NEBINORM 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEBINORM 5 mg comprimate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de nebivolol 5,45 mg, echivalent cu nebivolol 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 145,0 mg per comprimat
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
5 mg: Comprimate biconvexe, rotunde, de culoare albă, inscripţionate cu „N” şi „L” de fiecare parte a
liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate, suplimentar faţă de tratamentele
standard, la pacienţii cu vârsta > 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Adulţi
5 mg: doza este de 5 mg (un comprimat) pe zi, preferabil la aceeaşi oră din zi.
2
Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Ocazional, efectul
optim este atins numai după un interval de 4 săptămâni.
Asociere cu alte medicamente antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive. Până
în prezent, s-a observat un efect antihipertensiv suplimentar numai dacă nebivololul este asociat cu
hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este 2,5 mg pe zi. Dacă este necesar, doza
zilnică poate fi mărită la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
nsuficienţă hepatică sau disfuncţii hepatice. Ca
urmare, utilizarea de NEBINORM 5 mg comprimate la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza iniţială recomandată este 2,5 mg pe zi. Dacă este necesar, doza
zilnică poate fi mărită la 5 mg. Cu toate acestea, ţinând cont de experienţa limitată privind utilizarea la
pacienţii cu vârsta peste 75 ani, se recomandă precauţie la administrarea tratamentului şi monitorizarea
strictă a pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, până la
atingerea dozei de întreţinere individuale optime.
cronică stabilă, fără episoade de acutizare în
timpul ultimelor şase săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în tratamentul
insuficienţei cardiace cronice.
La pacienţii trataţi cu medicamente cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai
ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, doza acestor medicamente trebuie stabilită în timpul ultimelor
două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu NEBINORM 5 mg comprimate.
Stabilirea treptată iniţială a dozei trebuie să se facă în conformitate cu următoarele etape, la intervale de
1-2 săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, care se creşte la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi ulterior la
10 mg o dată pe zi. Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol administrată o dată pe zi.
Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei administrate trebuie efectuate sub supravegherea unui
medic cu experienţă, de-a lungul unei perioade de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura faptul că starea
clinică a pacientului rămâne stabilă (în special în ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă,
tulburările de conducţie, semnele agravării insuficienţei cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii.
Dacă este necesar, doza atinsă prin stabilire treptată poate fi, de asemenea, redusă gradat şi reintrodusă
atunci când este adecvat.
3
În timpul perioadei de stabilire treptată a dozei, în cazul agravării insuficienţei cardiace sau în caz de
intoleranţă la medicament, se recomandă ca mai întâi să se reducă doza de nebivolol sau întreruperea
imediată a tratamentului cu acest medicament, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă,
agravare a insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc
atrioventricular).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă
durată.
Nu se recomandă ca tratamentul cu nebivolol să fie oprit brusc, deoarece acest lucru poate determina o
agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, doza trebuie
redusă treptat, prin reducerea la jumătate, la intervale de o săptămână.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată, deoarece stabilirea
treptată a dozei până la doza maximă tolerată se efectuează prin ajustare individualizată. Nu există
experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatininemia ≥ 250 μmol/l). De
aceea, utilizarea de nebivolol la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. Ca urmare, utilizarea de
NEBINORM 5 mg comprimate la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece stabilirea treptată a dozei până la doza maximă tolerată, se
efectuează prin ajustare individualizată.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatul poate fi luat în timpul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de insuficienţă cardiacă decompensată care
necesită administrarea intravenoasă de medicamente inotrop pozitive
În plus, la fel ca alţi agenţi beta-blocanţi, Nebinorm este contraindicat în:
- Boală a nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial.
- Bloc atrio-ventricular de gradul doi şi trei (fără stimulator cardiac).
- Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoză metabolică.
- Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm, înainte de începerea tratamentului).
- Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg).
4
- Tulburări severe ale circulaţiei periferice.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi şi pct. 4.8. Reacţii adverse
În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici, cum este
nebivololul.
Anestezie
Continuarea efectului beta-blocant reduce riscul de aritmie în timpul inducţiei anesteziei şi intubaţiei.
Dacă beta-blocantul este întrerupt în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, administrarea
medicamentului cu efect antagonist beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte.
Este necesară prudenţă la utilizarea anumitor anestezice care pot determina deprimare miocardică.
Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropină.
Boli cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
(ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată.
La pacienţii cu boală coronariană, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat,
adică de-a lungul unei perioade de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie iniţiat concomitent un
tratament alternativ, pentru prevenirea exacerbării anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa pulsului scade sub 50-55 bpm în
repaus şi/sau pacientul prezintă simptome sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu prudenţă:
la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),
deoarece poate surveni agravarea acestor tulburări;
ectului negativ al beta-blocantelor asupra
timpului de conducere;
la pacienţii cu angină Prinzmetal, datorită neantagonizării alfareceptorilor care mediază
vasoconstricţia arterelor coronare: antagoniştii beta-adrenergici pot mări numărul şi durata
episoadelor acute de angină pectorală.
În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil şi
diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive care acţionează la
nivel central; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Afecţiuni metabolice/ endocrinologice
Nebivololul nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu toate acestea, este necesară
prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome de
hipoglicemie (tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele cu efect beta-adrenergic pot masca simptomele de tahicardie din hipertiroidism.
Întreruperea bruscă a administrării poate intensifica simptomele.
Afecţiuni respiratorii
La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu
prudenţă, deoarece constricţia căilor respiratorii se poate agrava.
5
Alte afecţiuni
Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o
evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului cu nebivolol pentru insuficienţă cardiacă cronică necesită o monitorizare regulată.
Pentru doze şi mod de administrare vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie să se facă brusc, cu
excepţia cazului în care acest lucru este absolut necesar. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.2.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.
Asocieri nerecomandate:
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă,
lidocaină, mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere
atrio-ventricular poate fi potenţat, iar efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ contractilitatea şi
conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii trataţi cu
beta-blocante poate determina apariţia hipotensiunii arteriale marcate şi a blocului atrio-ventricular (vezi
pct. 4.4).
Antihipertensive cu acţiune la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină):
utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune la nivel central poate agrava
insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusului simpatic central (scădere a frecvenţei cardiace şi a
debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a administrării, în special în cazul
întreruperii anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de
“hipertensiune arterială de rebound”.
Asocieri care trebuie utilizate cu prudenţă:
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-
ventricular poate fi potenţat.
Anestezice volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice poate
atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca o regulă
generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie
informat în cazul în care pacientul urmează tratament cu NEBINORM 5 mg comprimate.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: cu toate că nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).
Baclofen (medicament antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): utilizarea concomitentă cu
antihipertensive este probabil să accentueze scăderea tensiunii arteriale; de aceea, doza de medicament
antihipertensiv trebuie ajustată în mod corespunzător.
6
Meflochină (medicament antimalaric): în mod teoretic, administrarea concomitentă cu medicamente
blocante beta-adrenergice poate contribui la prelungirea intervalului QTc.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice efectuate cu nebivolol nu au arătat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivololul
nu influenţează cinetica digoxinei.
Antagoniştii canalelor de calciu de tip dihidropiridină (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,
nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune
arterială şi nu poate fi exclusă o creştere a riscului de accentuare a deteriorării ulterioare a funcţiei pompei
ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive şi sedative (fenotiazine, triciclice şi barbiturice ), nitraţi organici, precum şi
alte medicamente antihipertensive: utilizarea concomitentă poate mări efectul hipotensiv al
beta-blocantelor (efect cumulativ).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID): nu au influenţă asupra efectului nebivololului de
scădere a tensiunii arteriale.
Medicamente simpaticomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor
beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică necontracarată
a medicamentelor simpaticomimetice, atât cu efect alfa-adrenergic, cât şi beta-adrenergic (risc de
hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului se realizează prin intermediul izoenzimei CYP2D6, administrarea
concomitentă cu substanţe active care inhibă această enzimă, în special cu paroxetină, fluoxetină,
tioridazină şi chinidină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale nebivololului, asociată cu
un risc crescut de bradicardie marcată şi evenimente adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut concentraţiile plasmatice ale nebivololului, fără
modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat parametrii
farmacocinetici ai nebivololului. Cele două tratamente pot fi prescrise concomitent, cu condiţia ca
NEBINORM 5 mg să fie administrat în timpul mesei iar medicamentul antiacid să fie administrat între
mese.
Asocierea de nebivolol cu nicardipină a crescut uşor concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente,
fără modificări ale efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic, furosemidă sau
hidroclorotiazidă nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai nebivololului. Nebivololul nu influenţează
parametrii farmacocinetici şi farmacodinamici ai warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nebivololul are efecte farmacologice nocive asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului. În general,
blocantele beta-adrenoceptorilor reduc circulaţia sanguină la nivel placentar, care a fost asociată cu retard
al creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Pot să apară reacţii adverse (de exemplu,
hipoglicemie şi bradicardie) la făt şi nou-născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor
beta- adrenergici, este de preferat administrarea blocantelor beta
1-selective ale receptorilor adrenergici .
7
NEBINORM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă
tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, trebuie monitorizate circulaţia sanguină utero-placentară
şi dezvoltarea fetală. În cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în
considerare un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat strict. Simptomele de hipoglicemie
şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile de viaţă.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au arătat că nebivololul este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă acest
medicament este excretat în laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele
lipofile cu structură chimică asemănătoare nebivololulului şi metaboliţilor săi activi, trec în laptele matern,
deşi într-o măsură variabilă. Ca urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul administrării de
nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Studiile de farmacodinamică au arătat că nebivololul nu influenţează funcţia psihomotorie. Când se
conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în consideraţie faptul că se pot produce ocazional
ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi ICC, datorită diferenţelor din
antecedentele bolilor respective
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară până la moderată, sunt
prezentate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea frecvenţei:
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
edem
angioneurotic,
hipersensibilitate
Tulburări
psihice coşmaruri,
depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
ameţeli,
parestezie sincopă
Tulburări oculare tulburări de vedere
Tulburări cardiace
bradicardie,
insuficienţă
cardiacă,
încetinirea
conducerii
8
atrioventriculare/
bloc
atrioventricular
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială,
claudicaţie
intermitentă
(crescută)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări
gastro-intestinale constipaţie,
greaţă, diaree dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat prurit, erupţie
eritematoasă agravarea
psoriazisului urticarie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului impotenţă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare oboseală, edem
Au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse la unii antagonişti beta-adrenergici:
halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate
asupra mucoaselor oculare agravată de tip practolol.
Beta-blocantele pot determina reducerea lacrimaţiei.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele privind reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile în urma realizării unui studiu clinic
controlat cu placebo în cadrul căruia au fost incluşi 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi 1061 pacienţi la
care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol (42,1%)
au raportat reacţii adverse, cu relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 pacienţi la care s-
a administrat placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol
au fost bradicardie şi ameţeală, ambele reacţii fiind prezente la aproximativ 11% dintre pacienţi.
Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2%,
respectiv 7%.
Au fost raportate următoarele incidenţe pentru reacţiile adverse (cu relaţie de cauzalitate cel puţin
posibilă), care se consideră a fi relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace a survenit la 5,8% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu
5,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
- A fost raportată hipotensiunea posturală la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu
1,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
- Intoleranţa la medicament a survenit la 1,6% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
9
- Blocul atrioventricular de gradul întâi a apărut la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 0,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
- Edemul membrelor inferioare a fost raportat de către 1,0% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 0,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele de supradozaj cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi
insuficienţă cardiacă acută.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală strictă şi
trebuie tratat într-o unitate de terapie intensivă. Glicemia trebuie monitorizată. Absorbţia oricăror
reziduuri de medicament prezente încă la nivelul tractului gastro-intestinal poate fi prevenită prin lavaj
gastric şi prin administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. Este posibil să fie necesare
manevre de respiraţie asistată.
Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină.
Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de plasmă/ substituenţi de plasmă şi,
dacă este necesar, de catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea
intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 μg/minut sau de
dobutamină, începând cu o doză de 2,5 μg/minut, până la obţinerea efectului terapeutic scontat. În cazurile
dopamină. Dacă nici această asociere nu
re administrarea intravenoasă de glucagon în
doze de 50-100 μg/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în interval de o oră, fiind urmată –
dacă este necesar – de o perfuzie intravenoasă cu glucagon 70 μg/kg şi oră. În cazurile extreme de
bradicardie rezistentă la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12
Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) şi nebivolol
RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociază două activităţi farmacologice:
• Este un antagonist competitiv şi selectiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer).
• Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.
Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, în
condiţii de repaus şi în timpul efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi, cât şi la pacienţii hipertensivi.
Efectul antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
10
La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţi hipertensivi, rezistenţa vasculară sistemică
este redusă. În pofida reducerii frecvenţei, reducerea debitului cardiac în condiţii de repaus şi de efort fizic
poate fi limitată, datorită unei creşteri a constantei volum-bătaie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe
hemodinamice, comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor beta
1-adrenergici, nu a fost stabilită în
totalitate.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin NO la acetilcolină (ACh),
răspuns care este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
În cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate-morbiditate, controlat cu placebo, efectuat la
2128 pacienţi cu vârsta ≥70 ani (mediana vârstei 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau
fără modificări ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea
distribuţie: FEVS sub 35% la 56% dintre pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% dintre pacienţi şi FEVS
mai mare de 45% la 19% dintre pacienţi), urmăriţi pe o perioadă medie de 20 luni, nebivololul administrat
ca medicament principal al tratamentului standard, a prelungit semnificativ timpul până la deces sau până
la necesitatea de spitalizare determinată de cauze cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a
eficacităţii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%).
Această reducere a riscului a apărut 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului
(mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la studiu, efectul nebivololului a fost independent de
vârstă, sex sau de fracţia de ejecţie a ventriculului stâng. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate
nu a a avut semnificaţie statistică, comparativ cu placebo (reducere absolută: 2,3%).
S-a observat o reducere numărului de decese subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% comparativ cu
6,6%, risc relativ 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are nicio activitate
simpaticomimetică intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că, la doze farmacologice, nebivolol nu are
nicio acţiune de stabilizare a membranei.
La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra capacităţii maxime de efort fizic
sau asupra rezistenţei la efort.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului se absorb rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu
este influenţată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat în timpul meselor sau
independent de acestea.
Nebivololul este metabolizat în proporţie mare, parţial în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul este
metabolizat prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se
formează glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare
aromatică depinde de polimorfismul genetic oxidativ dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a
nebivololului este în medie de 12% la pacienţii metabolizatori rapizi şi este practic completă la pacienţii
metabolizatori lenţi. La starea de echilibru şi la aceeaşi doză administrată, concentraţia plasmatică maximă
a nebivololului nemodificat este de aproximativ 23 ori mai mare la metabolizatorii lenţi, comparativ cu
metabolizatorii rapizi. Dacă se analizează medicamentul în formă nemodificată plus metaboliţii activi,
diferenţele între concentraţiile plasmatice maxime sunt crescute de 1,3 până la 1,4 ori.
11
Datorită variaţiilor vitezei de metabolizare, doza de NEBINORM 5 mg comprimate trebuie ajustată
întotdeauna, în funcţie de cerinţele individuale ale pacientului: ca urmare, metabolizatorii lenţi pot
necesita doze mai mici.
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor nebivololului
este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt uşor
mai mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La
metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroxi-metaboliţilor ambilor
enantiomeri este, în medie, de 24 ore fiind de aproximativ două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, la majoritatea subiecţilor (metabolizatori
rapizi) în interval de 24 ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, în intervalul cuprins între 1 şi 30 mg. Parametrii
farmacocinetici ai nebivololului nu sunt influenţaţi de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR şi de 97,9% pentru nebivolol
RSSS.
La o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.
Excreţia urinară de nebivolol în formă nemodificată este de mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea şi carcinogenitatea.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu.
Cutii cu 14, 28, 30, 50, 98, 100 comprimate.
Blistere din aluminiu/aluminiu.
Cutii cu 14, 28, 30, 50, 98, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Nebinorm 5 mg
Blistere din PVC-PVdC
1528/2009/01- blistere conţinând 14 comprimate
1528/2009/02- blistere conţinând 28 comprimate
1528/2009/03- blistere conţinând 30 comprimate
1528/2009/04- blistere conţinând 50 comprimate
1528/2009/05- blistere conţinând 100 comprimate
1528/2009/011- blistere conţinând 98 comprimate
Blistere din Aluminiu/Aluminiu
1528/2009/06- blistere conţinând 14 comprimate
1528/2009/07- blistere conţinând 28 comprimate
1528/2009/08- blistere conţinând 30 comprimate
1528/2009/09- blistere conţinând 50 comprimate
1528/2009/010- blistere conţinând 100 comprimate
1528/2009/012- blistere conţinând 98 comprimate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEBINORM 5 mg comprimate
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de nebivolol 5,45 mg, echivalent cu nebivolol 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 145,0 mg per comprimat
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
5 mg: Comprimate biconvexe, rotunde, de culoare albă, inscripţionate cu „N” şi „L” de fiecare parte a
liniei mediane pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoare şi moderate, suplimentar faţă de tratamentele
standard, la pacienţii cu vârsta > 70 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Adulţi
5 mg: doza este de 5 mg (un comprimat) pe zi, preferabil la aceeaşi oră din zi.
2
Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Ocazional, efectul
optim este atins numai după un interval de 4 săptămâni.
Asociere cu alte medicamente antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive. Până
în prezent, s-a observat un efect antihipertensiv suplimentar numai dacă nebivololul este asociat cu
hidroclorotiazidă 12,5-25 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza iniţială recomandată este 2,5 mg pe zi. Dacă este necesar, doza
zilnică poate fi mărită la 5 mg.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
nsuficienţă hepatică sau disfuncţii hepatice. Ca
urmare, utilizarea de NEBINORM 5 mg comprimate la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 65 ani, doza iniţială recomandată este 2,5 mg pe zi. Dacă este necesar, doza
zilnică poate fi mărită la 5 mg. Cu toate acestea, ţinând cont de experienţa limitată privind utilizarea la
pacienţii cu vârsta peste 75 ani, se recomandă precauţie la administrarea tratamentului şi monitorizarea
strictă a pacienţilor.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, până la
atingerea dozei de întreţinere individuale optime.
cronică stabilă, fără episoade de acutizare în
timpul ultimelor şase săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în tratamentul
insuficienţei cardiace cronice.
La pacienţii trataţi cu medicamente cardiovasculare, incluzând diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai
ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, doza acestor medicamente trebuie stabilită în timpul ultimelor
două săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu NEBINORM 5 mg comprimate.
Stabilirea treptată iniţială a dozei trebuie să se facă în conformitate cu următoarele etape, la intervale de
1-2 săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, care se creşte la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi ulterior la
10 mg o dată pe zi. Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol administrată o dată pe zi.
Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei administrate trebuie efectuate sub supravegherea unui
medic cu experienţă, de-a lungul unei perioade de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura faptul că starea
clinică a pacientului rămâne stabilă (în special în ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă,
tulburările de conducţie, semnele agravării insuficienţei cardiace).
Apariţia reacţiilor adverse poate împiedica administrarea dozei maxime recomandate la toţi pacienţii.
Dacă este necesar, doza atinsă prin stabilire treptată poate fi, de asemenea, redusă gradat şi reintrodusă
atunci când este adecvat.
3
În timpul perioadei de stabilire treptată a dozei, în cazul agravării insuficienţei cardiace sau în caz de
intoleranţă la medicament, se recomandă ca mai întâi să se reducă doza de nebivolol sau întreruperea
imediată a tratamentului cu acest medicament, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă,
agravare a insuficienţei cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc
atrioventricular).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, în general, un tratament de lungă
durată.
Nu se recomandă ca tratamentul cu nebivolol să fie oprit brusc, deoarece acest lucru poate determina o
agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, doza trebuie
redusă treptat, prin reducerea la jumătate, la intervale de o săptămână.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată, deoarece stabilirea
treptată a dozei până la doza maximă tolerată se efectuează prin ajustare individualizată. Nu există
experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatininemia ≥ 250 μmol/l). De
aceea, utilizarea de nebivolol la aceşti pacienţi nu este recomandată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. Ca urmare, utilizarea de
NEBINORM 5 mg comprimate la aceşti pacienţi este contraindicată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece stabilirea treptată a dozei până la doza maximă tolerată, se
efectuează prin ajustare individualizată.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatul poate fi luat în timpul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică.
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de insuficienţă cardiacă decompensată care
necesită administrarea intravenoasă de medicamente inotrop pozitive
În plus, la fel ca alţi agenţi beta-blocanţi, Nebinorm este contraindicat în:
- Boală a nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial.
- Bloc atrio-ventricular de gradul doi şi trei (fără stimulator cardiac).
- Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoză metabolică.
- Bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm, înainte de începerea tratamentului).
- Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg).
4
- Tulburări severe ale circulaţiei periferice.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Vezi şi pct. 4.8. Reacţii adverse
În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici, cum este
nebivololul.
Anestezie
Continuarea efectului beta-blocant reduce riscul de aritmie în timpul inducţiei anesteziei şi intubaţiei.
Dacă beta-blocantul este întrerupt în scopul pregătirii pentru intervenţia chirurgicală, administrarea
medicamentului cu efect antagonist beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte.
Este necesară prudenţă la utilizarea anumitor anestezice care pot determina deprimare miocardică.
Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de atropină.
Boli cardiovasculare
În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
(ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost stabilizată.
La pacienţii cu boală coronariană, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt treptat,
adică de-a lungul unei perioade de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, trebuie iniţiat concomitent un
tratament alternativ, pentru prevenirea exacerbării anginei pectorale.
Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa pulsului scade sub 50-55 bpm în
repaus şi/sau pacientul prezintă simptome sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.
Antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu prudenţă:
la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie intermitentă),
deoarece poate surveni agravarea acestor tulburări;
ectului negativ al beta-blocantelor asupra
timpului de conducere;
la pacienţii cu angină Prinzmetal, datorită neantagonizării alfareceptorilor care mediază
vasoconstricţia arterelor coronare: antagoniştii beta-adrenergici pot mări numărul şi durata
episoadelor acute de angină pectorală.
În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil şi
diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive care acţionează la
nivel central; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Afecţiuni metabolice/ endocrinologice
Nebivololul nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu toate acestea, este necesară
prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome de
hipoglicemie (tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele cu efect beta-adrenergic pot masca simptomele de tahicardie din hipertiroidism.
Întreruperea bruscă a administrării poate intensifica simptomele.
Afecţiuni respiratorii
La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu
prudenţă, deoarece constricţia căilor respiratorii se poate agrava.
5
Alte afecţiuni
Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o
evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.
Iniţierea tratamentului cu nebivolol pentru insuficienţă cardiacă cronică necesită o monitorizare regulată.
Pentru doze şi mod de administrare vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie să se facă brusc, cu
excepţia cazului în care acest lucru este absolut necesar. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.2.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.
Asocieri nerecomandate:
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă,
lidocaină, mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere
atrio-ventricular poate fi potenţat, iar efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţează în mod negativ contractilitatea şi
conducerea atrio-ventriculară. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii trataţi cu
beta-blocante poate determina apariţia hipotensiunii arteriale marcate şi a blocului atrio-ventricular (vezi
pct. 4.4).
Antihipertensive cu acţiune la nivel central (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină):
utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive cu acţiune la nivel central poate agrava
insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusului simpatic central (scădere a frecvenţei cardiace şi a
debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a administrării, în special în cazul
întreruperii anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creşterea riscului de
“hipertensiune arterială de rebound”.
Asocieri care trebuie utilizate cu prudenţă:
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-
ventricular poate fi potenţat.
Anestezice volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice poate
atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca o regulă
generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie
informat în cazul în care pacientul urmează tratament cu NEBINORM 5 mg comprimate.
Insulină şi medicamente antidiabetice orale: cu toate că nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).
Baclofen (medicament antispastic), amifostină (adjuvant antineoplazic): utilizarea concomitentă cu
antihipertensive este probabil să accentueze scăderea tensiunii arteriale; de aceea, doza de medicament
antihipertensiv trebuie ajustată în mod corespunzător.
6
Meflochină (medicament antimalaric): în mod teoretic, administrarea concomitentă cu medicamente
blocante beta-adrenergice poate contribui la prelungirea intervalului QTc.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice efectuate cu nebivolol nu au arătat nicio interacţiune cu semnificaţie clinică. Nebivololul
nu influenţează cinetica digoxinei.
Antagoniştii canalelor de calciu de tip dihidropiridină (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,
nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune
arterială şi nu poate fi exclusă o creştere a riscului de accentuare a deteriorării ulterioare a funcţiei pompei
ventriculare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Antipsihotice, antidepresive şi sedative (fenotiazine, triciclice şi barbiturice ), nitraţi organici, precum şi
alte medicamente antihipertensive: utilizarea concomitentă poate mări efectul hipotensiv al
beta-blocantelor (efect cumulativ).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID): nu au influenţă asupra efectului nebivololului de
scădere a tensiunii arteriale.
Medicamente simpaticomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor
beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o acţiune alfa-adrenergică necontracarată
a medicamentelor simpaticomimetice, atât cu efect alfa-adrenergic, cât şi beta-adrenergic (risc de
hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Interacţiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului se realizează prin intermediul izoenzimei CYP2D6, administrarea
concomitentă cu substanţe active care inhibă această enzimă, în special cu paroxetină, fluoxetină,
tioridazină şi chinidină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale nebivololului, asociată cu
un risc crescut de bradicardie marcată şi evenimente adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut concentraţiile plasmatice ale nebivololului, fără
modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă cu ranitidină nu a influenţat parametrii
farmacocinetici ai nebivololului. Cele două tratamente pot fi prescrise concomitent, cu condiţia ca
NEBINORM 5 mg să fie administrat în timpul mesei iar medicamentul antiacid să fie administrat între
mese.
Asocierea de nebivolol cu nicardipină a crescut uşor concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente,
fără modificări ale efectului clinic. Administrarea concomitentă cu alcool etilic, furosemidă sau
hidroclorotiazidă nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai nebivololului. Nebivololul nu influenţează
parametrii farmacocinetici şi farmacodinamici ai warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nebivololul are efecte farmacologice nocive asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului. În general,
blocantele beta-adrenoceptorilor reduc circulaţia sanguină la nivel placentar, care a fost asociată cu retard
al creşterii, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Pot să apară reacţii adverse (de exemplu,
hipoglicemie şi bradicardie) la făt şi nou-născut. Dacă este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor
beta- adrenergici, este de preferat administrarea blocantelor beta
1-selective ale receptorilor adrenergici .
7
NEBINORM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă
tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, trebuie monitorizate circulaţia sanguină utero-placentară
şi dezvoltarea fetală. În cazul în care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fătului, trebuie luat în
considerare un tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat strict. Simptomele de hipoglicemie
şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile de viaţă.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale au arătat că nebivololul este excretat în laptele matern. Nu se ştie dacă acest
medicament este excretat în laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, în special substanţele
lipofile cu structură chimică asemănătoare nebivololulului şi metaboliţilor săi activi, trec în laptele matern,
deşi într-o măsură variabilă. Ca urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul administrării de
nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Studiile de farmacodinamică au arătat că nebivololul nu influenţează funcţia psihomotorie. Când se
conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în consideraţie faptul că se pot produce ocazional
ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi ICC, datorită diferenţelor din
antecedentele bolilor respective
Hipertensiune arterială
Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară până la moderată, sunt
prezentate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea frecvenţei:
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar
edem
angioneurotic,
hipersensibilitate
Tulburări
psihice coşmaruri,
depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
ameţeli,
parestezie sincopă
Tulburări oculare tulburări de vedere
Tulburări cardiace
bradicardie,
insuficienţă
cardiacă,
încetinirea
conducerii
8
atrioventriculare/
bloc
atrioventricular
Tulburări vasculare
hipotensiune
arterială,
claudicaţie
intermitentă
(crescută)
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări
gastro-intestinale constipaţie,
greaţă, diaree dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat prurit, erupţie
eritematoasă agravarea
psoriazisului urticarie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului impotenţă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare oboseală, edem
Au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii adverse la unii antagonişti beta-adrenergici:
halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate
asupra mucoaselor oculare agravată de tip practolol.
Beta-blocantele pot determina reducerea lacrimaţiei.
Insuficienţă cardiacă cronică
Datele privind reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile în urma realizării unui studiu clinic
controlat cu placebo în cadrul căruia au fost incluşi 1067 pacienţi trataţi cu nebivolol şi 1061 pacienţi la
care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienţi trataţi cu nebivolol (42,1%)
au raportat reacţii adverse, cu relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă, comparativ cu 334 pacienţi la care s-
a administrat placebo (31,5%). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu nebivolol
au fost bradicardie şi ameţeală, ambele reacţii fiind prezente la aproximativ 11% dintre pacienţi.
Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2%,
respectiv 7%.
Au fost raportate următoarele incidenţe pentru reacţiile adverse (cu relaţie de cauzalitate cel puţin
posibilă), care se consideră a fi relevante în mod specific în tratamentul insuficienţei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienţei cardiace a survenit la 5,8% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu
5,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
- A fost raportată hipotensiunea posturală la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu
1,0% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
- Intoleranţa la medicament a survenit la 1,6% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol, comparativ cu 0,8%
dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
9
- Blocul atrioventricular de gradul întâi a apărut la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 0,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
- Edemul membrelor inferioare a fost raportat de către 1,0% dintre pacienţii trataţi cu nebivolol,
comparativ cu 0,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele de supradozaj cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi
insuficienţă cardiacă acută.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală strictă şi
trebuie tratat într-o unitate de terapie intensivă. Glicemia trebuie monitorizată. Absorbţia oricăror
reziduuri de medicament prezente încă la nivelul tractului gastro-intestinal poate fi prevenită prin lavaj
gastric şi prin administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. Este posibil să fie necesare
manevre de respiraţie asistată.
Bradicardia sau reacţiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină.
Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate prin administrarea de plasmă/ substituenţi de plasmă şi,
dacă este necesar, de catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea
intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 μg/minut sau de
dobutamină, începând cu o doză de 2,5 μg/minut, până la obţinerea efectului terapeutic scontat. În cazurile
dopamină. Dacă nici această asociere nu
re administrarea intravenoasă de glucagon în
doze de 50-100 μg/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată în interval de o oră, fiind urmată –
dacă este necesar – de o perfuzie intravenoasă cu glucagon 70 μg/kg şi oră. În cazurile extreme de
bradicardie rezistentă la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12
Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) şi nebivolol
RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociază două activităţi farmacologice:
• Este un antagonist competitiv şi selectiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer).
• Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.
Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, în
condiţii de repaus şi în timpul efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi, cât şi la pacienţii hipertensivi.
Efectul antihipertensiv se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
10
La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la pacienţi hipertensivi, rezistenţa vasculară sistemică
este redusă. În pofida reducerii frecvenţei, reducerea debitului cardiac în condiţii de repaus şi de efort fizic
poate fi limitată, datorită unei creşteri a constantei volum-bătaie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe
hemodinamice, comparativ cu alţi antagonişti ai receptorilor beta
1-adrenergici, nu a fost stabilită în
totalitate.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular mediat prin NO la acetilcolină (ACh),
răspuns care este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
În cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate-morbiditate, controlat cu placebo, efectuat la
2128 pacienţi cu vârsta ≥70 ani (mediana vârstei 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau
fără modificări ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu următoarea
distribuţie: FEVS sub 35% la 56% dintre pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% dintre pacienţi şi FEVS
mai mare de 45% la 19% dintre pacienţi), urmăriţi pe o perioadă medie de 20 luni, nebivololul administrat
ca medicament principal al tratamentului standard, a prelungit semnificativ timpul până la deces sau până
la necesitatea de spitalizare determinată de cauze cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a
eficacităţii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%).
Această reducere a riscului a apărut 6 luni de tratament şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului
(mediana duratei: 18 luni). La populaţia participantă la studiu, efectul nebivololului a fost independent de
vârstă, sex sau de fracţia de ejecţie a ventriculului stâng. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate
nu a a avut semnificaţie statistică, comparativ cu placebo (reducere absolută: 2,3%).
S-a observat o reducere numărului de decese subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4,1% comparativ cu
6,6%, risc relativ 38%).
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că nebivololul nu are nicio activitate
simpaticomimetică intrinsecă.
Experimentele in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat că, la doze farmacologice, nebivolol nu are
nicio acţiune de stabilizare a membranei.
La voluntarii sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra capacităţii maxime de efort fizic
sau asupra rezistenţei la efort.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului se absorb rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului nu
este influenţată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat în timpul meselor sau
independent de acestea.
Nebivololul este metabolizat în proporţie mare, parţial în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul este
metabolizat prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se
formează glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare
aromatică depinde de polimorfismul genetic oxidativ dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a
nebivololului este în medie de 12% la pacienţii metabolizatori rapizi şi este practic completă la pacienţii
metabolizatori lenţi. La starea de echilibru şi la aceeaşi doză administrată, concentraţia plasmatică maximă
a nebivololului nemodificat este de aproximativ 23 ori mai mare la metabolizatorii lenţi, comparativ cu
metabolizatorii rapizi. Dacă se analizează medicamentul în formă nemodificată plus metaboliţii activi,
diferenţele între concentraţiile plasmatice maxime sunt crescute de 1,3 până la 1,4 ori.
11
Datorită variaţiilor vitezei de metabolizare, doza de NEBINORM 5 mg comprimate trebuie ajustată
întotdeauna, în funcţie de cerinţele individuale ale pacientului: ca urmare, metabolizatorii lenţi pot
necesita doze mai mici.
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor nebivololului
este, în medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt uşor
mai mari decât ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenţi, această diferenţă este mai mare. La
metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroxi-metaboliţilor ambilor
enantiomeri este, în medie, de 24 ore fiind de aproximativ două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, la majoritatea subiecţilor (metabolizatori
rapizi) în interval de 24 ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroxi-metaboliţi.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, în intervalul cuprins între 1 şi 30 mg. Parametrii
farmacocinetici ai nebivololului nu sunt influenţaţi de vârstă.
În plasmă, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR şi de 97,9% pentru nebivolol
RSSS.
La o săptămână de la administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materiile fecale.
Excreţia urinară de nebivolol în formă nemodificată este de mai puţin de 0,5% din doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
genotoxicitatea şi carcinogenitatea.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu.
Cutii cu 14, 28, 30, 50, 98, 100 comprimate.
Blistere din aluminiu/aluminiu.
Cutii cu 14, 28, 30, 50, 98, 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Nebinorm 5 mg
Blistere din PVC-PVdC
1528/2009/01- blistere conţinând 14 comprimate
1528/2009/02- blistere conţinând 28 comprimate
1528/2009/03- blistere conţinând 30 comprimate
1528/2009/04- blistere conţinând 50 comprimate
1528/2009/05- blistere conţinând 100 comprimate
1528/2009/011- blistere conţinând 98 comprimate
Blistere din Aluminiu/Aluminiu
1528/2009/06- blistere conţinând 14 comprimate
1528/2009/07- blistere conţinând 28 comprimate
1528/2009/08- blistere conţinând 30 comprimate
1528/2009/09- blistere conţinând 50 comprimate
1528/2009/010- blistere conţinând 100 comprimate
1528/2009/012- blistere conţinând 98 comprimate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
