AUGMENTIN 500 mg/125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Augmentin 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amoxicilină 500 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare albă sau aproape albă, ştanţat cu AC pe ambele feţe şi cu o linie
mediană pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit mai uşor şi nu
de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• Otita medie acută
• Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
2
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Augmentin (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai mari de
amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind necesară (vezi
pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală
zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic când este administrată conform recomandărilor de
mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală
zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor
de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă
alegerea unei alte formulări de Augmentin, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid
clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥40 kg
O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu Augmentin comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii.
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu
Augmentin comprimate.
Tabelul de mai jos arată doza administrată (mg/kg/greutate) de copii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg
după administrarea unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată
(mg/kg corp) (vezi mai
sus)
Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură
doză (1 comprimat filmat) 12,5 14,3 16,7 20,0 6,67-20
Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură
doză (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,67-5
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă,
cu Augmentin suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Augmentin din formulările cu raport 4:1 mai mari
de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
3 Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi şi copii cu greutatea
40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile serice
atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea< 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată după
hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Augmentin se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală şi
pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător formulării i.v. şi continuat cu un
preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
n microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Augmentin nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă o
sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de betalactamaze
sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul
infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
uspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un simptom al
pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită
întreruperea tratamentului cu Augmentin şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
auţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot
să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei
reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese.
Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat
medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, iar
severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă
luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea
oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid
5 clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător.
Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit
de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport
corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină.
La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu
testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii
retate cu precauţie şi trebuie confirmate de
alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul
trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare
ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
6 Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienții trataţi cu micofenolat mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentratiilor
metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după initierea tratamentului cu amoxicilinã plus acid
clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea concentratiei înaintea administrării
următoarei doze să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. De aceea, în mod
normal, o schimbare a dozei de micofenolat mofetil nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de
disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se recomandă monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul
administrării combinaţiei şi în perioada imediat următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naştereii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de
malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de
termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu
un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi
infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptar
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
Rare (1/10000 şi <1/1000)
7 Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microorganismelor
rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a
timpului de protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvență necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau
ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută
8
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic la începutul
mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi
cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
9 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
•inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial
SusceptibilityTesting- (EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (micrograme/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-negativ2 ≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
10 Enterobacteriaceae
1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor
neraportate la specie ≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca
rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Stafilococi coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
11
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a
sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este
optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina
şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (T
max) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic (comprimate
500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de voluntari
sănătoşi sunt prezentate mai jos.
12Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e)
activă(e)
administrată(e) Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2
(mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme∙h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/AC
500 mg/125 mg 500 7,19± 2,26 1,5
(1,0-2,5) 53,5±8,87 1,15±0,20
Acid clavulanic
AMX/AC
500 mg/125 mg 125 2,40± 0,83 1,5
(1,0-2,0) 15,72±3,86 0,98±0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină
sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg
pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă
şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi
detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Augmentin
250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85%
pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului
clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
13 Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici sunt mai predispuși să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
auţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Augmentin sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Stearat de magneziu
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Film
Dioxid de titan (E171)
14 Hipromeloză 5 cps
Hipromeloză 15 cps
Macrogol 4000
Macrogol 6000
Dimeticonă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Comprimate filmate ambalate în pachete cu blistere introduse într-o pungă protectoare din aluminiu
laminat, conţinând un desicant trebuie utilizate în cel mult 30 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVDC-PVC/Al conţinând 14, 20 sau 21 comprimate filmate, fiecare blister fiind
introdus într-o pungă protectoare din aluminiu laminat, conţinând un desicant.
Cutie cu blistere din poliamidă-Al-PVC/Al conţinând 4, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 100 sau 500
comprimate filmate.
Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Beecham Group Plc
980 Great West Road,
Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8395/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Augmentin 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amoxicilină 500 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare albă sau aproape albă, ştanţat cu AC pe ambele feţe şi cu o linie
mediană pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit mai uşor şi nu
de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• Otita medie acută
• Acutizări ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
2
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi
pct. 4.4)
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Augmentin (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai mari de
amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind necesară (vezi
pct. 4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală
zilnică de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic când este administrată conform recomandărilor de
mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală
zilnică de 2400 mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor
de mai jos. Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă
alegerea unei alte formulări de Augmentin, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid
clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de
exemplu, osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥40 kg
O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu Augmentin comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii.
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu
Augmentin comprimate.
Tabelul de mai jos arată doza administrată (mg/kg/greutate) de copii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg
după administrarea unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată
(mg/kg corp) (vezi mai
sus)
Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură
doză (1 comprimat filmat) 12,5 14,3 16,7 20,0 6,67-20
Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură
doză (1 comprimat filmat) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,67-5
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă,
cu Augmentin suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Augmentin din formulările cu raport 4:1 mai mari
de 40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
3 Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi şi copii cu greutatea
40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile serice
atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea< 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată după
hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Augmentin se administrează pe cale orală.
A se administra la începutul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastrointestinală şi
pentru a optimiza absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător formulării i.v. şi continuat cu un
preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţi.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ
corespunzător.
n microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid
clavulanic la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Augmentin nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă o
sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de betalactamaze
sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul
infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi pct. 4.8).
uspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un simptom al
pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită
întreruperea tratamentului cu Augmentin şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
auţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot
să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei
reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese.
Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat
medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, iar
severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă
luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea
oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid
5 clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător.
Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit
de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se păstreze un aport
corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu amoxicilină.
La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente
care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals
pozitive care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu
testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii
retate cu precauţie şi trebuie confirmate de
alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se
raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International
Normalised Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o
cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul
trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare
ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
6 Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienții trataţi cu micofenolat mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentratiilor
metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după initierea tratamentului cu amoxicilinã plus acid
clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea concentratiei înaintea administrării
următoarei doze să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. De aceea, în mod
normal, o schimbare a dozei de micofenolat mofetil nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de
disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se recomandă monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul
administrării combinaţiei şi în perioada imediat următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naştereii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de
malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de
termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu
un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi
infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptar
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)
Rare (1/10000 şi <1/1000)
7 Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecventă
Proliferarea excesivă a microorganismelor
rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a
timpului de protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Cu frecvență necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente
Greaţă3 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele4 Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau
ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6
Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută
(PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută
8
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic la începutul
mesei.
4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi
cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată
cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari
pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
9 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian.
Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei,
urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Relația farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
•inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de
către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial
SusceptibilityTesting- (EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (micrograme/ml)
Sensibil Intermediar2 Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
Morexella catarrhalis1 ≤1 - >1
Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
Stafilococi coagulazo-negativ2 ≤0,25 >0,25
Enteroccocus1 ≤4 8 >8
Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
10 Enterobacteriaceae
1,4 - - >8
Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8
Valori ale pragurilor
neraportate la specie ≤2 4-8 >8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca
rezistente.
5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât
utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Stafilococi coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
1
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
11
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a
sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este
optimizată când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina
şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (T
max) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic (comprimate
500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de voluntari
sănătoşi sunt prezentate mai jos.
12Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e)
activă(e)
administrată(e) Doză Cmax Tmax* ASC(0-24h) T1/2
(mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme∙h/ml) (ore)
Amoxicilină
AMX/AC
500 mg/125 mg 500 7,19± 2,26 1,5
(1,0-2,5) 53,5±8,87 1,15±0,20
Acid clavulanic
AMX/AC
500 mg/125 mg 125 2,40± 0,83 1,5
(1,0-2,0) 15,72±3,86 0,98±0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid
clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină
sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg
pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă
şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi
detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este
eliminat pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat
atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat
nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Augmentin
250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85%
pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului
clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
13 Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3
luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima
săptămână de viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din
cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici sunt mai predispuși să prezinte
funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă
monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii
amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea,
dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp
concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
auţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Augmentin sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Stearat de magneziu
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Film
Dioxid de titan (E171)
14 Hipromeloză 5 cps
Hipromeloză 15 cps
Macrogol 4000
Macrogol 6000
Dimeticonă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Comprimate filmate ambalate în pachete cu blistere introduse într-o pungă protectoare din aluminiu
laminat, conţinând un desicant trebuie utilizate în cel mult 30 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVDC-PVC/Al conţinând 14, 20 sau 21 comprimate filmate, fiecare blister fiind
introdus într-o pungă protectoare din aluminiu laminat, conţinând un desicant.
Cutie cu blistere din poliamidă-Al-PVC/Al conţinând 4, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 100 sau 500
comprimate filmate.
Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Beecham Group Plc
980 Great West Road,
Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8395/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
