PANTOPRAZOL NEOGEN 40 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2259/2009/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine:
pantoprazol 40 mg (sub formă de pantoprazol sodic sesquihidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Ulcer duodenal
- Ulcer gastric
- Esofagită de reflux moderată şi severă
- Sindrom Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice
4.2 Doze şi mod de administrare
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este NUMAI pentru administrare
intravenoasă şi NU trebuie administrat pe altă cale.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este recomandat numai dacă
administrarea orală nu este adecvată.
Dozajul recomandat
Ulcer duodenal, ulcer gastric, esofagită de reflux moderată şi severă
Dozajul intravenos recomandat este de un flacon (40 mg pantoprazol) de Pantoprazol Neogen 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă pe zi.
2
Tratamentul de lungă durată al sindromului Zollinger-Ellison şi al altor afecţiuni hipersecretorii patologice
Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere
pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Ulterior, dozajul trebuie crescut sau scăzut treptat, după caz,
utilizând ca referinţă determinările secreţiei acide gastrice. În cazul administrării unei doze de peste 80 mg
pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi. O creştere temporară a dozei peste 160 mg
pantoprazol este posibilă, dar nu trebuie menţinută mai mult decât este necesar pentru controlul
corespunzător al acidităţii.
În cazul în care este necesar un control rapid al acidităţii gastrice, la majoritatea pacienţilor este suficientă
o doză iniţială de 2 x 80 mg Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
pentru a reuşi scăderea acidităţii gastrice în intervalul dorit (<10 mEq/oră) în decurs de o oră. Trecerea de
la pantoprazol i.v. la formula orală de pantoprazol trebuie să aibă loc imediat ce acest lucru este justificat
din punct de vedere clinic.
Instrucţiuni generale
O soluţie intravenoasă gata de utilizare este preparată prin injectarea a 10 ml de clorură de sodiu 0,9% în
flaconul care conţine pulberea liofilizată.
Această soluţie preparată recent trebuie administrată intravenos timp de 2-15 minute, fie prin injectare
lentă, fie poate fi diluată suplimentar prin injectarea a 100 ml de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie
injectabilă de glucoză 5% şi administrată ca perfuzie de scurtă durată.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie reconstituit cu alţi
solvenţi decât cei menţionaţi.
După preparare, soluţia trebuie utilizată în decurs de 12 ore, iar soluţia neutilizată trebuie aruncată (vezi
pct. 6.6).
La majoritatea pacienţilor se obţine rapid dispariţia simptomelor.
Imediat ce este posibilă terapia pe cale orală, tratamentul cu Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru
soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie întrerupt. Sunt disponibile date privind utilizarea intravenoasă până
la 7 zile. Ulterior, tratamentul pe cale orală cu pantoprazol trebuie administrat în conformitate cu schema
de administrare aprobată.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea la copii şi adolescenţi este limitată. Prin urmare, Pantoprazol Neogen 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile informaţii suplimentare.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doza zilnică trebuie redusă la 20 mg pantoprazol. În plus, la
aceşti pacienţi, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate în timpul terapiei cu pantoprazol
i.v. În cazul creşterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, tratamentul cu Pantoprazol Neogen 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie întrerupt.
3
4.3 Contraindicaţii
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie utilizat în cazuri de
hipersensibilitate cunoscută la pantoprazol sau la oricare dintre excipienţi.
Pantoprazol, similar altor inhibitori de pompă de protoni (IPP) nu trebuie administrat concomitent cu
atazanavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este NUMAI pentru administrare
intravenoasă şi NU trebuie administrat pe altă cale.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este recomandat numai dacă
administrarea orală nu este adecvată.
Pantoprazol nu este indicat pentru acuze gastro-intestinale uşoare, cum este dispepsia funcţională.
Dacă este prezent vreun simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă involuntară în greutate,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul
gastric, trebuie exclus caracterul malign, deoarece tratamentul cu pantoprazol poate ameliora simptomele
şi astfel poate întârzia diagnosticul.
Trebuie luate în considerare investigaţii suplimentare dacă simptomele persistă în ciuda tratamentului
adecvat.
La pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală, doza zilnică de pantoprazol nu trebuie să depăşească
40 mg.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doza zilnică trebuie redusă la 20 mg pantoprazol. De
asemenea, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate regulat în timpul tratamentului cu
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă la aceşti pacienţi.
Dacă valorile serice ale enzimelor hepatice cresc, tratamentul cu Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere
pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie întrerupt.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor inhibitori ai secreţiei acide, pot fi observate modificări de absorbţie când se administrează
concomitent medicamente a căror absorbţie este dependentă de pH, de exemplu ketoconazol.
S-a demonstrat că prin administrarea concomitentă de atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg cu omeprazol
(40 mg o dată pe zi) sau de atazanavir 400 mg cu lansoprazol (60 mg în doză unică) la voluntari sănătoşi
s-a obţinut o reducere marcată a biodisponibilităţii atazanavirului. Absorbţia atazanavirului este
dependentă de pH. Prin urmare, IPP, inclusiv pantoprazolul, nu trebuie administrate concomitent cu
atazanavir (vezi pct. 4.3).
Pantoprazolul este metabolizat la nivel hepatic prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Cu toate că studiile au arătat că pantoprazolul nu are efect semnificativ asupra citocromului P450, nu
poate fi exclusă interacţiunea pantoprazolului cu alte medicamente sau compuşi metabolizaţi prin
intermediul aceluiaşi sistem enzimatic.
Cu toate acestea, nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic în testele specifice cu unele dintre
aceste medicamente/compuşi, respectiv antipirină, cafeină, carbamazepină, diazepam, diclofenac,
digoxină, alcool etilic, glibenclamidă, metoprolol, naproxen, nifedipină, fenitoină, piroxicam, teofilină şi
contraceptive orale. De asemenea, nu au existat interacţiuni la administrarea concomitentă de antiacide.
Deşi în studiile clinice de farmacocinetică nu au fost observate interacţiuni în timpul administrării
concomitente de fenprocumon sau warfarină, au fost raportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii
4
INR în timpul tratamentului concomitent în perioada după punerea pe piaţă. Prin urmare, la pacienţii
trataţi cu anticoagulante cumarinice se recomandă monitorizarea timpului de protrombina/INR-ului după
iniţierea, întreruperea sau în timpul utilizării neregulate de pantoprazol.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Experienţa clinică la femeile gravide este limitată. S-au observat semne de toxicitate fetală uşoară la doze
care depăşesc 5 mg/kg în studii asupra funcţiei de reproducere la animale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu există informaţii cu privire la excretarea pantoprazolului în laptele matern, la om.
În timpul sarcinii şi alăptării, pantoprazolul trebuie utilizat numai dacă beneficiile pentru mamă sunt
considerate mai mari decât riscul potenţial pentru făt sau pentru copilul alăptat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţă
Aparate,
sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100F
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000), cu
frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
ieucopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(inclusiv reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări psihice Depresie (n special
la pacienţii
predispuşi, precum
şi agravarea acestor
simptome dacă sunt
preexistenteF
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee;
Ameţeli
Tulburări de vedere
LVedere înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă/Vărsături;
Flatulenţă;
Constipaţie;
Xerostomie; aurere
5
în partea superioară
a abdomenului
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie/bxantem
Lbrupţie; mrurit
Urticarie Angioedem
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie; jialgie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Tromboflebită la
nivelul locului
injecţiei
Edem periferic
Investigaţii
diagnostice
Valori serice
crescute ale
transaminazelor
Valori crescute ale
trigliceridelor;
Valori crescute ale
bilirubinei;
Valori serice
crescute ale
gamma-GT; Valori
crescute ale
temperaturii
corporale
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:
Tulburări hepatobiliare: leziuni hepatocelulare, icter, insuficienţă hepatocelulară.
Tulburări psihice: halucinaţii, dezorientare şi confuzie (în special la pacienţii predispuşi, precum şi
agravarea acestor simptome dacă sunt preexistente).
Tulburări renale şi ale căilor urinare: nefrită interstiţială.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell; eritem polimorf,
fotosensibilitate.
4.9 Supradozaj
Nu există simptome cunoscute ale supradozajului la om. Cu toate acestea, pantoprazolul are un mod de
acţiune foarte specific şi nu se preconizează probleme speciale. S-au administrat doze de până la 240 mg
i.v. fără reacţii adverse evidente.
Deoarece pantoprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este uşor dializabil. Nu se
pot face recomandări terapeutice specifice în afara tratamentului simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale.
În caz de supradozaj cu semne clinice de intoxicaţie, se aplică regulile generale ale terapiei intoxicaţiei.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02.
Pantoprazolul este un inhibitor de pompă de protoni, adică inhibă, în mod specific şi proporţional cu doza,
enzima H+/K+-ATP-ază, responsabilă pentru secreţia de acid în celulele parietale ale stomacului.
Substanţa este benzimidazol substituit care se acumulează în mediu acid din celulele parietale după
absorbţie. La acest nivel este convertit la forma sa activă, o sulfenamidă ciclică, care se leagă de H+/K+-
ATP-ază, inhibând astfel pompa de protoni şi realizând supresia puternică şi de lungă durată a secreţiei
acide gastrice bazale şi provocate. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzimă distal de nivelul
receptorului, acesta poate inhiba secreţia acidă gastrică independent de natura stimulului (acetilcolină,
histamină, gastrină).
Selectivitatea pantoprazolului se datorează faptului că-şi poate exercita efectul complet numai într-un
mediu puternic acid (pH<3), rămânând în mare parte inactiv la valori mai mari ale pH-ului. Drept rezultat,
efectul său farmacologic complet şi, prin urmare, terapeutic, poate fi obţinut numai în celulele parietale
care secretă acid. Prin intermediul unui mecanism de feed-back, acest efect se diminuează în acelaşi ritm
cu inhibarea secreţiei de acid.
Pantoprazol are acelaşi efect fie că este administrat pe cale orală, fie intravenos.
În urma administrării intravenoase sau orale, pantoprazolul inhibă secreţia de acid gastric stimulată de
pentagastrină. La voluntari, secreţia de acid a fost inhibată până la 56% după prima administrare i.v. a
30 mg şi până la 99% după 5 zile. La administrarea unei doze orale de 40 mg, inhibarea a fost de 51% în
ziua 1 şi de 85% în ziua 7. Aciditatea bazală pe o perioadă de 24 de ore a fost redusă cu până la 37%,
respectiv 98%.
Valorile gastrinei în condiţii de repaus alimentar au crescut sub tratamentul cu pantoprazol, dar în
majoritatea cazurilor nu au depăşit limita superioară a valorilor normale. În urma administrării complete a
unui tratament pe cale orală, valoarea mediană a concentraţiilor de gastrină s-a redus din nou, în mod clar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică generală
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 oră. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 0,15 l/kg, clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/oră şi kg, iar Cmax este de aproximativ
5,53 mg/l.
Farmacocinetica nu variază după administrarea de doze unice sau repetate. Cinetica plasmatică a
pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă.
Studiile efectuate cu pantoprazol la om nu au arătat nicio interacţiune cu sistemul citocromului hepatic
P450. Nu s-a observat nicio inducere a sistemului P450 la testarea după administrarea cronică de
antipirină ca marker. De asemenea, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizării după administrarea
concomitentă a pantoprazolului cu oricare dintre următoarele: antipirină, cafeină, carbamazepină,
diazepam, diclofenac, digoxină, alcool etilic, glibenclamidă, metoprolol, naproxen, nifedipină,
fenprocumon, fenitoină, piroxicam, teofilină sau contraceptive orale. Administrarea concomitentă a
7
pantoprazolului cu warfarina nu are nicio influenţă asupra efectului warfarinei asupra factorilor de
coagulare.
Pantoprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98%. Substanţa este
metabolizată aproape exclusiv la nivel hepatic. Eliminarea renală reprezintă calea principală de excreţie
(aproximativ 80%) pentru metaboliţii pantoprazolului; restul sunt excretaţi prin materiile fecale.
Principalul metabolit existent atât în plasmă, cât şi în urină, este dimetilpantoprazolul, care este
sulfoconjugat. Timpul de înjumătăţire plasmatică al principalilor metaboliţi (aproximativ 1,5 ore) nu este
cu mult mai mare decât cel al pantoprazolului.
Caracteristici la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi
Deşi la pacienţi cu ciroză hepatică (clasele A şi B conform clasificării Child-Pugh), valorile timpului de
înjumătăţire plasmatică au crescut cu 7 până la 9 ore şi valorile ASC au crescut cu un coeficient de 5 până
la 7, concentraţia plasmatică maximă crescând numai uşor de 1,5 ori, comparativ cu subiecţi sănătoşi.
Având în vedere că pantoprazol are un profil de siguranţă bun şi este bine tolerat, poate fi administrat
pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu este necesară reducerea dozei când pantoprazolul se administrează la pacienţi cu funcţie renală afectată
(inclusiv pacienţii dializaţi). În ceea ce priveşte subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică a
pantoprazolului este scurt. Numai cantităţi foarte mici de pantoprazol sunt eliminate prin dializă.
Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire plasmatică cu întârziere moderată (2-3 ore), excreţia
este în continuare rapidă şi astfel nu apare acumularea.
De asemenea, nu este relevantă clinic nici creşterea uşoară a valorilor ASC şi Cmax la voluntarii vârstnici,
comparativ cu voluntarii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg pantoprazol la copiii cu vârsta
între 2 şi 16 ani, nu a existat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau
greutate. ASC şi volumul de distribuţie au fost în concordanţă cu datele obţinute la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. La şobolani,
un studiu privind carcinogenitatea pe o perioadă de 2 ani – echivalentă cu tratamentul pe viaţă pentru un
şobolan – a detectat neoplasme neuroendocrine.
În plus, s-au detectat papiloame cu celule scuamoase în stomacul şobolanilor. Mecanismul care conduce la
formarea de tumori carcinoide gastrice de către benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu atenţie şi a
permis concluzia că există o reacţie secundară la creşterea masivă a gastrinemiei, observată la şobolani în
timpul tratamentului de lungă durată.
S-a observat o creştere a numărului de modificări neoplazice la nivel hepatic la femelele de şobolani şi
şoareci în studii pe o perioadă de 2 ani. Această creştere a fost interpretată ca rezultat al ratei mari de
metabolizare a pantoprazolului la nivel hepatic. Pe baza studiilor de mutagenitate, a testelor de
transformare celulară şi a studiului de legare de ADN, s-a concluzionat că pantoprazol nu are potenţial
genotoxic.
8
La grupul de şobolani trataţi cu doză mai mare s-a observat o creştere uşoară a modificărilor neoplazice la
nivelul tiroidei. Apariţia acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol asupra
conversiei tiroxinei în ficatul şobolanului. Deoarece doza terapeutică la om este mai mică, nu se
preconizează apariţia de reacţii adverse la nivelul tiroidei.
Investigaţiile efectuate nu au detectat semne de afectare a fertilităţii sau efecte teratogene.
Traversarea placentei a fost studiată la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu vârsta sarcinii.
În consecinţă, independent de calea de administrare, concentraţia de pantoprazol la făt este crescută puţin
înainte de naştere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat de sodiu
Hidroxid de sodiu 0,4% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu este compatibil cu soluţiile
acide.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie reconstituit cu nicio
altă soluţie decât cele descrise la punctele 4.2 şi 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Soluţia reconstituită trebuie administrată în decurs de 12 ore de la preparare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate
de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului reconstituit, vezi pct. 4.2 şi 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip 1 de 10 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri închis şi
sigilat cu capac cu disc din aluminiu. Flacoanele sunt ambalate în cutii din carton.
Mărimi de ambalaj: 1; 5 (5 x 1); 10 (10 x 1) şi 20 (20 x 1) flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
O soluţie gata de utilizare este preparată prin injectarea a 10 ml soluţie injectabilă izotonă de clorură de
sodiu 0,9% în flaconul care conţine pulberea liofilizată. Soluţia reconstituită are un pH de 9-10.
9
Soluţia preparată recent trebuie administrată intravenos timp de 2 până la 15 minute, prin injectare lentă
sau poate fi diluată suplimentar prin injectarea a 100 ml de clorură de sodiu 0,9% sau injectarea de
glucoză 5% şi administrată ca perfuzie de scurtă durată.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie reconstituit cu alţi
solvenţi decât cei menţionaţi.
După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este
utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 12 ore la temperaturi sub
25oC.
Orice medicament rămas în recipient sau al cărui aspect vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că
soluţia este tulbure sau apare un precipitat) trebuie aruncat.
Conţinutul flaconului este numai pentru o singură utilizare.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOGEN N.V.
Lambroekstraat 5A, 1831 Diegem, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2259/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2010
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2259/2009/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine:
pantoprazol 40 mg (sub formă de pantoprazol sodic sesquihidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Ulcer duodenal
- Ulcer gastric
- Esofagită de reflux moderată şi severă
- Sindrom Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice
4.2 Doze şi mod de administrare
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este NUMAI pentru administrare
intravenoasă şi NU trebuie administrat pe altă cale.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este recomandat numai dacă
administrarea orală nu este adecvată.
Dozajul recomandat
Ulcer duodenal, ulcer gastric, esofagită de reflux moderată şi severă
Dozajul intravenos recomandat este de un flacon (40 mg pantoprazol) de Pantoprazol Neogen 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă pe zi.
2
Tratamentul de lungă durată al sindromului Zollinger-Ellison şi al altor afecţiuni hipersecretorii patologice
Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere
pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă. Ulterior, dozajul trebuie crescut sau scăzut treptat, după caz,
utilizând ca referinţă determinările secreţiei acide gastrice. În cazul administrării unei doze de peste 80 mg
pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi. O creştere temporară a dozei peste 160 mg
pantoprazol este posibilă, dar nu trebuie menţinută mai mult decât este necesar pentru controlul
corespunzător al acidităţii.
În cazul în care este necesar un control rapid al acidităţii gastrice, la majoritatea pacienţilor este suficientă
o doză iniţială de 2 x 80 mg Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
pentru a reuşi scăderea acidităţii gastrice în intervalul dorit (<10 mEq/oră) în decurs de o oră. Trecerea de
la pantoprazol i.v. la formula orală de pantoprazol trebuie să aibă loc imediat ce acest lucru este justificat
din punct de vedere clinic.
Instrucţiuni generale
O soluţie intravenoasă gata de utilizare este preparată prin injectarea a 10 ml de clorură de sodiu 0,9% în
flaconul care conţine pulberea liofilizată.
Această soluţie preparată recent trebuie administrată intravenos timp de 2-15 minute, fie prin injectare
lentă, fie poate fi diluată suplimentar prin injectarea a 100 ml de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie
injectabilă de glucoză 5% şi administrată ca perfuzie de scurtă durată.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie reconstituit cu alţi
solvenţi decât cei menţionaţi.
După preparare, soluţia trebuie utilizată în decurs de 12 ore, iar soluţia neutilizată trebuie aruncată (vezi
pct. 6.6).
La majoritatea pacienţilor se obţine rapid dispariţia simptomelor.
Imediat ce este posibilă terapia pe cale orală, tratamentul cu Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru
soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie întrerupt. Sunt disponibile date privind utilizarea intravenoasă până
la 7 zile. Ulterior, tratamentul pe cale orală cu pantoprazol trebuie administrat în conformitate cu schema
de administrare aprobată.
Copii şi adolescenţi
Experienţa privind utilizarea la copii şi adolescenţi este limitată. Prin urmare, Pantoprazol Neogen 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile informaţii suplimentare.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doza zilnică trebuie redusă la 20 mg pantoprazol. În plus, la
aceşti pacienţi, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate în timpul terapiei cu pantoprazol
i.v. În cazul creşterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, tratamentul cu Pantoprazol Neogen 40 mg
pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie întrerupt.
3
4.3 Contraindicaţii
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie utilizat în cazuri de
hipersensibilitate cunoscută la pantoprazol sau la oricare dintre excipienţi.
Pantoprazol, similar altor inhibitori de pompă de protoni (IPP) nu trebuie administrat concomitent cu
atazanavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este NUMAI pentru administrare
intravenoasă şi NU trebuie administrat pe altă cale.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este recomandat numai dacă
administrarea orală nu este adecvată.
Pantoprazol nu este indicat pentru acuze gastro-intestinale uşoare, cum este dispepsia funcţională.
Dacă este prezent vreun simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă involuntară în greutate,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul
gastric, trebuie exclus caracterul malign, deoarece tratamentul cu pantoprazol poate ameliora simptomele
şi astfel poate întârzia diagnosticul.
Trebuie luate în considerare investigaţii suplimentare dacă simptomele persistă în ciuda tratamentului
adecvat.
La pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală, doza zilnică de pantoprazol nu trebuie să depăşească
40 mg.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doza zilnică trebuie redusă la 20 mg pantoprazol. De
asemenea, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate regulat în timpul tratamentului cu
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă la aceşti pacienţi.
Dacă valorile serice ale enzimelor hepatice cresc, tratamentul cu Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere
pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă trebuie întrerupt.
Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor inhibitori ai secreţiei acide, pot fi observate modificări de absorbţie când se administrează
concomitent medicamente a căror absorbţie este dependentă de pH, de exemplu ketoconazol.
S-a demonstrat că prin administrarea concomitentă de atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg cu omeprazol
(40 mg o dată pe zi) sau de atazanavir 400 mg cu lansoprazol (60 mg în doză unică) la voluntari sănătoşi
s-a obţinut o reducere marcată a biodisponibilităţii atazanavirului. Absorbţia atazanavirului este
dependentă de pH. Prin urmare, IPP, inclusiv pantoprazolul, nu trebuie administrate concomitent cu
atazanavir (vezi pct. 4.3).
Pantoprazolul este metabolizat la nivel hepatic prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Cu toate că studiile au arătat că pantoprazolul nu are efect semnificativ asupra citocromului P450, nu
poate fi exclusă interacţiunea pantoprazolului cu alte medicamente sau compuşi metabolizaţi prin
intermediul aceluiaşi sistem enzimatic.
Cu toate acestea, nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic în testele specifice cu unele dintre
aceste medicamente/compuşi, respectiv antipirină, cafeină, carbamazepină, diazepam, diclofenac,
digoxină, alcool etilic, glibenclamidă, metoprolol, naproxen, nifedipină, fenitoină, piroxicam, teofilină şi
contraceptive orale. De asemenea, nu au existat interacţiuni la administrarea concomitentă de antiacide.
Deşi în studiile clinice de farmacocinetică nu au fost observate interacţiuni în timpul administrării
concomitente de fenprocumon sau warfarină, au fost raportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii
4
INR în timpul tratamentului concomitent în perioada după punerea pe piaţă. Prin urmare, la pacienţii
trataţi cu anticoagulante cumarinice se recomandă monitorizarea timpului de protrombina/INR-ului după
iniţierea, întreruperea sau în timpul utilizării neregulate de pantoprazol.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Experienţa clinică la femeile gravide este limitată. S-au observat semne de toxicitate fetală uşoară la doze
care depăşesc 5 mg/kg în studii asupra funcţiei de reproducere la animale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu există informaţii cu privire la excretarea pantoprazolului în laptele matern, la om.
În timpul sarcinii şi alăptării, pantoprazolul trebuie utilizat numai dacă beneficiile pentru mamă sunt
considerate mai mari decât riscul potenţial pentru făt sau pentru copilul alăptat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există efecte cunoscute asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţă
Aparate,
sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100F
Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000)
Foarte rare
(<1/10000), cu
frecvenţă
necunoscută (care
nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
ieucopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
(inclusiv reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări psihice Depresie (n special
la pacienţii
predispuşi, precum
şi agravarea acestor
simptome dacă sunt
preexistenteF
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee;
Ameţeli
Tulburări de vedere
LVedere înceţoşată
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă/Vărsături;
Flatulenţă;
Constipaţie;
Xerostomie; aurere
5
în partea superioară
a abdomenului
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie/bxantem
Lbrupţie; mrurit
Urticarie Angioedem
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgie; jialgie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Tromboflebită la
nivelul locului
injecţiei
Edem periferic
Investigaţii
diagnostice
Valori serice
crescute ale
transaminazelor
Valori crescute ale
trigliceridelor;
Valori crescute ale
bilirubinei;
Valori serice
crescute ale
gamma-GT; Valori
crescute ale
temperaturii
corporale
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:
Tulburări hepatobiliare: leziuni hepatocelulare, icter, insuficienţă hepatocelulară.
Tulburări psihice: halucinaţii, dezorientare şi confuzie (în special la pacienţii predispuşi, precum şi
agravarea acestor simptome dacă sunt preexistente).
Tulburări renale şi ale căilor urinare: nefrită interstiţială.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell; eritem polimorf,
fotosensibilitate.
4.9 Supradozaj
Nu există simptome cunoscute ale supradozajului la om. Cu toate acestea, pantoprazolul are un mod de
acţiune foarte specific şi nu se preconizează probleme speciale. S-au administrat doze de până la 240 mg
i.v. fără reacţii adverse evidente.
Deoarece pantoprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este uşor dializabil. Nu se
pot face recomandări terapeutice specifice în afara tratamentului simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale.
În caz de supradozaj cu semne clinice de intoxicaţie, se aplică regulile generale ale terapiei intoxicaţiei.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02.
Pantoprazolul este un inhibitor de pompă de protoni, adică inhibă, în mod specific şi proporţional cu doza,
enzima H+/K+-ATP-ază, responsabilă pentru secreţia de acid în celulele parietale ale stomacului.
Substanţa este benzimidazol substituit care se acumulează în mediu acid din celulele parietale după
absorbţie. La acest nivel este convertit la forma sa activă, o sulfenamidă ciclică, care se leagă de H+/K+-
ATP-ază, inhibând astfel pompa de protoni şi realizând supresia puternică şi de lungă durată a secreţiei
acide gastrice bazale şi provocate. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzimă distal de nivelul
receptorului, acesta poate inhiba secreţia acidă gastrică independent de natura stimulului (acetilcolină,
histamină, gastrină).
Selectivitatea pantoprazolului se datorează faptului că-şi poate exercita efectul complet numai într-un
mediu puternic acid (pH<3), rămânând în mare parte inactiv la valori mai mari ale pH-ului. Drept rezultat,
efectul său farmacologic complet şi, prin urmare, terapeutic, poate fi obţinut numai în celulele parietale
care secretă acid. Prin intermediul unui mecanism de feed-back, acest efect se diminuează în acelaşi ritm
cu inhibarea secreţiei de acid.
Pantoprazol are acelaşi efect fie că este administrat pe cale orală, fie intravenos.
În urma administrării intravenoase sau orale, pantoprazolul inhibă secreţia de acid gastric stimulată de
pentagastrină. La voluntari, secreţia de acid a fost inhibată până la 56% după prima administrare i.v. a
30 mg şi până la 99% după 5 zile. La administrarea unei doze orale de 40 mg, inhibarea a fost de 51% în
ziua 1 şi de 85% în ziua 7. Aciditatea bazală pe o perioadă de 24 de ore a fost redusă cu până la 37%,
respectiv 98%.
Valorile gastrinei în condiţii de repaus alimentar au crescut sub tratamentul cu pantoprazol, dar în
majoritatea cazurilor nu au depăşit limita superioară a valorilor normale. În urma administrării complete a
unui tratament pe cale orală, valoarea mediană a concentraţiilor de gastrină s-a redus din nou, în mod clar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetică generală
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 oră. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 0,15 l/kg, clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/oră şi kg, iar Cmax este de aproximativ
5,53 mg/l.
Farmacocinetica nu variază după administrarea de doze unice sau repetate. Cinetica plasmatică a
pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă.
Studiile efectuate cu pantoprazol la om nu au arătat nicio interacţiune cu sistemul citocromului hepatic
P450. Nu s-a observat nicio inducere a sistemului P450 la testarea după administrarea cronică de
antipirină ca marker. De asemenea, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizării după administrarea
concomitentă a pantoprazolului cu oricare dintre următoarele: antipirină, cafeină, carbamazepină,
diazepam, diclofenac, digoxină, alcool etilic, glibenclamidă, metoprolol, naproxen, nifedipină,
fenprocumon, fenitoină, piroxicam, teofilină sau contraceptive orale. Administrarea concomitentă a
7
pantoprazolului cu warfarina nu are nicio influenţă asupra efectului warfarinei asupra factorilor de
coagulare.
Pantoprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98%. Substanţa este
metabolizată aproape exclusiv la nivel hepatic. Eliminarea renală reprezintă calea principală de excreţie
(aproximativ 80%) pentru metaboliţii pantoprazolului; restul sunt excretaţi prin materiile fecale.
Principalul metabolit existent atât în plasmă, cât şi în urină, este dimetilpantoprazolul, care este
sulfoconjugat. Timpul de înjumătăţire plasmatică al principalilor metaboliţi (aproximativ 1,5 ore) nu este
cu mult mai mare decât cel al pantoprazolului.
Caracteristici la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi
Deşi la pacienţi cu ciroză hepatică (clasele A şi B conform clasificării Child-Pugh), valorile timpului de
înjumătăţire plasmatică au crescut cu 7 până la 9 ore şi valorile ASC au crescut cu un coeficient de 5 până
la 7, concentraţia plasmatică maximă crescând numai uşor de 1,5 ori, comparativ cu subiecţi sănătoşi.
Având în vedere că pantoprazol are un profil de siguranţă bun şi este bine tolerat, poate fi administrat
pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Nu este necesară reducerea dozei când pantoprazolul se administrează la pacienţi cu funcţie renală afectată
(inclusiv pacienţii dializaţi). În ceea ce priveşte subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică a
pantoprazolului este scurt. Numai cantităţi foarte mici de pantoprazol sunt eliminate prin dializă.
Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire plasmatică cu întârziere moderată (2-3 ore), excreţia
este în continuare rapidă şi astfel nu apare acumularea.
De asemenea, nu este relevantă clinic nici creşterea uşoară a valorilor ASC şi Cmax la voluntarii vârstnici,
comparativ cu voluntarii mai tineri.
Copii şi adolescenţi
În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg pantoprazol la copiii cu vârsta
între 2 şi 16 ani, nu a existat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau
greutate. ASC şi volumul de distribuţie au fost în concordanţă cu datele obţinute la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. La şobolani,
un studiu privind carcinogenitatea pe o perioadă de 2 ani – echivalentă cu tratamentul pe viaţă pentru un
şobolan – a detectat neoplasme neuroendocrine.
În plus, s-au detectat papiloame cu celule scuamoase în stomacul şobolanilor. Mecanismul care conduce la
formarea de tumori carcinoide gastrice de către benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu atenţie şi a
permis concluzia că există o reacţie secundară la creşterea masivă a gastrinemiei, observată la şobolani în
timpul tratamentului de lungă durată.
S-a observat o creştere a numărului de modificări neoplazice la nivel hepatic la femelele de şobolani şi
şoareci în studii pe o perioadă de 2 ani. Această creştere a fost interpretată ca rezultat al ratei mari de
metabolizare a pantoprazolului la nivel hepatic. Pe baza studiilor de mutagenitate, a testelor de
transformare celulară şi a studiului de legare de ADN, s-a concluzionat că pantoprazol nu are potenţial
genotoxic.
8
La grupul de şobolani trataţi cu doză mai mare s-a observat o creştere uşoară a modificărilor neoplazice la
nivelul tiroidei. Apariţia acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol asupra
conversiei tiroxinei în ficatul şobolanului. Deoarece doza terapeutică la om este mai mică, nu se
preconizează apariţia de reacţii adverse la nivelul tiroidei.
Investigaţiile efectuate nu au detectat semne de afectare a fertilităţii sau efecte teratogene.
Traversarea placentei a fost studiată la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu vârsta sarcinii.
În consecinţă, independent de calea de administrare, concentraţia de pantoprazol la făt este crescută puţin
înainte de naştere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat de sodiu
Hidroxid de sodiu 0,4% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu este compatibil cu soluţiile
acide.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie reconstituit cu nicio
altă soluţie decât cele descrise la punctele 4.2 şi 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Soluţia reconstituită trebuie administrată în decurs de 12 ore de la preparare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra flacoanele în ambalajul original pentru a fi protejate
de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului reconstituit, vezi pct. 4.2 şi 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip 1 de 10 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri închis şi
sigilat cu capac cu disc din aluminiu. Flacoanele sunt ambalate în cutii din carton.
Mărimi de ambalaj: 1; 5 (5 x 1); 10 (10 x 1) şi 20 (20 x 1) flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
O soluţie gata de utilizare este preparată prin injectarea a 10 ml soluţie injectabilă izotonă de clorură de
sodiu 0,9% în flaconul care conţine pulberea liofilizată. Soluţia reconstituită are un pH de 9-10.
9
Soluţia preparată recent trebuie administrată intravenos timp de 2 până la 15 minute, prin injectare lentă
sau poate fi diluată suplimentar prin injectarea a 100 ml de clorură de sodiu 0,9% sau injectarea de
glucoză 5% şi administrată ca perfuzie de scurtă durată.
Pantoprazol Neogen 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă nu trebuie reconstituit cu alţi
solvenţi decât cei menţionaţi.
După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este
utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie, în mod normal, mai mari de 12 ore la temperaturi sub
25oC.
Orice medicament rămas în recipient sau al cărui aspect vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că
soluţia este tulbure sau apare un precipitat) trebuie aruncat.
Conţinutul flaconului este numai pentru o singură utilizare.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOGEN N.V.
Lambroekstraat 5A, 1831 Diegem, Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2259/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2010
