GLETOR 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gl etor 10 mg comprimate filmate
Gletor 20 mg comprimate filmate
Gletor 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: atorvastatină 10 mg, 20 mg sau 40 mg (sub formă de atorvastatină
calcică).
Pentru lis ta tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
10 mg: comprimate filmate, rotunde , biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm.
20 mg: comprimate filmate, rotunde , biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm.
40 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă, cu dimensiuni de 8,2 x 17 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Gletor este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului
total ( C -total) , LDL -colesterolului (LDL -C) , apolipoproteinei B şi trigliceridelor , la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială
(varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării
Fredrickson) atunci când răspunsul la dieta şi alte măsuri non- farmacologice nu sunt adecvate.
De asemenea, Gletor este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice a le C-total, LDL -C la adulţii
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
Preven ţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor ca rdiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat înalt pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Înainte de administrarea Gletor, pacientul trebuie să urmeze un regim standard de scădere a colesterolului ,
regim care trebuie continuat în timpul tratamentului cu Gletor.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL -C,
obiectivului terapiei şi r ăspunsului fiecărui pacient .
Doza iniţială uzuală este 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau
mai mult. Doza maximă este 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
M ajorit atea pacienţilor răspund bine la administrarea de 10 mg Gletor o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu 10 mg Gletor pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4
săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe
zi, fie se administrează o doză de 40 mg atorvastatină o dată pe zi în asociere cu răşină fixatoare de acizi
biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg
pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratam ente nu sunt disponibile.
Preven ţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară doza a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale
( LDL -) colesterolului conform ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
I nsuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
I nsuficienţă hepatică
Gletor trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Gletor este
contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la v ârstnici
L a pacienţii cu vârsta peste 70 de ani , eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie:
Tratamentul la copii şi a dolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re -evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia
progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La copii şi adolescenţi ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de
răspunsul individual şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi trataţi c u doze mai
mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt limitate.
3
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani, este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată în
tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru acest g rup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Gletor este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată
şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în pr ezenţa sau absenţa alimentelor
4.3 Contraindicaţii
Gletor este contraindicat la pacienţii :
• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i acestui medicament
enumeraţi la pct. 6.1
• cu afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice, care
depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale .
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata tratamentului t rebuie efectuate teste ale
funcţiei hepatice. La pacienţii la care se constată semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecţiuni
hepatice trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor
transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori. În cazul creşterii valorilor
transaminazelor de p este 3 ori faţă de media limitei superioare a valorilor normale (LSVN), se recomandă
scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Gletor (vezi pct. 4.8).
Gletor trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alc ool etilic
şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului SPARCL)
Într -o analiză post -hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană (BC)
care au suferit recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT ), s -a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul
cu 80 mg atorvasta tină, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s- a observat în special la pacienţii care
la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar. Pentru pacienţii cu accident vascular cerebral hem oragic sau infarct cerebral lacunar în
antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit , şi
r iscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare cu atenţie înain te
de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei , în situaţii rare , poate afecta musculatura
scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care poat e evolua spre rabdomioliză, o afecţiune care
poate pune viaţa în pericol , caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatin kinazei ( CK) ( (> 10
LSVN ), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate determina insuficienţă renală.
Înainte de începerea tr atamentului :
4
Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
Concentraţia de CK trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
• Insuficienţă renală
• Hipotiroidi sm
• Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
• Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
• La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 ani ), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
• Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni (vezi pct . 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct.
5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite
recomandându- se monitorizarea clinică atentă a pacienţilor. Dacă valoarile iniţiale ale CK sunt
semnificativ crescute ( > 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie început.
Determinările cretinkinazei (CK)
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze
posibile de cre ştere a CK, deoarece astfel interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care
valoarea iniţială a CK este semnificativ crescută (> 5 ori LSVN ), determinarea trebuie repe tată după 5- 7
zile , pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
• Pacienţii trebuie rugaţi să semnaleze prompt durerile musculare , crampele sau senzaţia de slăbiciune
muscular ă, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de stare general ă de rău sau febră .
• Dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvast atină, trebuie determinată
concentraţia CK . Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN) , tratamentul trebuie
întrerupt.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină discon fort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt
crescute dar ≤ 5 x L SVN, tratamentul trebuie întrerupt .
• Dacă simptomele se remit, iar valorile CK revin la normal, se poate avea în vedere reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină, cu utilizarea
dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.
• Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţii lor CK ( (> 10 ori LSVN ) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioloză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclo sporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de aci d fibric, eritromicină, niacină, ezetimibă,
telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în
considerare utilizarea terapiilor a lternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii tr ataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
5
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea
temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic
(vezi pct. 4.5).
Boa lă pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară au fost raportate în relaţie cu unele statine, în spec ial
în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele cu care se prezintă pacientul pot include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). Dacă se suspectează că pacient ul a dezvoltat boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statină
trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabet ului zaharat, pot produce hiperglicemi e, cu valori care să necesite măsuri consider ate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, acest risc de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de benefici ul reducer ii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statin e. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/ l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceride miei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghiduril e naţionale .
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa dezvoltării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul med icamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea,
acest risc poate fi crescut în cazul administrării con comitente de atorvastatină şi alte medicamente care au
un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S -a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasm atice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripento l, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evi tată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiaze m, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S -a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care
să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
6
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă
mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la sc ăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A
şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a
atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei
a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul
rifampicinei asupra concentraţiei de at orvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rab domioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină nece sară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ
25%) în cazul utilizării conc omitente de colestipol cu atorvastatină . Cu toate acestea, efectele
hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ
cu administra rea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în
cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a tratamentului
cu atorvastatină.
Colchicină
De şi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după
administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel
prescrierea atorvastatinei împreună cu colchici na trebuie făcută cu precauţie.
7
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Gletor şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warf arină
Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de prot rombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri
foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de
atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu
apar modificări semnif icative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modi fică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Tabelul 1 : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică
Atorvastatină
Doză (mg) Modificare
a ASC&
Recomandări Clinice#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de două
ori pe zi/, 8 zile (zilele 14 -21
40 mg în ziua
1, 10 mg în
ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi. Se
recomandă monitorizarea c linică
acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile
20 mg, doză
unică
↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă
10 mg o dată
pe zi, timp de
28 de zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori pe
zi / Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi , 14 zile
20 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑ 5,9 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere mai
mici. La doze care depăşesc
20 mg atorvastatin ă, se
recomandă monitorizarea clinică
acestor pacienţi..
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi , 9 zile
80 mg o dată
pe zi, timp de
8 zile
↑ 4,4 ori
8
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză cre scută până la 400 mg de
două ori pe zi în ziua 8), zilele
4- 18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină
40 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑ 3,9 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
utiliza rea unor doze de
atorvastatină de întreţinere mai
mici. La doze care depăşesc
40 mg atorvastatină, se
recomandă monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori pe
zi, 9 zile
10 mg o dată
pe zi, ti mp de
4 zile
↑ 3,3 ori
Itraconazole 200 mg o dată pe
zi, 4 zile
40 mg doză
unică
↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
10 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1,400 mg de
două ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑2,3 ori
Nelfinavir 1,250 mg de două ori
pe zi, 14 zile
10 mg o dată
pe zi, timp de
28 zile
↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi *
40 mg, doză
unică
↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă de
cantităţi mari de suc de grepfrut şi
atorvastatină..
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 zile
40 mg, doză
unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
după modificarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată
a
acestor pacienţi..
Eritromicină 500 mg de patru ori
pe zi , 7 zile
10 mg, doză
unică
↑33%^ Se recomandă doze maxime mai
mici şi monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică
↑18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru ori
pe zi, 2 săptămâni
10 mg o dată
pe zi, timp de
2 săptămâni
↓ mai puţin
de 1%^
Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid
de magneziu şi aluminium,
30 ml de patru ori pe zi , 2
săptămâni
10 mg o dată
pe zi, timp de
4 săptămân
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile
10 mg for
3 zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
9
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrate în acela şi
timp)
40 mg doză
unică
↑ 30% Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină sub
monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (dose separate )
40 mg doză
unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două ori
pe zi , 7 zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Se recomandă o doză iniţială mai
mică şi monitorizarea clinică
acestor pacienţi
Fenofibrate 160 mg o dată pe zi,
7 zile
40 mg doză
unică
↑ 3% Se recomandă o doză iniţială mai
mică şi monitorizarea clinică
acestor pacienţi
& Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
exemplu 1- ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa
procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% =
nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentr u relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul
unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determ inat o descreştere a ASC a metabolitului orto-
hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile)
au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
OD = o dată pe zi; SD= doză unică; BID= de două ori pe zi; QID= de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi schema de
administrare
Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC&
Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile
↑15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile
Contraceptiv oral o dată pe zi,
2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg
↑28%
↑19%
Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile
* Fenazonă, 600 mg doză
unică
↑3% Fără recomandări specifice.
10 mg, doză
unică
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 7 zile
Fără
Modificare
Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile
↓27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi /ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 14
Fără
modificare
Fără recomandări specifice.
10
zile
& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance- ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi..
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului, f emeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Gletor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate
raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG -CoA reductază.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Gletor nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Gletor trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la
confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau m etaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, feme ile care utilizează Gletor nu trebuie
să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gletor are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Î ntr -un studiu c linic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienţi (8755 trataţi cu
atorvastatină comparativ cu 7311 la care s -a administrat placebo) trataţi pe o pe rioadă medie de 53
11
săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor
adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experien ţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie : frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţi n frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice :
Rare: t rombocitopenie.
Tulbur ări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergi ce.
Foarte rare: a nafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie :
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie .
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie .
Tulburări ale sistemului nervos :
F recvente: cefale e.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezi e, hipoestezie. disgeuzie, amnezie.
R are: neuropatie periferică.
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare :
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo -laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro -intestinale :
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, gre aţă, diaree.
Mai puţin f recvente: vărsături , dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare :
Mai puţin frecvente : hepatit ă
Rare: colestază .
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcu tanat:
12
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
R are: angioe dem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză
toxică epidermică .
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjuctiv :
Frecvente: m ialgie, artralgi e, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, m iozită, rabdomioliză ,crampe musculare, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de
tendon .
Tulburări ale aparatului genital şi sânului :
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente : stare generală de rău , astenie, durere toracică, edem periferi c, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice :
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inh ibitori ai HMG-CoA -reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate
creşteri ale valorilor trasaminazelor serice. Aceste modificări au fost de obicei uşoare, tranzitorii şi nu au
necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic ( >3 ori limita superioară a valorilor
normale ) ale trasaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste
creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG -CoA -reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s -a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor
normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s -a
administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi
pct. 4.4).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la unele statine:
• Disfuncţie sexuală
• Depre sie
• Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară, în special în cazul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4)
•
Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc ( valori ale
glicemiei în condiții de repaus alimentar ≥ 5,6
mmol/ l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceride miei, antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi, dintre
care 7 pacienţi c u vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: durere abdominală
13
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin -aminotransferazei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatin -fosfokinazei
Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi
adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. La copii şi adolescenţi nu există suficiente date de siguranţă pe
termen îndelungat.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este impo rtantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui d etalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Gletor. În caz de supradozaj , pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele
hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele
plasmatice, nu se aşt eaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance- ului
atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante , inhibitori ai HMG -CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
At orvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv , al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3 hidroxi -3 metil- glutaril- coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare
pentru LDL (receptorii LDL) .
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA -
reductazei şi consecutiv a biosintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina determină o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL legată de îmbunătă ţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL -C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială
homozigotă, populaţie care, în mod normal, nu răspund e la medica mente hipolipemiant e.
Într -un studiu privind relaţi a doză-răspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade concentraţia C-total
(30% -46%), a LDL -C (41% -61%), a apolipoproteinei B (34% -50%) şi a trigliceridelor (14 %-33%) dar , în
acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL -C şi a apolipoprotein ei A
1. Aceste rezultate
sunt concludente la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non- familiale de
hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non- insulino-dependent.
14
S-a dovedit că scăderile C -total, LDL -C şi apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente cardiovasculare
şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într -un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL -C a fost de 20% . Atorvastatina a fost adm inistrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering), efectul agresiv
hipolipemiant al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard cu pr avastatină 40 mg asupra
aterosclerozei coronariene au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie.
În acest studiu clinic randomizat, dublu- orb, multicentric şi controlat, USIV a fost real izată la momentul
iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a
progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului), a fost de - 0,4% (p=0,98) pentru grupul tratat cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001)
pentru grupul tratat cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost
diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul ter apiei hipolipemiante intense asupra criteriilor de
evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-fatal, deces de
cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL -C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl
±
30) faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl + 28) .
În cazul grupului tratat cu pravastatină, LDL -C a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110
mg/dl +
26) f aţă de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea,
atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a C -total cu 34,1% (pravastatina: - 18,4%, p<0,0001),
valoarea medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: - 6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a
apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: - 22%, p<0,0001).
Atorvastatina a dus la creşterea HDL -C mediu cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
În cazul grupului tratat cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a proteinei C
reactive, faţă de 5,2% în cazul grupului cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor
mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost c omparabile la cele două grupuri.
În acest studiu nu a fost investigat efectul hipolipemiant intensiv al atorvastatinei asupra criteriilor
principale de evaluare cardiovasculare. Prin urmare , semnificaţia clinică a rezultatelor cu privire la
prevenţia prim ară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.
Boală coronariană acută
În studiul MIRACL a fost evaluată ad ministrarea de atorvastatină 80 mg comparativ cu placebo la 3086
pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă -Q sau angină
pectorală instabilă ) Tratamentul a fost început în faza acută după ce pacientul a fost spitalizat şi a durat o
perioadă de 16 săptămâni
15
Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de
evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau
angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică necesitând spitalizare, indicând o reducere a riscului
de 16% (p=0,048). Aceasta s -a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% (p=0,018). a respitalizării pentru
angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică. Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins
semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, at orvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la punctul 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non -letale a fost evaluat într -un studiu randomizat,
dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo- Scandinav al
Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT -LLA -the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40- 79 de ani, fără infarct mocardic
anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi
pacienţii au avut cel puţin 3 factori pre -definiţi de risc cardiovascular: sex masculin, vârsta ≥55 de ani,
fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, colesterol total: HDL -
colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în
antecedente, ano malie ECG specifică, proteinurie/albuminurie. S -a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au
avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe aml odipină, fie pe
atenolol) şi, fie cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie cu placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment
Reducerea
riscului
relativ (%)
Numărul de
evenimente
(atorvastatină
faţă de placebo)
Reducerea
riscului absolut
(%)1
Valoarea p
BC letală plus IM
non- letal
36%
100 faţă de 154
1,1%
0,0005
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
20%
389 faţă de 483
1,9%
0,0008
Totalul
evenimentelor
coronariene
29% 178 faţă de 247 1,4% 0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într -o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardio vasculară nu au fost reduse semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de
vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut
fi stabilit şi la femei, posibil datorită ratei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea
globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 faţă de 30 şi 17 faţă de
12), dar aceastea nu a u fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în
funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non- letal)
a fost semnificativ redus de către atorvastatină la paci enţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32- 0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).
16
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într -un studiu randomi zat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS -the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40- 75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL -C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumători activi, retinopatie,
microalbuminurie sau m acroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o durată
mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ
(%)
Numărul de
evenimente
(atorvastatină
faţă de placebo)
Reducerea
riscului absolut
(%)1
Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare majore
(IMA letal şi non- letal, IM
silenţios, deces prin BC
acută, angină instabilă,
BAC , ACTP,
revasculari zare, accident
vascular cerebral)
37% 83 faţă de 127
3,2%
0,0010
IM (IMA letal şi non-letal,
IM silenţios)
42% 38 faţă de 64
1,9%
0,0070
Accident vascular cerebral
(letal şi non-letal)
48% 21 faţă de 39 1,3% 0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într -o durată mediană de urmărire de 3,9
ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aortocoronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu exi stă dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea
iniţială a LDL -C .
A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo
faţă de 61 decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării atorvastatinei 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un
accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi fără antecedente de
boală coronariană (BC) . Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 – 92 de ani (63 de
ani media de vârstă) şi care aveau o valoare iniţială medie a LDL -C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea
medie a LDL -C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3
mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
17
Atorvastatina 80 mg a redus riscul c riteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non- letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali ) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)
pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într -o analiză post -hoc, atorvastatina 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic
(218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral
hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48
pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 -19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a
fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64;
95% IÎ, 0,27 -9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care suferiseră anterior
intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorv astatină faţă de 4/701 pentru placebo;
RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti
pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 - 1,02).
Este posibil ca r iscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral
lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% ( 5/48) pentru
placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea de
toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701) pentru placebo la
subgrupul de pacienţi cu infarct cereb ral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi
sigura nţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL -C ≥ 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi
39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu
vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17
ani, în stadiul Tanner ≥ 2.
În Cohorta A doza iniţia lă de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar
în Cohor ta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină
a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL -C <3,35 mmol/l până în săptămâna a pa tra şi
atorvastatina a fost bine tolerată.
Valorile medii ale LDL -C , TG , VLDL -C şi Apo B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La
pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la
pr ima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului
lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau
li s -a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost
pentru LDL -C l şi TG de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într -un studiu dublu- orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă,
cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau
hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pen tru tratament cu
atorvastatină (n=140), fie pentru
18
administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastat ină (o dată pe zi) a fost de
10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL -C era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de
săptămâni ale fazei dublu- orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a C -
total , LDL -C , trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-
orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a LDL -C a fost 3,38 mmol/l
(interval: 1,81 -6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93- 9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care
s -a administrat placebo.
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu
hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scă dere semnificativă a LDL -C la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu a torvastatină, în doze ajustate
în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s -au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani:
valorile LDL -C au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei î n reducerea morbidităţii
şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru
prevenţi a incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fii nd
atinsă în decurs de 1- 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea
orală, comprimatele filmate de atorvastatină, prezintă o biodisponibilitate de 95 % până la 99% comparativ
cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea abs olută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai HMG -CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clea rance-ului presistemic la nivelul mucoasei
gastrointe stinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul mediu aparent de distribuţie este de aproximativ 381 l itri. Atorvastatina se leagă de proteinele
plasmatice ≥ 98%.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromul ui P450 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi
şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta -oxidare. Spre deosebire de alte căi metabolice, aceşti
produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, ac tivitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei a metaboliţilor orto - şi para -hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ
70% din activitatea inhibitorie a HMG -CoA -reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
E liminare
Atorvastatina este eliminată , în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
19
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20 până la 30 ore, datorită
contribuţiei metaboliţilor biologic activi.
Grup e speciale de pacienţi:
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, c oncentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi
sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor din sânge este comparabil cu cel observat la
pacienţii mai tineri .
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptă mâni, pacienţi pediatrici (vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani) în stadiu Tanne r 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥ 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă şi cu valoare a inţială a LDL-C≥ 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg sub
formă de comprima te masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată
pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic
al atorvastatinei. Cleareance -ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a reieşit similar cu cel
la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate
descreşteri consecvente ale valorilor LDL -C şi TG pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o -
hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei ( valori cu aproximativ 20%
mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mic i pentru ASC) faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra
concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţă renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipo lipemiante ale atorvastatinei
şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţii săi activi sunt semnificativ crescute (C
max de
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice determinate de
etilism (Childs -Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG -CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul
OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută laatorvastatină,
care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare
decât la persoanele f ără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o
insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt
necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o bateri e de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC0 -24h de 6- 11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG -CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuş ilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
20
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la
şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă,
pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la
şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu
se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu (E 170)
Povidonă ( K-30)
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat d e sodiu
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6cP (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA -Al -PVC/Al):
4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 pentru toate
concentraţiile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambala j să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
21
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUT ORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6831/2014/01- 14
6832/2014/01- 14
6833/2014/01- 14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare : ianuarie 2010
Reînnoire a autorizației : septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gl etor 10 mg comprimate filmate
Gletor 20 mg comprimate filmate
Gletor 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: atorvastatină 10 mg, 20 mg sau 40 mg (sub formă de atorvastatină
calcică).
Pentru lis ta tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
10 mg: comprimate filmate, rotunde , biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm.
20 mg: comprimate filmate, rotunde , biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm.
40 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă, cu dimensiuni de 8,2 x 17 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Gletor este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului
total ( C -total) , LDL -colesterolului (LDL -C) , apolipoproteinei B şi trigliceridelor , la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială
(varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării
Fredrickson) atunci când răspunsul la dieta şi alte măsuri non- farmacologice nu sunt adecvate.
De asemenea, Gletor este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice a le C-total, LDL -C la adulţii
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de
exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.
Preven ţia bolii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor ca rdiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat înalt pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Înainte de administrarea Gletor, pacientul trebuie să urmeze un regim standard de scădere a colesterolului ,
regim care trebuie continuat în timpul tratamentului cu Gletor.
Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL -C,
obiectivului terapiei şi r ăspunsului fiecărui pacient .
Doza iniţială uzuală este 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau
mai mult. Doza maximă este 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
M ajorit atea pacienţilor răspund bine la administrarea de 10 mg Gletor o dată pe zi. Răspunsul terapeutic
este evident în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4
săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu 10 mg Gletor pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4
săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe
zi, fie se administrează o doză de 40 mg atorvastatină o dată pe zi în asociere cu răşină fixatoare de acizi
biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg
pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratam ente nu sunt disponibile.
Preven ţia bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară doza a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale
( LDL -) colesterolului conform ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.
I nsuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
I nsuficienţă hepatică
Gletor trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Gletor este
contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Utilizarea la v ârstnici
L a pacienţii cu vârsta peste 70 de ani , eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt
similare cu cele observate la populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemie:
Tratamentul la copii şi a dolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re -evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia
progresul.
Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi care poate fi
crescută până la 20 mg pe zi. La copii şi adolescenţi ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de
răspunsul individual şi tolerabiliate. Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi trataţi c u doze mai
mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg sunt limitate.
3
Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani, este limitată (vezi pct. 5.1). Atorvastatina nu este indicată în
tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani.
Pentru acest g rup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Gletor este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată
şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în pr ezenţa sau absenţa alimentelor
4.3 Contraindicaţii
Gletor este contraindicat la pacienţii :
• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i acestui medicament
enumeraţi la pct. 6.1
• cu afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice, care
depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale .
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata tratamentului t rebuie efectuate teste ale
funcţiei hepatice. La pacienţii la care se constată semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecţiuni
hepatice trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor
transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori. În cazul creşterii valorilor
transaminazelor de p este 3 ori faţă de media limitei superioare a valorilor normale (LSVN), se recomandă
scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Gletor (vezi pct. 4.8).
Gletor trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alc ool etilic
şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului SPARCL)
Într -o analiză post -hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană (BC)
care au suferit recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT ), s -a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul
cu 80 mg atorvasta tină, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s- a observat în special la pacienţii care
la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral
lacunar. Pentru pacienţii cu accident vascular cerebral hem oragic sau infarct cerebral lacunar în
antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit , şi
r iscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare cu atenţie înain te
de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra musculaturii scheletice
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei , în situaţii rare , poate afecta musculatura
scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care poat e evolua spre rabdomioliză, o afecţiune care
poate pune viaţa în pericol , caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatin kinazei ( CK) ( (> 10
LSVN ), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate determina insuficienţă renală.
Înainte de începerea tr atamentului :
4
Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
Concentraţia de CK trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
• Insuficienţă renală
• Hipotiroidi sm
• Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat
• Antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
• La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 ani ), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză
• Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt
interacţiuni (vezi pct . 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct.
5.2)
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite
recomandându- se monitorizarea clinică atentă a pacienţilor. Dacă valoarile iniţiale ale CK sunt
semnificativ crescute ( > 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie început.
Determinările cretinkinazei (CK)
Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze
posibile de cre ştere a CK, deoarece astfel interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care
valoarea iniţială a CK este semnificativ crescută (> 5 ori LSVN ), determinarea trebuie repe tată după 5- 7
zile , pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
• Pacienţii trebuie rugaţi să semnaleze prompt durerile musculare , crampele sau senzaţia de slăbiciune
muscular ă, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de stare general ă de rău sau febră .
• Dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvast atină, trebuie determinată
concentraţia CK . Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN) , tratamentul trebuie
întrerupt.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină discon fort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt
crescute dar ≤ 5 x L SVN, tratamentul trebuie întrerupt .
• Dacă simptomele se remit, iar valorile CK revin la normal, se poate avea în vedere reînceperea
tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină, cu utilizarea
dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului.
• Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor
concentraţii lor CK ( (> 10 ori LSVN ) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioloză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclo sporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin
administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de aci d fibric, eritromicină, niacină, ezetimibă,
telaprevir sau administrarea concomitentă de tipranavir/ritonavir. Dacă este posibil, se va lua în
considerare utilizarea terapiilor a lternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii tr ataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
5
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea
temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic
(vezi pct. 4.5).
Boa lă pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară au fost raportate în relaţie cu unele statine, în spec ial
în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele cu care se prezintă pacientul pot include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). Dacă se suspectează că pacient ul a dezvoltat boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statină
trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabet ului zaharat, pot produce hiperglicemi e, cu valori care să necesite măsuri consider ate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, acest risc de apariţie a diabetului zaharat este
depăşit de benefici ul reducer ii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statin e. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus
alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/ l, IMC >30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceride miei, hipertensiune
arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghiduril e naţionale .
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Siguranţa dezvoltării la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul med icamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea
concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea,
acest risc poate fi crescut în cazul administrării con comitente de atorvastatină şi alte medicamente care au
un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S -a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasm atice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripento l, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evi tată, trebuie luate în
considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiaze m, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S -a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care
să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
6
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă
mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).
Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la sc ăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A
şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a
atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei
a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul
rifampicinei asupra concentraţiei de at orvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.
Inhibitori ai proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice
la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra
concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rab domioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină nece sară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ
25%) în cazul utilizării conc omitente de colestipol cu atorvastatină . Cu toate acestea, efectele
hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ
cu administra rea în monoterapie a fiecărui medicament.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din
experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în
cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este
cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a tratamentului
cu atorvastatină.
Colchicină
De şi nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după
administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel
prescrierea atorvastatinei împreună cu colchici na trebuie făcută cu precauţie.
7
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de Gletor şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warf arină
Într -un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de
aproximativ 1,7 secunde, a timpului de prot rombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri
foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu
anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de
atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu
apar modificări semnif icative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modi fică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Tabelul 1 : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat
concomitent şi schema
terapeutică
Atorvastatină
Doză (mg) Modificare
a ASC&
Recomandări Clinice#
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de două
ori pe zi/, 8 zile (zilele 14 -21
40 mg în ziua
1, 10 mg în
ziua 20
↑ 9,4 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, a nu se depăşi doza
de 10 mg atorvastină pe zi. Se
recomandă monitorizarea c linică
acestor pacienţi.
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile
20 mg, doză
unică
↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,
doză stabilă
10 mg o dată
pe zi, timp de
28 de zile
↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori pe
zi / Ritonavir 100 mg de două ori
pe zi , 14 zile
20 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑ 5,9 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
utilizarea unor doze de
atorvastatină de întreţinere mai
mici. La doze care depăşesc
20 mg atorvastatin ă, se
recomandă monitorizarea clinică
acestor pacienţi..
Claritromicină 500 mg de două
ori pe zi , 9 zile
80 mg o dată
pe zi, timp de
8 zile
↑ 4,4 ori
8
Saquinavir 400 mg de două ori
pe zi / Ritonavir (300 mg de
două ori pe zi de la zilele 5-7,
doză cre scută până la 400 mg de
două ori pe zi în ziua 8), zilele
4- 18, 30 minute după
administrarea de atorvastatină
40 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑ 3,9 ori În cazurile în care administrarea
concomitentă cu atorvastatină
este necesară, se recomandă
utiliza rea unor doze de
atorvastatină de întreţinere mai
mici. La doze care depăşesc
40 mg atorvastatină, se
recomandă monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de două ori
pe zi/
Ritonavir 100 mg de două ori pe
zi, 9 zile
10 mg o dată
pe zi, ti mp de
4 zile
↑ 3,3 ori
Itraconazole 200 mg o dată pe
zi, 4 zile
40 mg doză
unică
↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de două
ori pe zi / Ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, 14 zile
10 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1,400 mg de
două ori pe zi , 14 zile
10 mg o dată
pe zi, timp de
4 zile
↑2,3 ori
Nelfinavir 1,250 mg de două ori
pe zi, 14 zile
10 mg o dată
pe zi, timp de
28 zile
↑ 1,7 ori^ Fără recomandări specifice
Suc de grepfrut, 240 ml o dată
pe zi *
40 mg, doză
unică
↑ 37% Nu este recomandată
administrarea concomitentă de
cantităţi mari de suc de grepfrut şi
atorvastatină..
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,
28 zile
40 mg, doză
unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
după modificarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizarea clinică adecvată
a
acestor pacienţi..
Eritromicină 500 mg de patru ori
pe zi , 7 zile
10 mg, doză
unică
↑33%^ Se recomandă doze maxime mai
mici şi monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică
↑18% Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de patru ori
pe zi, 2 săptămâni
10 mg o dată
pe zi, timp de
2 săptămâni
↓ mai puţin
de 1%^
Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid
de magneziu şi aluminium,
30 ml de patru ori pe zi , 2
săptămâni
10 mg o dată
pe zi, timp de
4 săptămân
↓ 35%^ Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,
14 zile
10 mg for
3 zile
↓ 41% Fără recomandări specifice.
9
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 7 zile (administrate în acela şi
timp)
40 mg doză
unică
↑ 30% Dacă administrarea concomitentă
nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea simultană de
rifampicină şi atorvastatină sub
monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe
zi, 5 zile (dose separate )
40 mg doză
unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de două ori
pe zi , 7 zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Se recomandă o doză iniţială mai
mică şi monitorizarea clinică
acestor pacienţi
Fenofibrate 160 mg o dată pe zi,
7 zile
40 mg doză
unică
↑ 3% Se recomandă o doză iniţială mai
mică şi monitorizarea clinică
acestor pacienţi
& Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de
exemplu 1- ori = nicio modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa
procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% =
nicio modificare)
# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentr u relevanţa clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul
unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determ inat o descreştere a ASC a metabolitului orto-
hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile)
au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activatea echivalentă atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
OD = o dată pe zi; SD= doză unică; BID= de două ori pe zi; QID= de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de atorvastatină
şi schema de
administrare
Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) Modificarea
ASC&
Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi,
timp de 10 zile
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,
20 de zile
↑15% Pacienţii care utilizează
digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe zi,
timp de 22 de zile
Contraceptiv oral o dată pe zi,
2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinilestradiolul 35 μg
↑28%
↑19%
Fără recomandări specifice.
80 mg o dată pe zi,
timp de 15 zile
* Fenazonă, 600 mg doză
unică
↑3% Fără recomandări specifice.
10 mg, doză
unică
Tipranavir 500 mg de două ori
pe zi/ Ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 7 zile
Fără
Modificare
Fără recomandări specifice.
10 mg, o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 1400 mg de
două ori pe zi, 14 zile
↓27% Fără recomandări specifice.
10 mg o dată pe zi,
timp de 4 zile
Fosamprenavir 700 mg de
două ori pe zi /ritonavir
100 mg de două ori pe zi, 14
Fără
modificare
Fără recomandări specifice.
10
zile
& Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ
cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nicio modificare)
* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte
detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance- ului fenazonei.
Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi..
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului, f emeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Gletor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost
determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate
raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG -CoA reductază.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a
medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe
termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, Gletor nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână
gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Gletor trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la
confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau m etaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, feme ile care utilizează Gletor nu trebuie
să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Gletor are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Î ntr -un studiu c linic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienţi (8755 trataţi cu
atorvastatină comparativ cu 7311 la care s -a administrat placebo) trataţi pe o pe rioadă medie de 53
11
săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor
adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experien ţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină, prezentate în lista de mai jos.
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie : frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţi n frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Frecvente: nasofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice :
Rare: t rombocitopenie.
Tulbur ări ale sistemului imunitar:
Frecvente: reacţii alergi ce.
Foarte rare: a nafilaxie
Tulburări metabolice şi de nutriţie :
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie .
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie .
Tulburări ale sistemului nervos :
F recvente: cefale e.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezi e, hipoestezie. disgeuzie, amnezie.
R are: neuropatie periferică.
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare :
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dureri faringo -laringiene, epistaxis.
Tulburări gastro -intestinale :
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, gre aţă, diaree.
Mai puţin f recvente: vărsături , dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,
pancreatită.
Tulburări hepatobiliare :
Mai puţin frecvente : hepatit ă
Rare: colestază .
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcu tanat:
12
Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie
R are: angioe dem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză
toxică epidermică .
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjuctiv :
Frecvente: m ialgie, artralgi e, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,
durere lombară.
Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.
Rare: miopatie, m iozită, rabdomioliză ,crampe musculare, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de
tendon .
Tulburări ale aparatului genital şi sânului :
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente : stare generală de rău , astenie, durere toracică, edem periferi c, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice :
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin
kinazei.
Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină
Similar altor inh ibitori ai HMG-CoA -reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate
creşteri ale valorilor trasaminazelor serice. Aceste modificări au fost de obicei uşoare, tranzitorii şi nu au
necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic ( >3 ori limita superioară a valorilor
normale ) ale trasaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste
creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG -CoA -reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s -a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor
normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s -a
administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi
pct. 4.4).
Următoarele reacţii adverse au fost raportate la unele statine:
• Disfuncţie sexuală
• Depre sie
• Cazuri excepţionale de boală interstiţială pulmonară, în special în cazul tratamentului de lungă
durată (vezi pct. 4.4)
•
Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc ( valori ale
glicemiei în condiții de repaus alimentar ≥ 5,6
mmol/ l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale
trigliceride miei, antecedente de hipertensiune arterială).
Copii şi adolescenţi
Datele cu privire la siguranţa utilizării atorvastatinei provin de la 249 pacienţi copii şi adolescenţi, dintre
care 7 pacienţi c u vârsta sub 6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 228 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: durere abdominală
13
Investigaţii diagnostice
Frecvente: creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanin -aminotransferazei, creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatin -fosfokinazei
Având la bază datele disponibile, se aşteaptă ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi
adolescenţi să fie aceleaşi ca la adulţi. La copii şi adolescenţi nu există suficiente date de siguranţă pe
termen îndelungat.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este impo rtantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui d etalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Gletor. În caz de supradozaj , pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele
hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Din cauza legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele
plasmatice, nu se aşt eaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance- ului
atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante , inhibitori ai HMG -CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
At orvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv , al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3 hidroxi -3 metil- glutaril- coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare
pentru LDL (receptorii LDL) .
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA -
reductazei şi consecutiv a biosintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina determină o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL legată de îmbunătă ţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL -C la pacienţii cu hipercolesterolemie familială
homozigotă, populaţie care, în mod normal, nu răspund e la medica mente hipolipemiant e.
Într -un studiu privind relaţi a doză-răspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade concentraţia C-total
(30% -46%), a LDL -C (41% -61%), a apolipoproteinei B (34% -50%) şi a trigliceridelor (14 %-33%) dar , în
acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL -C şi a apolipoprotein ei A
1. Aceste rezultate
sunt concludente la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non- familiale de
hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non- insulino-dependent.
14
S-a dovedit că scăderile C -total, LDL -C şi apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente cardiovasculare
şi mortalitatea cardiovasculară.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într -un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL -C a fost de 20% . Atorvastatina a fost adm inistrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering), efectul agresiv
hipolipemiant al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard cu pr avastatină 40 mg asupra
aterosclerozei coronariene au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie.
În acest studiu clinic randomizat, dublu- orb, multicentric şi controlat, USIV a fost real izată la momentul
iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a
progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului), a fost de - 0,4% (p=0,98) pentru grupul tratat cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001)
pentru grupul tratat cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost
diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul ter apiei hipolipemiante intense asupra criteriilor de
evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-fatal, deces de
cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL -C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl
±
30) faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl + 28) .
În cazul grupului tratat cu pravastatină, LDL -C a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110
mg/dl +
26) f aţă de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea,
atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a C -total cu 34,1% (pravastatina: - 18,4%, p<0,0001),
valoarea medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: - 6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a
apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: - 22%, p<0,0001).
Atorvastatina a dus la creşterea HDL -C mediu cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
În cazul grupului tratat cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a proteinei C
reactive, faţă de 5,2% în cazul grupului cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor
mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost c omparabile la cele două grupuri.
În acest studiu nu a fost investigat efectul hipolipemiant intensiv al atorvastatinei asupra criteriilor
principale de evaluare cardiovasculare. Prin urmare , semnificaţia clinică a rezultatelor cu privire la
prevenţia prim ară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.
Boală coronariană acută
În studiul MIRACL a fost evaluată ad ministrarea de atorvastatină 80 mg comparativ cu placebo la 3086
pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă -Q sau angină
pectorală instabilă ) Tratamentul a fost început în faza acută după ce pacientul a fost spitalizat şi a durat o
perioadă de 16 săptămâni
15
Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de
evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau
angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică necesitând spitalizare, indicând o reducere a riscului
de 16% (p=0,048). Aceasta s -a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% (p=0,018). a respitalizării pentru
angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică. Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins
semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, at orvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la punctul 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non -letale a fost evaluat într -un studiu randomizat,
dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo- Scandinav al
Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT -LLA -the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40- 79 de ani, fără infarct mocardic
anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi
pacienţii au avut cel puţin 3 factori pre -definiţi de risc cardiovascular: sex masculin, vârsta ≥55 de ani,
fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, colesterol total: HDL -
colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în
antecedente, ano malie ECG specifică, proteinurie/albuminurie. S -a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au
avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe aml odipină, fie pe
atenolol) şi, fie cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie cu placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment
Reducerea
riscului
relativ (%)
Numărul de
evenimente
(atorvastatină
faţă de placebo)
Reducerea
riscului absolut
(%)1
Valoarea p
BC letală plus IM
non- letal
36%
100 faţă de 154
1,1%
0,0005
Totalul
evenimentelor
cardiovasculare şi
al procedurilor de
revascularizare
20%
389 faţă de 483
1,9%
0,0008
Totalul
evenimentelor
coronariene
29% 178 faţă de 247 1,4% 0,0006
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într -o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardio vasculară nu au fost reduse semnificativ (185 faţă de 212
evenimente, p=0,17 şi 74 faţă de 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de
vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut
fi stabilit şi la femei, posibil datorită ratei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea
globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 faţă de 30 şi 17 faţă de
12), dar aceastea nu a u fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în
funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non- letal)
a fost semnificativ redus de către atorvastatină la paci enţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32- 0,69)
p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).
16
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într -un studiu randomi zat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS -the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40- 75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL -C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel
puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumători activi, retinopatie,
microalbuminurie sau m acroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o durată
mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ
(%)
Numărul de
evenimente
(atorvastatină
faţă de placebo)
Reducerea
riscului absolut
(%)1
Valoarea p
Evenimente
cardiovasculare majore
(IMA letal şi non- letal, IM
silenţios, deces prin BC
acută, angină instabilă,
BAC , ACTP,
revasculari zare, accident
vascular cerebral)
37% 83 faţă de 127
3,2%
0,0010
IM (IMA letal şi non-letal,
IM silenţios)
42% 38 faţă de 64
1,9%
0,0070
Accident vascular cerebral
(letal şi non-letal)
48% 21 faţă de 39 1,3% 0,0163
1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într -o durată mediană de urmărire de 3,9
ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aortocoronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu exi stă dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea
iniţială a LDL -C .
A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo
faţă de 61 decese în grupul cu atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării atorvastatinei 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un
accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi fără antecedente de
boală coronariană (BC) . Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 – 92 de ani (63 de
ani media de vârstă) şi care aveau o valoare iniţială medie a LDL -C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea
medie a LDL -C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3
mmol/l) în timpul tratamentului cu placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.
17
Atorvastatina 80 mg a redus riscul c riteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non- letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali ) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)
pentru atorvastatină faţă de 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într -o analiză post -hoc, atorvastatina 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic
(218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral
hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48
pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 -19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a
fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină faţă de 2/48 pentru placebo; RR 1,64;
95% IÎ, 0,27 -9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care suferiseră anterior
intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorv astatină faţă de 4/701 pentru placebo;
RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti
pacienţi (79/708 pentru atorvastatină faţă de 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 - 1,02).
Este posibil ca r iscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral
lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină faţă de 10,4% ( 5/48) pentru
placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea de
toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină faţă de 9,1% (64/701) pentru placebo la
subgrupul de pacienţi cu infarct cereb ral lacunar în antecedente.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 6 şi 17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi
sigura nţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL -C ≥ 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi
39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu
vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17
ani, în stadiul Tanner ≥ 2.
În Cohorta A doza iniţia lă de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar
în Cohor ta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină
a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL -C <3,35 mmol/l până în săptămâna a pa tra şi
atorvastatina a fost bine tolerată.
Valorile medii ale LDL -C , TG , VLDL -C şi Apo B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La
pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la
pr ima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului
lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau
li s -a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost
pentru LDL -C l şi TG de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într -un studiu dublu- orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă,
cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau
hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pen tru tratament cu
atorvastatină (n=140), fie pentru
18
administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastat ină (o dată pe zi) a fost de
10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL -C era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de
săptămâni ale fazei dublu- orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a C -
total , LDL -C , trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-
orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a LDL -C a fost 3,38 mmol/l
(interval: 1,81 -6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93- 9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care
s -a administrat placebo.
Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu
hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a
determinat o scă dere semnificativă a LDL -C la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând
hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu a torvastatină, în doze ajustate
în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s -au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani:
valorile LDL -C au scăzut cu 36%.
Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei î n reducerea morbidităţii
şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea atorvastatinei la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei
hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru
prevenţi a incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si
adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fii nd
atinsă în decurs de 1- 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea
orală, comprimatele filmate de atorvastatină, prezintă o biodisponibilitate de 95 % până la 99% comparativ
cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea abs olută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai HMG -CoA reductazei este de aproximativ 30%.
Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clea rance-ului presistemic la nivelul mucoasei
gastrointe stinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul mediu aparent de distribuţie este de aproximativ 381 l itri. Atorvastatina se leagă de proteinele
plasmatice ≥ 98%.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromul ui P450 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi
şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta -oxidare. Spre deosebire de alte căi metabolice, aceşti
produşi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, ac tivitatea inhibitorie a HMG-CoA
reductazei a metaboliţilor orto - şi para -hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ
70% din activitatea inhibitorie a HMG -CoA -reductazei este atribuită metaboliţilor săi activi.
E liminare
Atorvastatina este eliminată , în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
19
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20 până la 30 ore, datorită
contribuţiei metaboliţilor biologic activi.
Grup e speciale de pacienţi:
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, c oncentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi
sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor din sânge este comparabil cu cel observat la
pacienţii mai tineri .
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptă mâni, pacienţi pediatrici (vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani) în stadiu Tanne r 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥ 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă şi cu valoare a inţială a LDL-C≥ 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg sub
formă de comprima te masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată
pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic
al atorvastatinei. Cleareance -ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a reieşit similar cu cel
la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate
descreşteri consecvente ale valorilor LDL -C şi TG pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o -
hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei ( valori cu aproximativ 20%
mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mic i pentru ASC) faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au
semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra
concentraţiei lipidelor în sânge, între bărbaţi şi femei.
Insuficienţă renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipo lipemiante ale atorvastatinei
şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţii săi activi sunt semnificativ crescute (C
max de
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice determinate de
etilism (Childs -Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG -CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul
OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută laatorvastatină,
care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare
decât la persoanele f ără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o
insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt
necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o bateri e de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC0 -24h de 6- 11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG -CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuş ilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra
20
fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la
şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă,
pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la
şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu
se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Carbonat de calciu (E 170)
Povidonă ( K-30)
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat d e sodiu
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6cP (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA -Al -PVC/Al):
4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 pentru toate
concentraţiile.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambala j să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
21
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUT ORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6831/2014/01- 14
6832/2014/01- 14
6833/2014/01- 14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare : ianuarie 2010
Reînnoire a autorizației : septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
