CEFUROXIMA-MIP 1,5 g
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Cefuroximă-MIP 750 mg pulbere pt. soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cefuroximă-MIP 1,5 g pulbere pt. soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Concentraţie Cefuroximă-MIm Cantitatea de sodiu per flacon
750 mg 40,65
1,5 g 81,3
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cefuroximă-MIP este indicat la adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi (de la naştere) pentru tratamentul infecţiilor
enumerate mai jos (vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.1).
Pneumonie comunitară dobândită.
- Exacerbări acute ale bronşitei cronice.
- Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite.
- Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate
- Infecţii intra-abdominale (vezi pct 4.4)
- Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală (inclusiv esofagiană), ortopedică, cardiovasculară, ginecologică
(inclusiv operaţii cezariene).
În tratamentul şi prevenirea infecţiilor în care este foarte probabil fie implicate microorganisme anaerobe, cefuroxima
trebuie administrată în asociere cu substanţe antibacteriene adecvate.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
2
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Tabelul 1. Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea > 40 kg
Indicaţie Doză
Pneumonie comunitară dobândită şi exacerbări acute ale
bronÅŸitei cronice. 750 mg la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular) Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi
infectate.
Infecţii intra-abdominale
Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând
pielonefrite
1,5 g la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular)
Infecţii severe 750 mg la interval de 6 ore (intravenos)
1,5 g la interval de 8 ore (intravenos)
Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală,
ginecologică (inclusiv operaţii cezariene) şi ortopedică.
1,5 g la inducerea anesteziei. Această doză se poate
suplimenta cu două doze a câte 750 mg (intramuscular)
după 8 ore şi ulterior după 16 ore.
Profilaxia infecţiilor în chirurgia cardiovasculară şi
esofagiană
1,5 g la inducerea anesteziei, urmată de 750 mg
(intramuscular) la interval de 8 ore, în decursul
următoarelor 24 de ore.
Tabelul 2. Copii şi adolescenţi cu greutatea < 40 kg
Sugari şi copii mici > 3 săptămâni
şi copii şi adolescenţi < 40 kg
Sugari (de la naştere până la
vârsta de 3 săptămâni)
Pneumonie comunitară dobândită
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 3 sau 4
prize fracţionate; o doză de 60
mg/kg şi zi este adecvată pentru
tratamentul majorităţii infecţiilor
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 2 sau 3
prize fracţionate (vezi pct. 5.2)
Infecţii ale tractului urinar complicate,
incluzând pielonefrite
Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită,
erizipel şi plăgi infectate.
Infecţii intra-abdominale
Insuficienţă renală
Cefuroxima este excretată în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul tuturor antibioticelor, la pacienţii cu
insuficienţă renală marcată se recomandă reducerea dozei de Cefuroximă-MIP, pentru a compensa excreţia mai lentă.
Tabelul 3. Dozele de Cefuroximă-MIP recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei T1/2 (ore) Doză, mg
> 20 ml/min/1,73 m2 1,7 – 2,6 nu este necesară reducerea dozei standard (750
mg - 1,5 g de trei ori pe zi)
10-20 ml/min/1,73 m2 4,3 – 6,5 750 mg de două ori pe zi
< 10 ml/min/1,73 m2 14,8 – 22,3 750 mg o dată pe zi
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă 3,75 O doză suplimentară de 750 mg trebuie
administrată intravenos sau intramuscular la
finalul fiecărei şedinţe de dializă; pe lângă
administrarea parenterală, cefuroxima sodică
poate fi adăugată în lichidul pentru dializă
peritoneală (de regulă 250 mg la fiecare 2 litri de
lichid utilizat pentru dializă)
3
Pacienţi cu insuficienţă renală trataţi prin
hemodializă arteriovenoasă continuă (HAVC) sau
prin hemofiltrare (HF) cu membrane cu flux înalt
în unităţi de terapie intensivă
7,9-12,6
(HAVC)
1,6 (HF)
750 mg de două ori pe zi; pentru hemo-filtrarea
cu membrane cu flux redus se vor lua în
considerare dozele recomandate la punctul
referitor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu se anticipează ca aceasta
să influenţeze farmacocinetica cefuroximei.
Mod de administrare
Cefuroximă-MIP trebuie administrat prin injecţie intravenoasă cu durata a 3 - 5 minute direct în venă, prin perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 - 60 de minute sau prin injecţie intramusculară profundă. Pentru instrucţiuni referitoare
la reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la cefuroximă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte antibiotice din clasa cefalosporinelor.
Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice alt tip de medicament antibacterian
betalactamic (peniciline, monobactami ÅŸi carbapeneme).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Ca şi în cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional
letale. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie întrerupt imediat şi
trebuie iniţiate măsuri de urgenţă adecvate.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de
hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic.
Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate non-severe la
alte antibiotice betalactamice.
Administrarea concomitentă cu diuretice potente sau cu aminoglicozide
La pacienţii trataţi concomitent cu diuretice potente, cum este furosemidul sau cu aminoglicozide, administrarea
antibioticelor din clasa cefalosporinelor în doze mari trebuie efectuată cu precauţie. Insuficienţa renală a fost raportată
în timpul utilizării concomitente a acestor substanţe. Funcţia renală trebuie monitorizată la vârstnici şi la pacienţii cu
insuficienţă renală pre-existentă diagnosticată (vezi pct 4.2).
Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament
Terapia cu cefuroximă poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida. Utilizarea
prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la tratament (de exemplu,
enterococi şi Clostridium difficile), fapt care poate impune întreruperea tratamentului (vezi pct 4.8).
Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu cefuroximă şi
aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune viaţa în pericol. Acest
diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după administrarea de cefuroximă (vezi
punctul 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu cefuroximă şi administrarea tratamentului specific
pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Infecţii intra-abdominale
Având în vedere spectrul de activitate al cefuroximei, aceasta nu este adecvată pentru tratamentul infecţiilor cauzate
de bacterii Gram-negativ, care nu fermentează (vezi pct. 5.1)
4
Interferenţă cu investigaţiile diagnostice
Pozitivarea rezultatelor testului Coombs asociată utilizării cefuroximei poate interfera cu testele de compatibilitate
sanguină (vezi pct 4.8).
Se pot observa interferenţe uşoare cu metodele de reducere a cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). În orice caz,
acest lucru nu duce la rezultate fals-pozitive, cum se întâmplă în cazul altor cefalosporine.
Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie metoda
glucozo-oxidazei fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor glucozei din sânge/plasmă la pacienţii trataţi
cu cefuroximă sodică.
Informaţii importante despre excipienţi
Cefuroximă-MIP pulbere pentru soluţie injectabilă şi perfuzabilă conţine sodiu. Acest aspect trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cefuroxima poate avea efecte asupra microflorei intestinale, determinând o reabsorbţie scăzută a estrogenului şi
reducerea eficacităţii contraceptivelor orale combinate.
Cefuroxima se excretă prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Administrarea concomitentă cu probenecid nu
este recomandată. Administrarea concomitentă cu probenecid determină prelungirea perioadei de excreţie a
antibioticului şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia.
Medicamente cu potenţial nefrotoxic şi diuretice de ansă
La pacienţii care utilizează diuretice cu acţiune puternică (cum este furosemid) sau medicamente cu potenţial
nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide), administrarea concomitentă de doze mari de cefalosporine trebuie
efectuată cu precauţie, deoarece nu poate fi exclusă insuficienţa funcţiei renale în cazul utilizării concomitente a unor
astfel de substanţe.
Alte interacţiuni
Determinarea concentraţiei de glucoză din sânge/plasmă: vă rugăm să citiţi pct 4.4. Utilizarea concomitentă cu
anticoagulantele orale poate determina creÅŸterea valorilor INR.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Cefuroximă-MIP trebuie prescris la femeile gravide doar dacă
beneficiile depăşesc eventualele riscuri.
S-a demonstrat că cefuroxima traversează placenta şi, după administrarea intramusculară sau intravenoasă a dozei la
mamă, atinge concentraţii terapeutice în lichidul amniotic şi la nivelul cordonului ombilical.
Alăptarea
Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se anticipează aparaţia reacţiilor adverse în cazul
administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi a infecţiilor fungice la nivelul
mucoaselor. Este posibil să fie necesară luarea unei decizii cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea
tratamentului cu cefuroximă, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
mamă.
5
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei sodice asupra fertilităţii la om. Studiile privind toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, pe baza reacţiilor adverse cunoscute, este puţin probabil că cefuroxima să afecteze capacitatea de a conduce
vehicule ÅŸi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt neutropenia, eozinofilia, creşterea tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor
hepatice sau a bilirubinemiei, mai ales la pacienţii cu hepatopatie pre-existentă, însă nu există dovezi privind afectarea
hepatică şi reacţiile la nivelul locului de injectare.
Categoriile de frecvenţă alocate reacţiilor adverse prezentate în continuare reprezintă estimări, deoarece pentru
majoritatea reacţiilor nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei. În plus, incidenţa reacţiilor
adverse asociate cefuroximei sodice poate varia în funcţie de indicaţia clinică.
Datele provenite din studiile clinice au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la foarte
frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (de exemplu cele care au avut o frecvenţă
<1/10000) au fost în principal determinate folosind date apărute după punerea pe piaţă şi se referă mai mult la rata de
raportare decât la frecvenţa reală.
Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei de date
MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi de gradul de severitate. Următoarea convenţie a fost
utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥
1/1000 şi < 1/100; rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme ÅŸi organe
Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestări dezvoltare excesivă a
microorganismelor de tip
Candida, dezvoltare
excesivă a Clostridium
difficile
Tulburări hematologice şi
limfatice
neutropenie, eozinofilie,
reducere a valorii
hemoglobinei
leucopenie, pozitivare
a testului Coombs
trombocitopenie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
febră indusă de
administrarea
medicamentului, nefrită
interstiţială, anafilaxie,
vasculită cutanată
Tulburări gastro-intestinale tulburări gastro-
intestinale
colită pseudomembranoasă
Tulburări hepatobiliare creştere tranzitorie a
valorilor serice ale
enzimelor hepatice
creÅŸtere tranzitorie a
bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale
Å£esutului subcutanat
erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie ÅŸi
prurit
eritem polimorf, necroliză
epidermică toxică şi
sindrom Stevens-Johnson,
6
angioedem
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
creÅŸterea creatininemiei,
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale azotului
ureic ÅŸi reducerea
clearance-ului creatininei
(vezi punctul 4.4)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
reacţii la locul
administrării injecţiei,
care pot include durere ÅŸi
tromboflebită
Descriere a reacţiilor adverse selectate
Cefalosporinele sunt o clasă de medicamente care prezintă tendinţa de a fi absorbite la nivelul suprafeţei
membranei celulare a eritrocitelor şi de a interacţiona cu anticorpii anti-medicament, determinând pozitivarea
testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină) şi, în cazuri foarte rare, anemie
hemolitică.
Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinemiei, de regulă
reversibile.
Durerea la locul injectării intramusculare este mai probabil să apară în cazul administrării unor doze mai mari.
Cu toate acestea, este puţin probabil ca acest lucru să determine întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al cefuroximei sodice la copii şi adolescenţi este concordant cu profilul de siguranţă observat la
adulţi.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptomele
supradozajului pot apărea în cazul în care doza nu se reduce adecvat la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine de generaţia a doua, codul ATC:
J01DC02
Mecanism de acţiune
Cefuroxima inhibă sinteza peretelui bacterian, după legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Astfel se
întrerupe biosinteza peretelui celular (peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza celulelor bacteriene.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme:
- hidroliza de către beta-lactamaze incluzând (dar nu limitându-se la) beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) şi
enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la anumite specii bacteriene aerobe Gram-
negativ;
- afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă;
7
- lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul proteinelor de legare
a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ;
- pompele bacteriene de eflux.
Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate injectabil să fie
rezistente la cefuroximă. În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu rezistenţă dobândită la
penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă.
Valori critice pentru cefuroximă sodică
Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă inhibitorie) stabilite de EUCAST (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate în continuare:
Microorganism Valori critice (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae 1 ≤ 82 > 8
Staphylococcus spp Referinţa3 Referinţa 3
Streptococcus A,B,C şi G Referinţa 4 Referinţa 4
Streptococcus pneumoniae ≤0,5 >1
Streptococcus (altele) ≤0,5 >0,5
Haemophilus influenzae ≤1 >2
Moraxella catarrhalis ≤4 >8
Valori critice nespecifice 1 ≤45 >85 1Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriaceae detectează toate mecanismele de rezistenţă
importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE şi AmpC mediată de plasmide). Unele tulpini care produc beta-
lactamaze prezintă sensibilitate sau sensibilitate intermediară la cefalosporinele de generaţia a treia sau a patra, în
condiţiile acestor valori critice şi trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenţa sau absenţa
unei BLSE nu este în sine un factor care să influenÅ£eze stabilirea categoriei de sensibilitate. În numeroase zone,
depistarea şi caracterizarea BLSE este recomandată sau obligatorie pentru a facilita controlul infecţiilor. 2Valorile critice se corelează cu administrarea unei doze de 1,5 g × 3 şi doar pentru E. coli, P. mirabilis şi Klebsiella
spp. 3Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii la meticilină, cu excepţia ceftazidimei,
a cefiximei şi ceftibutenului, pentru care nu există valori critice şi care nu trebuie utilizate în cazul infecţiilor
stafilococice. 4Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din gruprile A, B, C şi G este dedusă pe
baza sensibilităţii la penicilină. 5Valorile critice se aplică dozei administrate zilnic intravenos de 750 mg × 3 precum şi unei doze mari de minimum
1,5 g × 3.
S=sensibil, R=rezistent.
Sensibilitatea microorganismelor
Pentru speciile selectate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi de timp.
Sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor infecţii severe. După caz,
se va solicita opinia experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei este cunoscută, iar oportunitatea
utilizării medicamentului este pusă sub semnul întrebării, cel puţin în cazul anumitor infecţii.
De regulă, cefuroxima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) $
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus mitis (grupul viridans)
8
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Streptococcus pneumoniae
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus spp. (altele decât P. vulgaris)
Providencia spp.
Salmonella spp.
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microorganisme cu rezistenţă inerentă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Acinetobacter spp
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Clostridium difficile
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Bacteroides fragilis
Altele:
Chlamydia spp
Mycoplasma spp
Legionella spp
Toate speciile de S. aureus meticilino-rezistente sunt rezistente la cefuroximă.
S-a demonstrat că activitatea in vitro a cefuroximei sodice şi a antibioticelor aminoglicozidice administrate în asociere
este cel puţin aditivă, evidenţiindu-se ocazional activitate sinergică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară (IM) a cefuroximei la voluntari sănătoşi, valoarea medie a concentraţiilor plasmatice
maxime a variat între 27 şi 35 µg/ml pentru o doză de 750 mg şi între 33 şi 40 µg/ml pentru o doză de 1000 mg,
valorile fiind obţinute în decurs de 30 - 60 de minute după administrare. După 15 minute de la administrarea
9
intravenoasă (i.v.) a dozelor de 750 şi 1500 mg, concentraţiile plasmatice au fost de aproximativ 50 µg/ml şi,
respectiv de 100 µg/ml.
După administrarea i.m. şi i.v., se pare că ASC şi Cmax cresc liniar odată cu creşterea dozei, în intervalul de doze unice
terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Nu s-a evidenţiat acumularea cefuroximei în probele de ser prelevate de la
voluntari sănătoşi după administrarea intravenoasă repetată a unor doze de 1500 mg la interval de 8 ore.
Distribuţie
S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda folosită.
Volumul mediu de distribuţie variază între 9,3 – 15,8 l/1,73 m2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze
terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Concentraţii ale cefuroximei mai mari decât valorile inhibitorii minime
pentru microorganismele patogene frecvent întâlnite pot fi obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor,
în mucoasa bronşică, în os, lichid pleural, lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi umoarea
apoasă. Cefuroxima traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui.
Biotransformare
Cefuroxima nu este metabolizată
Eliminare
Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Timpul de înjumătăţire plasmatică după
administrarea injectabilă intramusculară sau intravenoasă este de aproximativ 70 de minute. Cefuroxima se
recuperează aproape complet (85 - 90%) sub formă de cefuroximă nemodificată în urină, în interval de 24 ore după
administrare. Cea mai mare parte din doza de cefuroximă administrată se excretă în primele 6 ore. Valorile medii ale
clearance-ului renal variază între 114 şi 170 ml/min/1,73 m2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze
terapeutice cuprinse între 250 - 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei, după administrarea
unică în bolus i.v. a 1000 mg cefuroximă sub formă de sare sodică.
Vârstnici
După administrarea i.m. sau i.v., absorbţia, distribuţia şi excreţia cefuroximei la pacienţii vârstnici sunt similare cu
cele observate la pacienţii mai tineri cu funcţie renală echivalentă. Deoarece pacienţii vârstnici au o probabilitate mai
mare de a prezenta reducere a funcţiei renale, se recomandă precauţie atunci când se stabileşte doza de cefuroximă, iar
monitorizarea funcţiei renale poate fi utilă (vezi punctul 4.2).
Copii şi adolescenţi
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică a cefuroximei este semnificativ prelungit la nou-născuţi, în
funcţie de vârsta gestaţională. Cu toate acestea, la sugarii mai mari (cu vârsta >3 săptămâni), la copii şi adolescenţi,
timpul de înjumătăţire plasmatică cuprins între 60 şi 90 de minute este similar celui observat la adulţi.
Insuficienţă renală
Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. Ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la pacienţii cu
insuficienţă renală marcată (Clcr < 20 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa
excreţia mai lentă a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este eliminată eficient prin hemodializă şi dializă
peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să influenţeze
farmacocinetica cefuroximei.
10
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai important parametru de farmacocinetică-farmacodinamie corelat cu
eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în care concentraţia nelegată se menţine peste
concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a cefuroximei pentru speciile ţintă selectate (%T>CMI).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea
siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea, dovezile existente nu indică potenţial carcinogen.
Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine, însă nivelul de
inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru interferenţa cu testele paraclinice
la om.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Cefuroxima nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă cu nici un alt medicament cu excepţia celor menţionate la pct.
6.6.
În mod special, cefuroxima sodică nu este compatibilă cu aminoglicozide, beta-lactamice (peniciline şi cefalosporine),
colistină. În cazul în care trebuie administrate în asociere, trebuie injectate în locuri diferite. Nu trebuie amestecate în
aceeaşi pungă sau flacon de perfuzie.
Nu se recomandă diluarea cefuroximei sodice cu bicarbonat de sodiu injectabil 2,74% m/v (masă/volum). Pacienţilor
cărora li se administrează bicarbonat de sodiu în perfuzie, li se poate administra cefuroximă sodică printr-un tub
lateral al setului de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cefuroximă-MIP 750 mg
Flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc halogenobutilic etanşat cu capsă din
aluminiu, conţinând 750 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane
Cefuroximă-MIP 1,5 g
Flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 50 ml sau 100 ml, prevăzut cu dop din cauciuc halogenobutilic etanşat cu
capsă din aluminiu, conţinând 1,5 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane
11
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de reconstituire
Tabelul 4. Volumul care trebuie adăugat şi concentraţiile soluţiei obţinute, de utilizat în cazul în care este necesară
administrarea de doze fracţionate.
Volumul care trebuie adăugat şi concentraţiile soluţiei obţinute, de utilizat în cazul în care este necesară
administrarea de doze fracţionate
Volumul flaconului Cantitatea de apă care
trebuie adăugată (ml)
Concentraţia aproximativă a
cefuroximei (mg/ml)**
750 mg intramuscular
intravenos în bolus
perfuzie intravenoasă
3 ml
minimum 6 ml
minimum 6 ml
216
116
116
1,5 g
intramuscular
intravenos în bolus
perfuzie intravenoasă
6 ml
minimum15ml
15 ml*
216
94
94
* Soluţia reconstituită care se vor adăuga la 50 sau 100 ml de soluţie compatibilă pentru perfuzie (vezi informaţiile
referitoare la compatibilitate, mai jos)
** Volumul soluţiei de cefuroximă rezultat în mediul de reconstituire este crescut din cauza factorului de deplasare a
substanţei, rezultat din concentraţiile listate în mg/ml.
Pregătirea soluţiei pentru injecţie intravenoasă
Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în minim 6 ml apă pentru preparate injectabile, iar Cefuroximă-MIP 1,5 g
trebuie dizolvat în minim 15 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia reconstituită trebuie administrată prin
injectare intravenoasă lentă (timp de 3-5 minute).
Pregătirea soluţiei pentru perfuzie intravenoasă
Pentru perfuzia intravenoasă rapidă, Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în minim 6 ml apă pentru preparate
injectabile şi perfuzat timp de 30-60 minute. Cefuroximă-MIP 1,5 g trebuie dizolvat în minim 15 ml apă pentru
preparate injectabile; soluţia reconstituită se va adăuga la 50 sau 100 ml de soluţie compatibilă pentru perfuzie (vezi
informaţiile referitoare la compatibilitate, mai jos) şi perfuzată timp de 30-60 minute.
Injecţie intramusculară
Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în 3 ml apă pentru preparate injectabile, iar Cefuroximă-MIP 1,5 g trebuie
dizolvat în 6 ml apă pentru preparate injectabile.
Pentru a evita durerea datorită volumului de soluţie injectat, nu trebuie injectaţi mai mult de 5 ml pe loc de
administraţie.
Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile.
Compatibilitate
Cefuroximă sodică 1,5 g reconstituită cu 15 ml apă pentru preparate injectabile poate fi adăugată soluţiei injectabile
care conţine metronidazol (500 mg/100 ml) şi ambele îşi menţin activitatea timp de până la 24 ore, la temperaturi sub
25°C.
Cefuroximă sodică 1,5 g este compatibilă cu azlocilină 1 g (în 15 ml) sau 5 g (în 50 ml) timp de până la 24 ore, la
temperatura de 4°C sau timp de 6 ore la temperaturi sub 25°C.
Cefuroxima sodică (5 mg/ml) în soluţie injectabilă cu xilitol 5% m/v sau 10% m/v poate fi păstrată timp de până la 24
ore la 25°C.
Cefuroxima sodică este compatibilă cu soluţia care conţine clorhidrat de lidocaină până la 1%.
Cefuroxima sodică este compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile. Îşi va menţine potenţa timp de până la 24 ore,
la temperatura camerei în:
- Clorură de sodiu 0,9% m/v soluţie pentru preparate injectabile BP
12
- Glucoză 5% soluţie pentru preparate injectabile BP
- Clorură de sodiu 0,18% m/v plus glucoză 4% soluţie pentru preparate injectabile BP
- Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru preparate injectabile
- Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,45% soluţie pentru preparate injectabile
- Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,225% soluţie pentru preparate injectabile
- Glucoză 10% soluţie pentru preparate injectabile
- Zahăr invertit 10% în apă pentru preparate injectabile
- Soluţie injectabilă Ringer USP
- Soluţie injectabilă Ringer lactat USP
- Soluţie injectabilă de lactat de sodiu M/6
- Soluţie injectabilă de lactat de sodiu compus BP (soluţie Hartmann).
Stabilitatea cefuroximei sodice în soluţie pentru preparate injectabile de clorură de sodiu 0,9% BP m/v şi glucoză 5%
nu este influenţată de prezenţa fosfatului sodic de hidrocortizon.
De asemenea, s-a constatat că cefuroxima sodică este compatibilă timp de 24 ore la temperatura camerei atunci când
este amestecată în perfuzie i.v. cu:
Heparină (10 şi 50 unităţi/ml) în soluţie de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 0,9%; clorură de potasiu (10
şi 40 mEqL) în soluţie de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 0,9%.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MIP Pharma GmbH
Kirkeler Str. 41
66440 Blieskastel
Germania
8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2282/2009/01
2283/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare - Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Cefuroximă-MIP 750 mg pulbere pt. soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cefuroximă-MIP 1,5 g pulbere pt. soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Concentraţie Cefuroximă-MIm Cantitatea de sodiu per flacon
750 mg 40,65
1,5 g 81,3
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă, de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cefuroximă-MIP este indicat la adulţi şi copii, inclusiv nou-născuţi (de la naştere) pentru tratamentul infecţiilor
enumerate mai jos (vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.1).
Pneumonie comunitară dobândită.
- Exacerbări acute ale bronşitei cronice.
- Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând pielonefrite.
- Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi infectate
- Infecţii intra-abdominale (vezi pct 4.4)
- Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală (inclusiv esofagiană), ortopedică, cardiovasculară, ginecologică
(inclusiv operaţii cezariene).
În tratamentul şi prevenirea infecţiilor în care este foarte probabil fie implicate microorganisme anaerobe, cefuroxima
trebuie administrată în asociere cu substanţe antibacteriene adecvate.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
2
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Tabelul 1. Adulţi, adolescenți şi copii cu greutatea > 40 kg
Indicaţie Doză
Pneumonie comunitară dobândită şi exacerbări acute ale
bronÅŸitei cronice. 750 mg la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular) Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită, erizipel şi plăgi
infectate.
Infecţii intra-abdominale
Infecţii ale tractului urinar complicate, incluzând
pielonefrite
1,5 g la interval de 8 ore
(intravenos sau intramuscular)
Infecţii severe 750 mg la interval de 6 ore (intravenos)
1,5 g la interval de 8 ore (intravenos)
Profilaxia infecţiilor în chirurgia gastro-intestinală,
ginecologică (inclusiv operaţii cezariene) şi ortopedică.
1,5 g la inducerea anesteziei. Această doză se poate
suplimenta cu două doze a câte 750 mg (intramuscular)
după 8 ore şi ulterior după 16 ore.
Profilaxia infecţiilor în chirurgia cardiovasculară şi
esofagiană
1,5 g la inducerea anesteziei, urmată de 750 mg
(intramuscular) la interval de 8 ore, în decursul
următoarelor 24 de ore.
Tabelul 2. Copii şi adolescenţi cu greutatea < 40 kg
Sugari şi copii mici > 3 săptămâni
şi copii şi adolescenţi < 40 kg
Sugari (de la naştere până la
vârsta de 3 săptămâni)
Pneumonie comunitară dobândită
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 3 sau 4
prize fracţionate; o doză de 60
mg/kg şi zi este adecvată pentru
tratamentul majorităţii infecţiilor
30 mg până la 100 mg/kg şi zi
(intravenos), administrate în 2 sau 3
prize fracţionate (vezi pct. 5.2)
Infecţii ale tractului urinar complicate,
incluzând pielonefrite
Infecţii ale ţesuturilor moi: celulită,
erizipel şi plăgi infectate.
Infecţii intra-abdominale
Insuficienţă renală
Cefuroxima este excretată în principal pe cale renală. De aceea, ca în cazul tuturor antibioticelor, la pacienţii cu
insuficienţă renală marcată se recomandă reducerea dozei de Cefuroximă-MIP, pentru a compensa excreţia mai lentă.
Tabelul 3. Dozele de Cefuroximă-MIP recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei T1/2 (ore) Doză, mg
> 20 ml/min/1,73 m2 1,7 – 2,6 nu este necesară reducerea dozei standard (750
mg - 1,5 g de trei ori pe zi)
10-20 ml/min/1,73 m2 4,3 – 6,5 750 mg de două ori pe zi
< 10 ml/min/1,73 m2 14,8 – 22,3 750 mg o dată pe zi
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă 3,75 O doză suplimentară de 750 mg trebuie
administrată intravenos sau intramuscular la
finalul fiecărei şedinţe de dializă; pe lângă
administrarea parenterală, cefuroxima sodică
poate fi adăugată în lichidul pentru dializă
peritoneală (de regulă 250 mg la fiecare 2 litri de
lichid utilizat pentru dializă)
3
Pacienţi cu insuficienţă renală trataţi prin
hemodializă arteriovenoasă continuă (HAVC) sau
prin hemofiltrare (HF) cu membrane cu flux înalt
în unităţi de terapie intensivă
7,9-12,6
(HAVC)
1,6 (HF)
750 mg de două ori pe zi; pentru hemo-filtrarea
cu membrane cu flux redus se vor lua în
considerare dozele recomandate la punctul
referitor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică nu se anticipează ca aceasta
să influenţeze farmacocinetica cefuroximei.
Mod de administrare
Cefuroximă-MIP trebuie administrat prin injecţie intravenoasă cu durata a 3 - 5 minute direct în venă, prin perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 - 60 de minute sau prin injecţie intramusculară profundă. Pentru instrucţiuni referitoare
la reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la cefuroximă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alte antibiotice din clasa cefalosporinelor.
Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţii anafilactice) la orice alt tip de medicament antibacterian
betalactamic (peniciline, monobactami ÅŸi carbapeneme).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate
Ca şi în cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional
letale. În cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroximă trebuie întrerupt imediat şi
trebuie iniţiate măsuri de urgenţă adecvate.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie să se stabilească dacă pacientul are antecedente de reacţii de
hipersensibilitate severe la cefuroximă, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic.
Cefuroxima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate non-severe la
alte antibiotice betalactamice.
Administrarea concomitentă cu diuretice potente sau cu aminoglicozide
La pacienţii trataţi concomitent cu diuretice potente, cum este furosemidul sau cu aminoglicozide, administrarea
antibioticelor din clasa cefalosporinelor în doze mari trebuie efectuată cu precauţie. Insuficienţa renală a fost raportată
în timpul utilizării concomitente a acestor substanţe. Funcţia renală trebuie monitorizată la vârstnici şi la pacienţii cu
insuficienţă renală pre-existentă diagnosticată (vezi pct 4.2).
Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament
Terapia cu cefuroximă poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor de tip Candida. Utilizarea
prelungită poate determina şi dezvoltarea excesivă a altor microorganisme non-susceptibile la tratament (de exemplu,
enterococi şi Clostridium difficile), fapt care poate impune întreruperea tratamentului (vezi pct 4.8).
Cazuri de colită pseudomembranoasă asociată antibioterapiei au fost raportate în cazul tratamentului cu cefuroximă şi
aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la uşoară până la forme care pot pune viaţa în pericol. Acest
diagnostic trebuie avut în vedere la pacienţii cu diaree apărută în timpul sau după administrarea de cefuroximă (vezi
punctul 4.8). Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu cefuroximă şi administrarea tratamentului specific
pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Infecţii intra-abdominale
Având în vedere spectrul de activitate al cefuroximei, aceasta nu este adecvată pentru tratamentul infecţiilor cauzate
de bacterii Gram-negativ, care nu fermentează (vezi pct. 5.1)
4
Interferenţă cu investigaţiile diagnostice
Pozitivarea rezultatelor testului Coombs asociată utilizării cefuroximei poate interfera cu testele de compatibilitate
sanguină (vezi pct 4.8).
Se pot observa interferenţe uşoare cu metodele de reducere a cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). În orice caz,
acest lucru nu duce la rezultate fals-pozitive, cum se întâmplă în cazul altor cefalosporine.
Deoarece în cazul testului cu fericianură pot apărea rezultate fals negative, se recomandă să se utilizeze fie metoda
glucozo-oxidazei fie cea cu hexochinază pentru determinarea valorilor glucozei din sânge/plasmă la pacienţii trataţi
cu cefuroximă sodică.
Informaţii importante despre excipienţi
Cefuroximă-MIP pulbere pentru soluţie injectabilă şi perfuzabilă conţine sodiu. Acest aspect trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cefuroxima poate avea efecte asupra microflorei intestinale, determinând o reabsorbţie scăzută a estrogenului şi
reducerea eficacităţii contraceptivelor orale combinate.
Cefuroxima se excretă prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Administrarea concomitentă cu probenecid nu
este recomandată. Administrarea concomitentă cu probenecid determină prelungirea perioadei de excreţie a
antibioticului şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia.
Medicamente cu potenţial nefrotoxic şi diuretice de ansă
La pacienţii care utilizează diuretice cu acţiune puternică (cum este furosemid) sau medicamente cu potenţial
nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide), administrarea concomitentă de doze mari de cefalosporine trebuie
efectuată cu precauţie, deoarece nu poate fi exclusă insuficienţa funcţiei renale în cazul utilizării concomitente a unor
astfel de substanţe.
Alte interacţiuni
Determinarea concentraţiei de glucoză din sânge/plasmă: vă rugăm să citiţi pct 4.4. Utilizarea concomitentă cu
anticoagulantele orale poate determina creÅŸterea valorilor INR.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Cefuroximă-MIP trebuie prescris la femeile gravide doar dacă
beneficiile depăşesc eventualele riscuri.
S-a demonstrat că cefuroxima traversează placenta şi, după administrarea intramusculară sau intravenoasă a dozei la
mamă, atinge concentraţii terapeutice în lichidul amniotic şi la nivelul cordonului ombilical.
Alăptarea
Cefuroxima se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Nu se anticipează aparaţia reacţiilor adverse în cazul
administrării dozelor terapeutice, deşi nu se poate exclude riscul de apariţie a diareei şi a infecţiilor fungice la nivelul
mucoaselor. Este posibil să fie necesară luarea unei decizii cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea
tratamentului cu cefuroximă, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru
mamă.
5
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei sodice asupra fertilităţii la om. Studiile privind toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, pe baza reacţiilor adverse cunoscute, este puţin probabil că cefuroxima să afecteze capacitatea de a conduce
vehicule ÅŸi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt neutropenia, eozinofilia, creşterea tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor
hepatice sau a bilirubinemiei, mai ales la pacienţii cu hepatopatie pre-existentă, însă nu există dovezi privind afectarea
hepatică şi reacţiile la nivelul locului de injectare.
Categoriile de frecvenţă alocate reacţiilor adverse prezentate în continuare reprezintă estimări, deoarece pentru
majoritatea reacţiilor nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenţei. În plus, incidenţa reacţiilor
adverse asociate cefuroximei sodice poate varia în funcţie de indicaţia clinică.
Datele provenite din studiile clinice au fost utilizate pentru a determina frecvenţa reacţiilor adverse de la foarte
frecvente la rare. Frecvenţele alocate celorlalte reacţii adverse rămase (de exemplu cele care au avut o frecvenţă
<1/10000) au fost în principal determinate folosind date apărute după punerea pe piaţă şi se referă mai mult la rata de
raportare decât la frecvenţa reală.
Reacţiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate în continuare conform bazei de date
MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi de gradul de severitate. Următoarea convenţie a fost
utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥
1/1000 şi < 1/100; rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare < 1/10000 şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
sisteme ÅŸi organe
Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestări dezvoltare excesivă a
microorganismelor de tip
Candida, dezvoltare
excesivă a Clostridium
difficile
Tulburări hematologice şi
limfatice
neutropenie, eozinofilie,
reducere a valorii
hemoglobinei
leucopenie, pozitivare
a testului Coombs
trombocitopenie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
febră indusă de
administrarea
medicamentului, nefrită
interstiţială, anafilaxie,
vasculită cutanată
Tulburări gastro-intestinale tulburări gastro-
intestinale
colită pseudomembranoasă
Tulburări hepatobiliare creştere tranzitorie a
valorilor serice ale
enzimelor hepatice
creÅŸtere tranzitorie a
bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale
Å£esutului subcutanat
erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie ÅŸi
prurit
eritem polimorf, necroliză
epidermică toxică şi
sindrom Stevens-Johnson,
6
angioedem
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
creÅŸterea creatininemiei,
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale azotului
ureic ÅŸi reducerea
clearance-ului creatininei
(vezi punctul 4.4)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
reacţii la locul
administrării injecţiei,
care pot include durere ÅŸi
tromboflebită
Descriere a reacţiilor adverse selectate
Cefalosporinele sunt o clasă de medicamente care prezintă tendinţa de a fi absorbite la nivelul suprafeţei
membranei celulare a eritrocitelor şi de a interacţiona cu anticorpii anti-medicament, determinând pozitivarea
testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguină) şi, în cazuri foarte rare, anemie
hemolitică.
Au fost observate creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinemiei, de regulă
reversibile.
Durerea la locul injectării intramusculare este mai probabil să apară în cazul administrării unor doze mai mari.
Cu toate acestea, este puţin probabil ca acest lucru să determine întreruperea tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranţă al cefuroximei sodice la copii şi adolescenţi este concordant cu profilul de siguranţă observat la
adulţi.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina sechele neurologice, incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptomele
supradozajului pot apărea în cazul în care doza nu se reduce adecvat la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Concentraţiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializă şi dializă peritoneală.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru administrare sistemică, cefalosporine de generaţia a doua, codul ATC:
J01DC02
Mecanism de acţiune
Cefuroxima inhibă sinteza peretelui bacterian, după legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Astfel se
întrerupe biosinteza peretelui celular (peptidoglican), fapt care determină liza şi apoptoza celulelor bacteriene.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la cefuroximă poate fi determinată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme:
- hidroliza de către beta-lactamaze incluzând (dar nu limitându-se la) beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) şi
enzimele Amp-C, a căror expresie ar putea fi indusă sau inhibată stabil la anumite specii bacteriene aerobe Gram-
negativ;
- afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroximă;
7
- lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restricţionează accesul cefuroximei la nivelul proteinelor de legare
a penicilinei în cazul bacteriilor Gram-negativ;
- pompele bacteriene de eflux.
Este de aşteptat ca microorganismele care au dobândit rezistenţă la alte cefalosporine administrate injectabil să fie
rezistente la cefuroximă. În funcţie de mecanismul de rezistenţă, microorganismele cu rezistenţă dobândită la
penicilină pot prezenta sensibilitate scăzută sau rezistenţă la cefuroximă.
Valori critice pentru cefuroximă sodică
Valorile critice ale CMI (concentraţia minimă inhibitorie) stabilite de EUCAST (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate în continuare:
Microorganism Valori critice (mg/l)
S R
Enterobacteriaceae 1 ≤ 82 > 8
Staphylococcus spp Referinţa3 Referinţa 3
Streptococcus A,B,C şi G Referinţa 4 Referinţa 4
Streptococcus pneumoniae ≤0,5 >1
Streptococcus (altele) ≤0,5 >0,5
Haemophilus influenzae ≤1 >2
Moraxella catarrhalis ≤4 >8
Valori critice nespecifice 1 ≤45 >85 1Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriaceae detectează toate mecanismele de rezistenţă
importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE şi AmpC mediată de plasmide). Unele tulpini care produc beta-
lactamaze prezintă sensibilitate sau sensibilitate intermediară la cefalosporinele de generaţia a treia sau a patra, în
condiţiile acestor valori critice şi trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenţa sau absenţa
unei BLSE nu este în sine un factor care să influenÅ£eze stabilirea categoriei de sensibilitate. În numeroase zone,
depistarea şi caracterizarea BLSE este recomandată sau obligatorie pentru a facilita controlul infecţiilor. 2Valorile critice se corelează cu administrarea unei doze de 1,5 g × 3 şi doar pentru E. coli, P. mirabilis şi Klebsiella
spp. 3Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii la meticilină, cu excepţia ceftazidimei,
a cefiximei şi ceftibutenului, pentru care nu există valori critice şi care nu trebuie utilizate în cazul infecţiilor
stafilococice. 4Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din gruprile A, B, C şi G este dedusă pe
baza sensibilităţii la penicilină. 5Valorile critice se aplică dozei administrate zilnic intravenos de 750 mg × 3 precum şi unei doze mari de minimum
1,5 g × 3.
S=sensibil, R=rezistent.
Sensibilitatea microorganismelor
Pentru speciile selectate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi de timp.
Sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului unor infecţii severe. După caz,
se va solicita opinia experţilor, în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei este cunoscută, iar oportunitatea
utilizării medicamentului este pusă sub semnul întrebării, cel puţin în cazul anumitor infecţii.
De regulă, cefuroxima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) $
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus mitis (grupul viridans)
8
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Streptococcus pneumoniae
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus spp. (altele decât P. vulgaris)
Providencia spp.
Salmonella spp.
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Fusobacterium spp.
Bacteroides spp.
Microorganisme cu rezistenţă inerentă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Microorganisme aerobe Gram-negativ:
Acinetobacter spp
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv:
Clostridium difficile
Microorganisme anaerobe Gram-negativ:
Bacteroides fragilis
Altele:
Chlamydia spp
Mycoplasma spp
Legionella spp
Toate speciile de S. aureus meticilino-rezistente sunt rezistente la cefuroximă.
S-a demonstrat că activitatea in vitro a cefuroximei sodice şi a antibioticelor aminoglicozidice administrate în asociere
este cel puţin aditivă, evidenţiindu-se ocazional activitate sinergică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După injectarea intramusculară (IM) a cefuroximei la voluntari sănătoşi, valoarea medie a concentraţiilor plasmatice
maxime a variat între 27 şi 35 µg/ml pentru o doză de 750 mg şi între 33 şi 40 µg/ml pentru o doză de 1000 mg,
valorile fiind obţinute în decurs de 30 - 60 de minute după administrare. După 15 minute de la administrarea
9
intravenoasă (i.v.) a dozelor de 750 şi 1500 mg, concentraţiile plasmatice au fost de aproximativ 50 µg/ml şi,
respectiv de 100 µg/ml.
După administrarea i.m. şi i.v., se pare că ASC şi Cmax cresc liniar odată cu creşterea dozei, în intervalul de doze unice
terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Nu s-a evidenţiat acumularea cefuroximei în probele de ser prelevate de la
voluntari sănătoşi după administrarea intravenoasă repetată a unor doze de 1500 mg la interval de 8 ore.
Distribuţie
S-a constatat că legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 33 - 50%, în funcţie de metoda folosită.
Volumul mediu de distribuţie variază între 9,3 – 15,8 l/1,73 m2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze
terapeutice cuprinse între 250 şi 1000 mg. Concentraţii ale cefuroximei mai mari decât valorile inhibitorii minime
pentru microorganismele patogene frecvent întâlnite pot fi obţinute în ţesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor,
în mucoasa bronşică, în os, lichid pleural, lichid articular, lichid sinovial, lichid interstiţial, bilă, spută şi umoarea
apoasă. Cefuroxima traversează bariera hematoencefalică în cazul inflamaţiei meningelui.
Biotransformare
Cefuroxima nu este metabolizată
Eliminare
Cefuroxima este excretată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Timpul de înjumătăţire plasmatică după
administrarea injectabilă intramusculară sau intravenoasă este de aproximativ 70 de minute. Cefuroxima se
recuperează aproape complet (85 - 90%) sub formă de cefuroximă nemodificată în urină, în interval de 24 ore după
administrare. Cea mai mare parte din doza de cefuroximă administrată se excretă în primele 6 ore. Valorile medii ale
clearance-ului renal variază între 114 şi 170 ml/min/1,73 m2 după administrarea i.m. sau i.v., în intervalul de doze
terapeutice cuprinse între 250 - 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Sex
Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica cefuroximei între bărbaţi şi femei, după administrarea
unică în bolus i.v. a 1000 mg cefuroximă sub formă de sare sodică.
Vârstnici
După administrarea i.m. sau i.v., absorbţia, distribuţia şi excreţia cefuroximei la pacienţii vârstnici sunt similare cu
cele observate la pacienţii mai tineri cu funcţie renală echivalentă. Deoarece pacienţii vârstnici au o probabilitate mai
mare de a prezenta reducere a funcţiei renale, se recomandă precauţie atunci când se stabileşte doza de cefuroximă, iar
monitorizarea funcţiei renale poate fi utilă (vezi punctul 4.2).
Copii şi adolescenţi
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică a cefuroximei este semnificativ prelungit la nou-născuţi, în
funcţie de vârsta gestaţională. Cu toate acestea, la sugarii mai mari (cu vârsta >3 săptămâni), la copii şi adolescenţi,
timpul de înjumătăţire plasmatică cuprins între 60 şi 90 de minute este similar celui observat la adulţi.
Insuficienţă renală
Cefuroxima se excretă în principal pe cale renală. Ca în cazul celorlalte antibiotice similare, la pacienţii cu
insuficienţă renală marcată (Clcr < 20 ml/minut) se recomandă reducerea dozei de cefuroximă, pentru a compensa
excreţia mai lentă a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este eliminată eficient prin hemodializă şi dializă
peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Deoarece cefuroxima este eliminată în principal pe cale renală, nu se aşteaptă ca disfuncţia hepatică să influenţeze
farmacocinetica cefuroximei.
10
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Pentru cefalosporine, s-a demonstrat că cel mai important parametru de farmacocinetică-farmacodinamie corelat cu
eficacitatea in vivo este proporţia din intervalul de administrare (%T) în care concentraţia nelegată se menţine peste
concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a cefuroximei pentru speciile ţintă selectate (%T>CMI).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea
siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea, dovezile existente nu indică potenţial carcinogen.
Activitatea gama glutamil transpeptidazei în urina de şobolan este inhibată de o serie de cefalosporine, însă nivelul de
inhibare este mai mic în cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru interferenţa cu testele paraclinice
la om.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu conţine excipienţi.
6.2 Incompatibilităţi
Cefuroxima nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă cu nici un alt medicament cu excepţia celor menţionate la pct.
6.6.
În mod special, cefuroxima sodică nu este compatibilă cu aminoglicozide, beta-lactamice (peniciline şi cefalosporine),
colistină. În cazul în care trebuie administrate în asociere, trebuie injectate în locuri diferite. Nu trebuie amestecate în
aceeaşi pungă sau flacon de perfuzie.
Nu se recomandă diluarea cefuroximei sodice cu bicarbonat de sodiu injectabil 2,74% m/v (masă/volum). Pacienţilor
cărora li se administrează bicarbonat de sodiu în perfuzie, li se poate administra cefuroximă sodică printr-un tub
lateral al setului de perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cefuroximă-MIP 750 mg
Flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 15 ml, prevăzut cu dop din cauciuc halogenobutilic etanşat cu capsă din
aluminiu, conţinând 750 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane
Cefuroximă-MIP 1,5 g
Flacon din sticlă incoloră, cu capacitatea de 50 ml sau 100 ml, prevăzut cu dop din cauciuc halogenobutilic etanşat cu
capsă din aluminiu, conţinând 1,5 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu 10 flacoane
11
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucţiuni de reconstituire
Tabelul 4. Volumul care trebuie adăugat şi concentraţiile soluţiei obţinute, de utilizat în cazul în care este necesară
administrarea de doze fracţionate.
Volumul care trebuie adăugat şi concentraţiile soluţiei obţinute, de utilizat în cazul în care este necesară
administrarea de doze fracţionate
Volumul flaconului Cantitatea de apă care
trebuie adăugată (ml)
Concentraţia aproximativă a
cefuroximei (mg/ml)**
750 mg intramuscular
intravenos în bolus
perfuzie intravenoasă
3 ml
minimum 6 ml
minimum 6 ml
216
116
116
1,5 g
intramuscular
intravenos în bolus
perfuzie intravenoasă
6 ml
minimum15ml
15 ml*
216
94
94
* Soluţia reconstituită care se vor adăuga la 50 sau 100 ml de soluţie compatibilă pentru perfuzie (vezi informaţiile
referitoare la compatibilitate, mai jos)
** Volumul soluţiei de cefuroximă rezultat în mediul de reconstituire este crescut din cauza factorului de deplasare a
substanţei, rezultat din concentraţiile listate în mg/ml.
Pregătirea soluţiei pentru injecţie intravenoasă
Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în minim 6 ml apă pentru preparate injectabile, iar Cefuroximă-MIP 1,5 g
trebuie dizolvat în minim 15 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia reconstituită trebuie administrată prin
injectare intravenoasă lentă (timp de 3-5 minute).
Pregătirea soluţiei pentru perfuzie intravenoasă
Pentru perfuzia intravenoasă rapidă, Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în minim 6 ml apă pentru preparate
injectabile şi perfuzat timp de 30-60 minute. Cefuroximă-MIP 1,5 g trebuie dizolvat în minim 15 ml apă pentru
preparate injectabile; soluţia reconstituită se va adăuga la 50 sau 100 ml de soluţie compatibilă pentru perfuzie (vezi
informaţiile referitoare la compatibilitate, mai jos) şi perfuzată timp de 30-60 minute.
Injecţie intramusculară
Cefuroximă-MIP 750 mg trebuie dizolvat în 3 ml apă pentru preparate injectabile, iar Cefuroximă-MIP 1,5 g trebuie
dizolvat în 6 ml apă pentru preparate injectabile.
Pentru a evita durerea datorită volumului de soluţie injectat, nu trebuie injectaţi mai mult de 5 ml pe loc de
administraţie.
Soluţiile reconstituite trebuie inspectate vizual. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile.
Compatibilitate
Cefuroximă sodică 1,5 g reconstituită cu 15 ml apă pentru preparate injectabile poate fi adăugată soluţiei injectabile
care conţine metronidazol (500 mg/100 ml) şi ambele îşi menţin activitatea timp de până la 24 ore, la temperaturi sub
25°C.
Cefuroximă sodică 1,5 g este compatibilă cu azlocilină 1 g (în 15 ml) sau 5 g (în 50 ml) timp de până la 24 ore, la
temperatura de 4°C sau timp de 6 ore la temperaturi sub 25°C.
Cefuroxima sodică (5 mg/ml) în soluţie injectabilă cu xilitol 5% m/v sau 10% m/v poate fi păstrată timp de până la 24
ore la 25°C.
Cefuroxima sodică este compatibilă cu soluţia care conţine clorhidrat de lidocaină până la 1%.
Cefuroxima sodică este compatibilă cu următoarele soluţii perfuzabile. Îşi va menţine potenţa timp de până la 24 ore,
la temperatura camerei în:
- Clorură de sodiu 0,9% m/v soluţie pentru preparate injectabile BP
12
- Glucoză 5% soluţie pentru preparate injectabile BP
- Clorură de sodiu 0,18% m/v plus glucoză 4% soluţie pentru preparate injectabile BP
- Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru preparate injectabile
- Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,45% soluţie pentru preparate injectabile
- Glucoză 5% şi clorură de sodiu 0,225% soluţie pentru preparate injectabile
- Glucoză 10% soluţie pentru preparate injectabile
- Zahăr invertit 10% în apă pentru preparate injectabile
- Soluţie injectabilă Ringer USP
- Soluţie injectabilă Ringer lactat USP
- Soluţie injectabilă de lactat de sodiu M/6
- Soluţie injectabilă de lactat de sodiu compus BP (soluţie Hartmann).
Stabilitatea cefuroximei sodice în soluţie pentru preparate injectabile de clorură de sodiu 0,9% BP m/v şi glucoză 5%
nu este influenţată de prezenţa fosfatului sodic de hidrocortizon.
De asemenea, s-a constatat că cefuroxima sodică este compatibilă timp de 24 ore la temperatura camerei atunci când
este amestecată în perfuzie i.v. cu:
Heparină (10 şi 50 unităţi/ml) în soluţie de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 0,9%; clorură de potasiu (10
şi 40 mEqL) în soluţie de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 0,9%.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MIP Pharma GmbH
Kirkeler Str. 41
66440 Blieskastel
Germania
8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2282/2009/01
2283/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare - Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
