Alzheimer au fost combinate cu alte studii pentru demenţă, incluzând studiile cu
privire la demenţa vasculară (n total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a
administrat placebo a depăşit-o numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
Excipienţi:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4
ale citocromului P450 şi într-o mai mică măsură izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina
precum şi inhibitorii CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un
studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de
donepezil cu aroximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi
alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte
amploarea efectului inductor sau inhibitor, administrarea concomitentă cu aceste medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele
anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent
cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti
colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri--natală şi post-
natală (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Donepezilul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Donepezilul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de
donepezil se excretă în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin
urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezilul are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea, crampele muscu
lare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile
şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
5
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale
şi coşmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramidale Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sino-atrial
Bloc atrio-
ventricular
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă Vărsături
Durere
abdominală Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare Disfuncţii
hepatice, inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Afecţiuni
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice Creşteri minore
ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
6
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil, după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani, este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 respectiv 160 de ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome
de stimulare colinergică dependente de doză care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie de
decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie,
mioză, fasciculaţii şi scădere a temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca
rezultat decesul, dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere. Anticolinergicele terţiare,
cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă
administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină, până la apariţia efectului dorit: se
administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 mg până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie
de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi
frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice
cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi
pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de peste 1000 de ori mai mare decât cea asupra butirilcolinesterazei, o enzimă
prezentă în principal în afara sistemului nervos central.
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5
mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei
(măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv de 77,3%, în cazul măsurării post-
administrare. S-a demonstrat că, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către
clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează
anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia
neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu se poate considera că donepezilul are vreun
efect asupra progresiei bolii.
7
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare la interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deteriorare cu privire la criteriile subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a
demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament n=365 Populaţia evaluabilă
n=352
Grup la care s-a administrat
placebo 10% 10%
Grup tratat cu donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup tratat cu donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil
şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie: la om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele
plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este
cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare: clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată,
precum şi metabolizat de sistemul citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au
8
fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub
formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% -singurul metabolit
care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a
fost regăsită în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de
donepezil şi/sau al vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă vasculară Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile
plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute de donezepil, la starea de echilibru; valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale
C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă activă prezintă
puţine efecte în plus faţă de efectele farmacologice determinate de acţiunea sa de stimulare colinergică
(vezi pct. 4.9). Donepezilul nu are efect mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe
bacteriii şi celule de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentraţii mai
mari decât cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe
modelul in vivo de micronuclei de şoarece. În studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate la
şoareci sau şobolani nu au existat dovezi privind potenţialul carcinogen.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului
puilor născuţi morţi şi a supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film:
Opadry white:
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
Talc
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt furnizate în blistere (blistere din PVC-PE-PVDC/Al)
14, 28, 42, 56, 84, 98 şi 112 comprimate filmate (în blistere a câte 14 comprimate filmate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm S.R.L.
Zugrav Nedelcu 3, 1900 Timişoara, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5196/2012/01-07
5197/2012/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Donepezil HF 5 mg comprimate filmate
Donepezil HF 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Donepezil HF 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză aproximativ 75,35 mg per comprimat filmat
Donepezil HF 10 mg comprimat filmat:
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză aproximativ 150,71 mg per comprimat filmat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
5 mg: Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7,5 mm.
10 mg: Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 9,3 mm, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donepezil HF este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe
de demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg donepezil pe zi (administrată în priză unică). Doza de 5 mg
pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună, pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi
pentru atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o
evaluare clinică efectuată după o lună de tratament cu doza de 5 mg pe zi, doza de Donepezil HF poate
fi crescută la 10 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg.
Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticul şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
2
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există o persoană
însoţitoare care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeuticnu mai este evident .
Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă reducerea gradată a efectelor benefice ale donepezil.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi administrată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această boală.
Dina cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pentru
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu sunt disponibile date.
Copii şi adolescenţi
Donepezil HF nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Donepezil HF se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârsta).
Anestezie: donepezilul, fiind un inhibitor de colinesterază, poate accentua relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare: din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
exercita efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de
apariţie a acestor efecte poate prezenta importanţă mai ales la pacienţii cu boala nodului sinusal sau
alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul
atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro-intestinale: pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu
antecedente de boli ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea,
studiile clinice efectuate cu donepezil nu indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţelor
ulcerelor gastro-duodenale şi hemoragiilor gastro-intestinale.
Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi acest lucru nu s-a
observat în studiile clinice efectuate cu donepezil.
3
Tulburări neurologice: convulsii - este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine
convulsii generalizate. Cu toate acestea, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Sindrom neuroleptic malign (SNM): SNM, o afecțiune care pune viața în pericol, caracterizat prin
hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea stării de conștiență și niveluri
crescute de creatin fosfokinază, a fost raportată foarte rar în asociere cu donepezil, în special la
pacienții care primesc concomitent antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie
(rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome care indică
SNM sau prezintă febră inexplicabilă mare, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie
întrerupt.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi
cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, în cadrul cărora au fost investigaţi pacienţi care
îndeplinesc criteriile de includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau
posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a
fi determinată exclusiv de cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu,
ratele de mortalitate au fost de 2/198 (1,0%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg, de
5/206 (2,4%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 10 mg şi de 7/199 (3,5%) la cei la care s-a
administrat placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii
trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg, de 3/215 (1,4%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil
10 mg şi de 1/193 (0,5%) la cei la care s-a administrat placebo. În cel de-al treilea studiu, ratele de
mortalitate au fost de 11/648 (1,7%) la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326
(0%) la cei la care s-a administrat placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de
DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea
din grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost
semnificativă din punct de vedere statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a
administrat placebo pare a fi determinată de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârstnici cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor
vasculare grave non-letale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de
apariţie în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor cu privire la boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii cu
privire la boala Alzheimer au fost combinate cu alte studii pentru demenţă, incluzând studiile cu
privire la demenţa vasculară (n total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a
administrat placebo a depăşit-o numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
Excipienţi:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4
ale citocromului P450 şi într-o mai mică măsură izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina
precum şi inhibitorii CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un
studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de
donepezil cu aroximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi
alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte
amploarea efectului inductor sau inhibitor, administrarea concomitentă cu aceste medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele
anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent
cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti
colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la gravide.
Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri--natală şi post-
natală (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Donepezilul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Donepezilul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de
donepezil se excretă în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin
urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezilul are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezilul poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt diareea, crampele muscu
lare, fatigabilitatea, greaţa, vărsăturile
şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
5
Aparate, sisteme
şi organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise anormale
şi coşmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
Insomnie Convulsii* Simptome
extrapiramidale Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sino-atrial
Bloc atrio-
ventricular
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă Vărsături
Durere
abdominală Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare Disfuncţii
hepatice, inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Afecţiuni
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice Creşteri minore
ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coşmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
6
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu donepezil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil, după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani, este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 respectiv 160 de ori
mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome
de stimulare colinergică dependente de doză care includ reducere a mişcărilor spontane, poziţie de
decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie,
mioză, fasciculaţii şi scădere a temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca
rezultat decesul, dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere. Anticolinergicele terţiare,
cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă
administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină, până la apariţia efectului dorit: se
administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 mg până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie
de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi
frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice
cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi
pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de peste 1000 de ori mai mare decât cea asupra butirilcolinesterazei, o enzimă
prezentă în principal în afara sistemului nervos central.
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5
mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei
(măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv de 77,3%, în cazul măsurării post-
administrare. S-a demonstrat că, inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către
clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează
anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia
neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu se poate considera că donepezilul are vreun
efect asupra progresiei bolii.
7
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare la interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deteriorare cu privire la criteriile subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a
demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament n=365 Populaţia evaluabilă
n=352
Grup la care s-a administrat
placebo 10% 10%
Grup tratat cu donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup tratat cu donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc
proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore,
astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de
echilibru. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil
şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie: la om, clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele
plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este
cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/Eliminare: clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată,
precum şi metabolizat de sistemul citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au
8
fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub
formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% -singurul metabolit
care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a
fost regăsită în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de
donepezil şi/sau al vreunuia din metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă vasculară Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile
plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute de donezepil, la starea de echilibru; valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale
C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă activă prezintă
puţine efecte în plus faţă de efectele farmacologice determinate de acţiunea sa de stimulare colinergică
(vezi pct. 4.9). Donepezilul nu are efect mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe
bacteriii şi celule de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene la concentraţii mai
mari decât cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe
modelul in vivo de micronuclei de şoarece. În studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate la
şoareci sau şobolani nu au existat dovezi privind potenţialul carcinogen.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului
puilor născuţi morţi şi a supravieţuirii puilor în primele zile de la naştere (vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film:
Opadry white:
Hipromeloză 2910
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
Talc
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt furnizate în blistere (blistere din PVC-PE-PVDC/Al)
14, 28, 42, 56, 84, 98 şi 112 comprimate filmate (în blistere a câte 14 comprimate filmate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Hemofarm S.R.L.
Zugrav Nedelcu 3, 1900 Timişoara, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5196/2012/01-07
5197/2012/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
