FOLINAT DE CALCIU TEVA 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folinat de calciu Teva 10 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine acid folinic 10 mg sub formă de folinat de calciu 10,8 mg.
Un flacon a 5 ml soluţie injectabilă conţine acid folinic 50 mg, echivalent cu folinat de calciu 54 mg.
Un flacon a 10 ml soluţie injectabilă conţine acid folinic 100 mg, echivalent cu folinat de calciu 108
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, de culoare galbenă, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat pentru:
- diminuarea toxicităţii şi contracararea acţiunii antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul, în
terapia citotoxică şi în caz de supradozaj la copii, adolescenţi şi adulţi. În terapia citotoxică, această
procedură este, în general, cunoscută sub denumirea de“Terapia de protecţie cu folinat de calciu”;
- în asociere cu 5-fluorouracil, în terapia citotoxică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Folinat de calciu Teva este indicat numai pentru administrare intravenoasă sau intramusculară. În
cazul administrării intravenoase, nu trebuie administrată o doză mai mare de 160 mg de folinat de
calciu per minut, din cauza conţinutului de calciu al soluţiei.
Pentru perfuzia intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu clorură de sodiu
9 mg/ml sau glucoză 50 mg/ml. Vezi şi pct. 6.3 şi pct. 6.6.
Adulţi, vârstnici, adolescenţi şi copii
Terapia de protecţie cu folinat de calciu în tratamentul cu metotrexat
Deoarece schema terapeutică de protecţie cu folinat de calciu depinde în mare măsură de doza şi
modul de administrare a metotrexatului în doze medii şi mari, schema de administrare a metotrexatului
va determina schema terapeutică de protecţie cu folinat de calciu. De aceea, este indicat ca pentru
dozajul şi modul de administrare a folinatului de calciu să se facă referire la schema de administrare a
metotrexatului în doze medii şi mari.
Următoarele ghiduri terapeutice pot servi ca modele de scheme terapeutice utilizate la adulţi, vârstnici,
adolescenţi şi copii:
2
Terapia de protecţie cu folinat de calciu trebuie efectuată prin administrare parenterală la pacienţi cu
sindroame de malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale, în cazul în care absorbţia nu este
asigurată. Dozele mai mari de 25-50 mg trebuie administrate parenteral, deoarece absorbţia folinatului
de calciu este saturabilă.
Terapia de protecţie cu folinat de calciu este necesară în cazul în care metotrexatul este administrat în
doze ce depăşesc 500 mg/m2 suprafaţă corporală şi trebuie avută în vedere în tratamentul cu doze de
100-500 mg/m2 suprafaţă corporală.
În principal, dozele şi durata terapiei de protecţie cu folinat de calciu depind, de tipul şi dozele terapiei
cu metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de excreţie pentru
metotrexat. Ca regulă generală, prima doză de folinat de calciu este de 15 mg (6-12 mg/m2),
administrată după 12-24 de ore (cel târziu după 24 de ore) de la iniţierea perfuziei cu metotrexat.
Aceeaşi doză este administrată la intervale de 6 ore în decursul unei perioade de 72 de ore. După
administrarea parenterală a mai multor doze, se poate trece la administrarea formelor farmaceutice cu
administrare orală.
În plus, referitor la administrarea folinatului de calciu, măsurile care asigură excreţia rapidă a
metotrexatului (menţinerea unui volum urinar crescut şi alcalinizarea urinei) sunt părţi integrante ale
terapiei de protecţie cu folinat de calciu. Funcţia renală trebuie monitorizată prin determinări zilnice
ale creatininemiei.
După 48 de ore de la iniţierea perfuziei cu metotrexat, trebuie măsurată concentraţia plasmatică a
metotrexatului rezidual. Dacă concentraţia plasmatică a metotrexatului rezidual este > 0,5 mol/l,
dozele de folinat de calciu trebuie ajustate conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică a metotrexatului
rezidual după 48 de ore de la iniţierea
administrării metotrexatului
Folinat de calciu suplimentar care trebuie
administrat la intervale de 6 ore timp de 48 de
ore sau până când concentraţiile plasmatice ale
metotrexatului sunt mai mici de 0,5 mol/l
0,5 mol/l 15 mg/m2
1,0 mol/l 100 mg/m2
2,0 mol/l 200 mg/m2
Adulţi şi pacienţi vârstnici
În asociere cu 5-fluorouracil în terapia citotoxică
Sunt utilizate diferite scheme terapeutice şi diferite doze, fără ca vreuna din doze să fi fost demonstrată
a fi doza optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate la adulţi şi pacienţii vârstnici în tratamentul
neoplasmului colorectal avansat sau metastazat şi sunt date ca exemple. Nu sunt date privitor la
administrarea acestor asocieri la copii şi adolescenţi:
Schema terapeutică de administrare bilunară: 200 mg folinat de calciu/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de peste 2 ore, urmată de administrarea 5-FU in bolus în doză de 400 mg/m2 şi în perfuzie cu
durata de 22 de ore, timp de 2 zile consecutiv în doză de 600 mg/m2, la intervale de 2 săptămâni în
zilele 1 şi 2.
Schema terapeutică de administrare săptămânală: 20 mg folinat de calciu/m2 prin injectare
intravenoasă in bolus sau 200 până la 500 mg/m2 prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore plus
500 mg 5- FU/m2 sub formă de injectare intravenoasă in bolus în timpul sau la sfârşitul perfuziei cu
folinat de calciu.
Schema terapeutică de administrare lunară: 20 mg folinat de calciu/m2 prin injectare intravenoasă in
bolus sau 200 până la 500 mg/m2 prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, urmată imediat de
administrarea a 425 sau 370 mg 5- FU/m2 prin injectare intravenoasă in bolus timp de 5 zile
consecutiv.
3
Pentru tratamentul în asociere cu 5-fluorouracil, pot fi necesare modificarea dozei de 5-fluorouracil şi
intervalul fără tratament, în funcţie de starea pacientului, răspunsul clinic şi toxicitatea limitantă a
dozei, după cum este menţionat în informaţiile medicamentului 5-fluorouracil. Nu este necesară o
scădere a dozei de folinat de calciu.
Numărul de repetări ale ciclurilor administrate este stabilit de către medic curant.
Antidot al antagoniştilor acidului folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină
Toxicitatea trimetrexatului
- prevenire: folinatul de calciu trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi pe o
perioadă de 72 de ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi
administrat atât pe cale intravenoasă în doze de 20 mg/m2 timp de 5-10 minute, la intervale de 6 ore
până la o doză zilnică totală de 80 mg/m2, cât şi pe cale orală în 4 doze de 20 mg/m2, administrate la
intervale egale de timp. Dozele zilnice de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea
hematologică a trimetrexatului.
- supradozaj (care apare, posibil, la administrarea dozelor de trimetrexat mai mari de 90 mg/m2 fără
administrarea concomitentă a folinatului de calciu): după întreruperea administrării trimetrexatului, se
administrează intravenos 40 mg folinat de calciu/m2, la intervale de 6 ore timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului
- după întreruperea administrării trimetoprimului, se administrează 3-10 mg folinat de calciu pe zi
până la revenirea la normal a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei
- în cazul unei doze mari de pirimetamină sau în cazul tratamentului îndelungat cu doze mici, trebuie
administrate concomitent doze de 5 până la 50 mg folinat de calciu pe zi, în funcţie de valorile
numărului de celule sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinat de calciu sau la oricare dintre excipienţi.
Anemie pernicioasă sau alte tipuri de anemii megaloblastice secundare datorate deficitului de vitamină
B12.
Privitor la administrarea folinatului de calciu cu metotrexat sau 5- FU în timpul sarcinii şi alăptării
vezi pct 4.6 “ şi RCP-urile pentru medicamentele care conţin metotrexat şi 5- FU.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat numai prin injectare intramusculară sau intravenoasă şi nu
trebuie administrat intratecal. S-a raportat deces în cazul administrării intratecale a acidului folinic
după utilizarea intratecală a unor doze de metotrexat mai mari decât cele recomandate.
Atenţionări generale
Folinatul de calciu trebuie administrat cu metotrexat sau 5- FU numai sub supravegherea unui medic
specialist oncolog cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă sau alte anemii determinate de
deficitul de vitamină B12.
Multe medicamente citotoxice – direct sau indirect inhibitoare ale sintezei ADN determină
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mercaptopurină, tioguanină). Astfel de macrocitoze nu
trebuie tratate cu acid folinic.
La pacienţii cu epilepsie cărora li se administrează fenobarbital, fenitoină, primidonă, şi succinimidă
există un risc de creştere a frecvenţei convulsiilor, din cauza unei scăderi a concentraţiilor plasmatice
4
ale medicamentelor anti-epileptice. În timpul administrării folinatului de calciu şi după întreruperea
tratamentului (vezi şi pct 4.5) se recomandată monitorizare clinică, posibil monitorizarea
concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antiepileptic.
Folinat de calciu/5- FU
Folinatul de calciu poate amplifica riscul de toxicitate a 5- FU, în special la pacienţii vârstnici sau
pacienţii debilitaţi. Cele mai frecvente manifestări sunt: leucopenie, inflamaţie a mucoaselor, stomatită
şi/sau diaree, care pot fi limitante ale dozei. Dacă folinatul de calciu şi 5- FU sunt administrate în
asociere, doza de 5- FU trebuie redusă mai mult în caz de toxicitate decât dacă 5- FU este administrat
în monoterapie.
Tratamentul în asociere 5- FU şi folinat de calciu nu trebuie nici iniţiat şi nici menţinut la pacienţii cu
simptome de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitate, până când toate aceste simptome au
dispărut complet.
Deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală, pacienţii cu diaree trebuie
monitorizaţi atent până când simptomele au dispărut complet, deoarece poate să apară o deteriorare
clinică rapidă, care poate determina deces. Dacă apare diaree şi/sau stomatită, se recomandă scăderea
dozei de 5-FU până când simptomele au dispărut complet. În special pacienţii vârstnici şi pacienţii cu
o condiţie fizică scăzută determinată de boala preexistentă sunt predispuşi acestei toxicităţi De aceea,
trebuie luate precauţii speciale în cazul tratamentului acestor pacienţi.
La pacienţii vârstnici şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior radioterapie, se recomandă iniţierea
tratamentului cu o doză mică de 5- FU.
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat cu 5- FU în aceeaşi injecţie sau perfuzie intravenoasă.
Calcemia trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează în asociere 5- FU şi folinat de
calciu şi trebuie asigurat un aport suplimentar de calciu în cazul în care calcemia este sub limita
valorilor normale.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru detalii specifice asupra reducerii toxicităţii metotrexatului vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului al metotrexatului.
Folinatul de calciu nu are efect asupra manifestărilor toxice nonhematologice ale metotrexatului, cum
este nefrotoxicitatea rezultată din precipitarea metotrexatului şi/sau metaboliţilor la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare întârziată a metotrexatului în stadiu iniţial sunt susceptibili să
dezvolte insuficienţă renală reversibilă şi toate manifestările toxice legate de administrarea
metotrexatului (vezi RCP-ul pentru metotrexat). Prezenţa insuficienţei renale preexistente sau a
insuficienţei renale induse de metotrexat este posibil asociată cu excreţia întârziată a metotrexatului şi
poate să crească necesitatea administrării unor doze mai mari sau utilizarea folinatului de calciu pe o
durată mai mare de timp.
Dozele foarte mari de folinat de calciu trebuie evitate, deoarece pot afecta activitatea antitumorală a
metotrexatului, în special în cazul tumorilor la nivel SNC, unde folinatul de calciu se acumulează după
administrări repetate.
Rezistenţa la metotrexat ca rezultat al diminuării transportului membranar implică, de asemenea,
rezistenţa la terapia de protecţie cu acidul folinic, deoarece ambele medicamente utilizează acelaşi
sistem de transport.
Un supradozaj accidental cu un antagonist al folatului, cum este metotrexatul, trebuie tratată ca o
urgenţă medicală. Cu cât intervalul dintre administrarea metotrexatului şi a terapiei de protecţie cu
folinat de calciu se măreşte, cu atât eficacitatea folinatului de calciu în contracararea toxicităţii clinice
scade.
5
Trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientului să i se administreze alte medicamente
care interacţionează cu metotrexatul (de exemplu medicamente care pot interfera cu excreţia
metotrexatului sau cu legarea de albumine plasmatice) dacă sunt observate valori anormale ale testelor
de laborator (investigaţii diagnostice) sau toxicitate clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dacă folinatul de calciu este administrat concomitent cu un antagonist al acidului folic (de exemplu:
cotrimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagonistului de acid folic poate fi redusă sau complet
neutralizată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă,
fenitoină şi succinimidă şi poate creşte frecvenţa convulsiilor (poate fi observată o scădere a
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante inductoare enzimatic, din cauza
metabolizării hepatice crescute, administrarea de folaţi reprezentând unul dintre cofactori) (vezi şi pct.
4.4 şi 4.8).
S-a demonstrat că administrarea concomitentă a folinatului de calciu cu 5-FU poate duce la creşterea
eficacităţii si toxicităţii 5- FU (vezi pct 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide sau la femei care alăptează. La
animale nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu folinat de calciu. Nu
sunt dovezi că acidul folic determină efecte nocive dacă este administrat în timpul sarcinii. În timpul
sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai în indicaţii terapeutice stricte, iar beneficiile
administrării medicamentului la mamă trebuie evaluate comparativ cu riscurile potenţiale la făt. Dacă
tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este iniţiat în ciuda prezenţei sarcinii sau
alăptării, nu sunt restricţii cu privire la administrarea folinatului de calciu pentru a diminua toxicitatea
sau pentru a contracara efectele.
Administrarea 5-FU este în general contraindicată în timpul sarcinii şi contraindicată în timpul
alăptării; aceasta se aplică şi în cazul asocierii folinatului de calciu cu 5- FU.
Vezi şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi
medicamente care conţin 5- FU.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi
administrat în timpul alăptării dacă se consideră necesar, în funcţie de indicaţiile terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt dovezi că folinatul de calciu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100
Rare: ≥1/10000 şi <1/1000
Foarte rare: <1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
6
Pentru ambele indicaţii terapeutice:
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactoide şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie după administrarea de doze mari.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale după administrarea de doze mari.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei episoadelor convulsive la pacienţii cu epilepsie (vezi şi pct. 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: a fost observată febră după administrarea folinatului de calciu sub formă de
soluţie injectabilă.
Tratamentul în asociere cu 5-fluorouracil
În general, siguranţa în administrare depinde de schema de administrare a 5-FU, din cauza creşterii
toxicităţii induse de 5-FU:
Schema terapeutică de administrare lunară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: vărsături şi greaţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: toxicitate (severă) la nivelul mucoaselor.
Nu s-au demonstrat creşteri ale altor efecte toxice determinate de 5-FU (de exemplu neurotoxicitate).
Schema terapeutică de administrare săptămânală:
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree cu grad ridicat de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare pentru
tratament şi chiar deces.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate sechele la pacienţii cărora li s-au administrat doze de folinat de calciu
semnificativ mai mari decât doza recomandată. Cu toate acestea, dozele mari de folinat de calciu pot
anula efectul chimioterapeutic al antagoniştilor acidului folic.
Dacă apare supradozaj în cazul asocierii 5-FU cu folinat de calciu, trebuie urmate recomandările din
cazul supradozajului cu 5-FU.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil tetrahidrofolic. Este un metabolit activ al
acidului folinic şi este o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citotoxică.
7
Folinatul de calciu este utilizat frecvent pentru a diminua toxicitatea şi a contracara acţiunea
antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii acidului folic
utilizează acelaşi sistem transport membranar şi intră în competiţie pentru transportul în interiorul
celulei, stimulând efluxul antagoniştilor acidului folic. De asemenea, protejează celulele de efectele
antagoniştilor acidului folic prin refacerea rezervei reduse a folaţilor. Folinatul de calciu reprezintă
forma pre-redusă a tetrahidrofolatului (THF); ca urmare, poate evita blocarea antagoniştilor folaţilor,
fiind un substrat pentru diferite forme de coenzime ale acidului folic.
De asemenea, folinatul de calciu este utilizat frecvent în modularea biochimică a 5-fluorouracilului (5-
FU) pentru a-i creşte activitatea citotoxică. 5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), o enzimă cheie
implicată în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu potenţează inhibarea TS prin creşterea
rezervei intracelulare de folaţi, astfel stabilizând complexul 5 FU-TS şi crescând activitatea acestuia.
În concluzie, folinatul de calciu poate fi administrat intravenos pentru prevenirea şi tratamentul
deficitului de folaţi, în cazul în care acesta nu poate fi prevenit sau corectat prin administrarea acidului
folic pe cale orală. Administrarea intravenoasă poate fi indicată în cazul alimentaţiei parenterale totale
şi a tulburărilor severe de malabsorbţie. De asemenea, folinatul de calciu este indicat pentru
tratamentul anemiei megaloblastice secundară deficitului de acid folic, dacă nu este posibilă
administrarea orală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei injectabile, biodisponibilitatea sistemică este
comparabilă cu cea observată după administrarea intravenoasă. Cu toate acestea, sunt atinse
concentraţii plasmatice maxime (Cmax) mai mici.
Metabolizare
Folinatul de calciu este forma racemică, în care izomerul-L (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-
THF), este enantiomerul activ.
Principalul metabolit al acidului folinic este acidul 5-metiltetrahidrofolat (5-metil-THF) care este
produs în principal la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al acidului folinic nu este cunoscut.
Concentraţiile plasmatice maxime pentru substanţa nemodificată (D sau L-5-formil-acid
tetrahidrofolat, acid folinic) sunt atinse după 10 minute de la administrarea intravenoasă.
ASC pentru L-5-formil-THF şi 5-metil-THF sunt de 28,43,5 mg min/l şi 129112 mg min/l după
administrarea unei doze de 25 mg. Izomerul-D inactiv este prezent în concentraţie mai mare decât L-5-
formil-tetrahidrofolatul.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 32-35 de minute pentru forma-L activă,
respectiv de 352 – 485 de minute pentru forma-D inactivă.
Timpul înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor activi este de aproximativ 6 ore (după
administrare intravenoasă şi intramusculară).
Excreţie
80-90% din doza administrată se excretă prin urină (metaboliţii inactivi ai 5- şi 10-formil-
tetrahidrofolatului), iar 5-8% se excretă prin materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică în afara celor incluse la alte
puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric diluat 1:20
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Folinat de calciu Teva 10 mg/ml soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu
excepţia situaţiei când a fost demonstrată o compatibilitate adecvată.
Au fost raportate incompatibilităţi între formele injectabile ale folinatului de calciu şi formele
injectabile ale droperidolului, fluorouracilului, foscarnetului şi metotrexatului.
Droperidol
1. După amestecarea în aceeaşi seringă a droperidol 1,25 mg /0,5 ml cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml
şi păstrarea pentru 5 minute la 25C, urmată de centrifugare timp de 8 minute, se obţine precipitare
imediată.
2. În cazul în care au fost administrate consecutiv droperidol 2,5 mg/0,5 ml şi folinat de calciu
10 mg/0,5 ml printr-un dispozitiv în Y, fără spălarea prealabilă a acestuia între administrări, s-a obţinut
precipitare imediată.
Fluorouracil
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat în aceeaşi perfuzie cu 5-fluorouracil, deoarece poate forma
precipitat. A fost demonstrat că soluţiile rezultate din amestecarea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de
calciu 20 mg/ml, în cantităţi diferite, cu sau fără glucoză 50 mg/ml şi păstrate la 4C, 23C, sau 32C
în flacoane din PVC, sunt incompatibile.
Foscarnet
După amestecarea foscarnet 24 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml s-a raportat formarea unei soluţii
tulburi, de culoare galbenă.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
A se utiliza în maxim 8 ore după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C – 8C), în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă tip I prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi capsă ondulată din aluminiu
Cutie cu 1 flacon a 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 1 flacon a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane a câte 10 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Folinat de calciu Teva 10 mg/ml, soluţie injectabilă este destinat numai pentru o singură utilizare.
Soluţia neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
9
Pentru perfuzia intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu clorură de sodiu
9 mg/ml sau glucoză 50 mg/ml.
Administrarea Folinat de calciu Teva 10 mg/ml soluţie injectabilă depinde de schema terapeutică
utilizată. Vezi şi pct. 4.2. În cazul administrării intravenoase, nu trebuie administrată o doză mai mare
de 160 mg de folinat de calciu per minut, din cauza conţinutului de calciu al soluţiei.
Înainte de administrare, trebuie inspectată vizual soluţia injectabilă sterilă cu privire la transparenţă,
prezenţa particulelor străine, modificări de culoare şi integritatea flaconului.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Str. Domniţa Ruxandra nr 12, parter
Sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2200/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2009
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folinat de calciu Teva 10 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine acid folinic 10 mg sub formă de folinat de calciu 10,8 mg.
Un flacon a 5 ml soluţie injectabilă conţine acid folinic 50 mg, echivalent cu folinat de calciu 54 mg.
Un flacon a 10 ml soluţie injectabilă conţine acid folinic 100 mg, echivalent cu folinat de calciu 108
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, de culoare galbenă, fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat pentru:
- diminuarea toxicităţii şi contracararea acţiunii antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul, în
terapia citotoxică şi în caz de supradozaj la copii, adolescenţi şi adulţi. În terapia citotoxică, această
procedură este, în general, cunoscută sub denumirea de“Terapia de protecţie cu folinat de calciu”;
- în asociere cu 5-fluorouracil, în terapia citotoxică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Folinat de calciu Teva este indicat numai pentru administrare intravenoasă sau intramusculară. În
cazul administrării intravenoase, nu trebuie administrată o doză mai mare de 160 mg de folinat de
calciu per minut, din cauza conţinutului de calciu al soluţiei.
Pentru perfuzia intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu clorură de sodiu
9 mg/ml sau glucoză 50 mg/ml. Vezi şi pct. 6.3 şi pct. 6.6.
Adulţi, vârstnici, adolescenţi şi copii
Terapia de protecţie cu folinat de calciu în tratamentul cu metotrexat
Deoarece schema terapeutică de protecţie cu folinat de calciu depinde în mare măsură de doza şi
modul de administrare a metotrexatului în doze medii şi mari, schema de administrare a metotrexatului
va determina schema terapeutică de protecţie cu folinat de calciu. De aceea, este indicat ca pentru
dozajul şi modul de administrare a folinatului de calciu să se facă referire la schema de administrare a
metotrexatului în doze medii şi mari.
Următoarele ghiduri terapeutice pot servi ca modele de scheme terapeutice utilizate la adulţi, vârstnici,
adolescenţi şi copii:
2
Terapia de protecţie cu folinat de calciu trebuie efectuată prin administrare parenterală la pacienţi cu
sindroame de malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale, în cazul în care absorbţia nu este
asigurată. Dozele mai mari de 25-50 mg trebuie administrate parenteral, deoarece absorbţia folinatului
de calciu este saturabilă.
Terapia de protecţie cu folinat de calciu este necesară în cazul în care metotrexatul este administrat în
doze ce depăşesc 500 mg/m2 suprafaţă corporală şi trebuie avută în vedere în tratamentul cu doze de
100-500 mg/m2 suprafaţă corporală.
În principal, dozele şi durata terapiei de protecţie cu folinat de calciu depind, de tipul şi dozele terapiei
cu metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de excreţie pentru
metotrexat. Ca regulă generală, prima doză de folinat de calciu este de 15 mg (6-12 mg/m2),
administrată după 12-24 de ore (cel târziu după 24 de ore) de la iniţierea perfuziei cu metotrexat.
Aceeaşi doză este administrată la intervale de 6 ore în decursul unei perioade de 72 de ore. După
administrarea parenterală a mai multor doze, se poate trece la administrarea formelor farmaceutice cu
administrare orală.
În plus, referitor la administrarea folinatului de calciu, măsurile care asigură excreţia rapidă a
metotrexatului (menţinerea unui volum urinar crescut şi alcalinizarea urinei) sunt părţi integrante ale
terapiei de protecţie cu folinat de calciu. Funcţia renală trebuie monitorizată prin determinări zilnice
ale creatininemiei.
După 48 de ore de la iniţierea perfuziei cu metotrexat, trebuie măsurată concentraţia plasmatică a
metotrexatului rezidual. Dacă concentraţia plasmatică a metotrexatului rezidual este > 0,5 mol/l,
dozele de folinat de calciu trebuie ajustate conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică a metotrexatului
rezidual după 48 de ore de la iniţierea
administrării metotrexatului
Folinat de calciu suplimentar care trebuie
administrat la intervale de 6 ore timp de 48 de
ore sau până când concentraţiile plasmatice ale
metotrexatului sunt mai mici de 0,5 mol/l
0,5 mol/l 15 mg/m2
1,0 mol/l 100 mg/m2
2,0 mol/l 200 mg/m2
Adulţi şi pacienţi vârstnici
În asociere cu 5-fluorouracil în terapia citotoxică
Sunt utilizate diferite scheme terapeutice şi diferite doze, fără ca vreuna din doze să fi fost demonstrată
a fi doza optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate la adulţi şi pacienţii vârstnici în tratamentul
neoplasmului colorectal avansat sau metastazat şi sunt date ca exemple. Nu sunt date privitor la
administrarea acestor asocieri la copii şi adolescenţi:
Schema terapeutică de administrare bilunară: 200 mg folinat de calciu/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de peste 2 ore, urmată de administrarea 5-FU in bolus în doză de 400 mg/m2 şi în perfuzie cu
durata de 22 de ore, timp de 2 zile consecutiv în doză de 600 mg/m2, la intervale de 2 săptămâni în
zilele 1 şi 2.
Schema terapeutică de administrare săptămânală: 20 mg folinat de calciu/m2 prin injectare
intravenoasă in bolus sau 200 până la 500 mg/m2 prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore plus
500 mg 5- FU/m2 sub formă de injectare intravenoasă in bolus în timpul sau la sfârşitul perfuziei cu
folinat de calciu.
Schema terapeutică de administrare lunară: 20 mg folinat de calciu/m2 prin injectare intravenoasă in
bolus sau 200 până la 500 mg/m2 prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, urmată imediat de
administrarea a 425 sau 370 mg 5- FU/m2 prin injectare intravenoasă in bolus timp de 5 zile
consecutiv.
3
Pentru tratamentul în asociere cu 5-fluorouracil, pot fi necesare modificarea dozei de 5-fluorouracil şi
intervalul fără tratament, în funcţie de starea pacientului, răspunsul clinic şi toxicitatea limitantă a
dozei, după cum este menţionat în informaţiile medicamentului 5-fluorouracil. Nu este necesară o
scădere a dozei de folinat de calciu.
Numărul de repetări ale ciclurilor administrate este stabilit de către medic curant.
Antidot al antagoniştilor acidului folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină
Toxicitatea trimetrexatului
- prevenire: folinatul de calciu trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi pe o
perioadă de 72 de ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi
administrat atât pe cale intravenoasă în doze de 20 mg/m2 timp de 5-10 minute, la intervale de 6 ore
până la o doză zilnică totală de 80 mg/m2, cât şi pe cale orală în 4 doze de 20 mg/m2, administrate la
intervale egale de timp. Dozele zilnice de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea
hematologică a trimetrexatului.
- supradozaj (care apare, posibil, la administrarea dozelor de trimetrexat mai mari de 90 mg/m2 fără
administrarea concomitentă a folinatului de calciu): după întreruperea administrării trimetrexatului, se
administrează intravenos 40 mg folinat de calciu/m2, la intervale de 6 ore timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului
- după întreruperea administrării trimetoprimului, se administrează 3-10 mg folinat de calciu pe zi
până la revenirea la normal a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei
- în cazul unei doze mari de pirimetamină sau în cazul tratamentului îndelungat cu doze mici, trebuie
administrate concomitent doze de 5 până la 50 mg folinat de calciu pe zi, în funcţie de valorile
numărului de celule sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinat de calciu sau la oricare dintre excipienţi.
Anemie pernicioasă sau alte tipuri de anemii megaloblastice secundare datorate deficitului de vitamină
B12.
Privitor la administrarea folinatului de calciu cu metotrexat sau 5- FU în timpul sarcinii şi alăptării
vezi pct 4.6 “ şi RCP-urile pentru medicamentele care conţin metotrexat şi 5- FU.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat numai prin injectare intramusculară sau intravenoasă şi nu
trebuie administrat intratecal. S-a raportat deces în cazul administrării intratecale a acidului folinic
după utilizarea intratecală a unor doze de metotrexat mai mari decât cele recomandate.
Atenţionări generale
Folinatul de calciu trebuie administrat cu metotrexat sau 5- FU numai sub supravegherea unui medic
specialist oncolog cu experienţă în chimioterapia antineoplazică.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă sau alte anemii determinate de
deficitul de vitamină B12.
Multe medicamente citotoxice – direct sau indirect inhibitoare ale sintezei ADN determină
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mercaptopurină, tioguanină). Astfel de macrocitoze nu
trebuie tratate cu acid folinic.
La pacienţii cu epilepsie cărora li se administrează fenobarbital, fenitoină, primidonă, şi succinimidă
există un risc de creştere a frecvenţei convulsiilor, din cauza unei scăderi a concentraţiilor plasmatice
4
ale medicamentelor anti-epileptice. În timpul administrării folinatului de calciu şi după întreruperea
tratamentului (vezi şi pct 4.5) se recomandată monitorizare clinică, posibil monitorizarea
concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antiepileptic.
Folinat de calciu/5- FU
Folinatul de calciu poate amplifica riscul de toxicitate a 5- FU, în special la pacienţii vârstnici sau
pacienţii debilitaţi. Cele mai frecvente manifestări sunt: leucopenie, inflamaţie a mucoaselor, stomatită
şi/sau diaree, care pot fi limitante ale dozei. Dacă folinatul de calciu şi 5- FU sunt administrate în
asociere, doza de 5- FU trebuie redusă mai mult în caz de toxicitate decât dacă 5- FU este administrat
în monoterapie.
Tratamentul în asociere 5- FU şi folinat de calciu nu trebuie nici iniţiat şi nici menţinut la pacienţii cu
simptome de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitate, până când toate aceste simptome au
dispărut complet.
Deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală, pacienţii cu diaree trebuie
monitorizaţi atent până când simptomele au dispărut complet, deoarece poate să apară o deteriorare
clinică rapidă, care poate determina deces. Dacă apare diaree şi/sau stomatită, se recomandă scăderea
dozei de 5-FU până când simptomele au dispărut complet. În special pacienţii vârstnici şi pacienţii cu
o condiţie fizică scăzută determinată de boala preexistentă sunt predispuşi acestei toxicităţi De aceea,
trebuie luate precauţii speciale în cazul tratamentului acestor pacienţi.
La pacienţii vârstnici şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior radioterapie, se recomandă iniţierea
tratamentului cu o doză mică de 5- FU.
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat cu 5- FU în aceeaşi injecţie sau perfuzie intravenoasă.
Calcemia trebuie monitorizată la pacienţii cărora li se administrează în asociere 5- FU şi folinat de
calciu şi trebuie asigurat un aport suplimentar de calciu în cazul în care calcemia este sub limita
valorilor normale.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru detalii specifice asupra reducerii toxicităţii metotrexatului vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului al metotrexatului.
Folinatul de calciu nu are efect asupra manifestărilor toxice nonhematologice ale metotrexatului, cum
este nefrotoxicitatea rezultată din precipitarea metotrexatului şi/sau metaboliţilor la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare întârziată a metotrexatului în stadiu iniţial sunt susceptibili să
dezvolte insuficienţă renală reversibilă şi toate manifestările toxice legate de administrarea
metotrexatului (vezi RCP-ul pentru metotrexat). Prezenţa insuficienţei renale preexistente sau a
insuficienţei renale induse de metotrexat este posibil asociată cu excreţia întârziată a metotrexatului şi
poate să crească necesitatea administrării unor doze mai mari sau utilizarea folinatului de calciu pe o
durată mai mare de timp.
Dozele foarte mari de folinat de calciu trebuie evitate, deoarece pot afecta activitatea antitumorală a
metotrexatului, în special în cazul tumorilor la nivel SNC, unde folinatul de calciu se acumulează după
administrări repetate.
Rezistenţa la metotrexat ca rezultat al diminuării transportului membranar implică, de asemenea,
rezistenţa la terapia de protecţie cu acidul folinic, deoarece ambele medicamente utilizează acelaşi
sistem de transport.
Un supradozaj accidental cu un antagonist al folatului, cum este metotrexatul, trebuie tratată ca o
urgenţă medicală. Cu cât intervalul dintre administrarea metotrexatului şi a terapiei de protecţie cu
folinat de calciu se măreşte, cu atât eficacitatea folinatului de calciu în contracararea toxicităţii clinice
scade.
5
Trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientului să i se administreze alte medicamente
care interacţionează cu metotrexatul (de exemplu medicamente care pot interfera cu excreţia
metotrexatului sau cu legarea de albumine plasmatice) dacă sunt observate valori anormale ale testelor
de laborator (investigaţii diagnostice) sau toxicitate clinică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dacă folinatul de calciu este administrat concomitent cu un antagonist al acidului folic (de exemplu:
cotrimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagonistului de acid folic poate fi redusă sau complet
neutralizată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă,
fenitoină şi succinimidă şi poate creşte frecvenţa convulsiilor (poate fi observată o scădere a
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante inductoare enzimatic, din cauza
metabolizării hepatice crescute, administrarea de folaţi reprezentând unul dintre cofactori) (vezi şi pct.
4.4 şi 4.8).
S-a demonstrat că administrarea concomitentă a folinatului de calciu cu 5-FU poate duce la creşterea
eficacităţii si toxicităţii 5- FU (vezi pct 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide sau la femei care alăptează. La
animale nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu folinat de calciu. Nu
sunt dovezi că acidul folic determină efecte nocive dacă este administrat în timpul sarcinii. În timpul
sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai în indicaţii terapeutice stricte, iar beneficiile
administrării medicamentului la mamă trebuie evaluate comparativ cu riscurile potenţiale la făt. Dacă
tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este iniţiat în ciuda prezenţei sarcinii sau
alăptării, nu sunt restricţii cu privire la administrarea folinatului de calciu pentru a diminua toxicitatea
sau pentru a contracara efectele.
Administrarea 5-FU este în general contraindicată în timpul sarcinii şi contraindicată în timpul
alăptării; aceasta se aplică şi în cazul asocierii folinatului de calciu cu 5- FU.
Vezi şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi
medicamente care conţin 5- FU.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi
administrat în timpul alăptării dacă se consideră necesar, în funcţie de indicaţiile terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt dovezi că folinatul de calciu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100
Rare: ≥1/10000 şi <1/1000
Foarte rare: <1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
6
Pentru ambele indicaţii terapeutice:
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactoide şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie după administrarea de doze mari.
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale după administrarea de doze mari.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei episoadelor convulsive la pacienţii cu epilepsie (vezi şi pct. 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: a fost observată febră după administrarea folinatului de calciu sub formă de
soluţie injectabilă.
Tratamentul în asociere cu 5-fluorouracil
În general, siguranţa în administrare depinde de schema de administrare a 5-FU, din cauza creşterii
toxicităţii induse de 5-FU:
Schema terapeutică de administrare lunară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: vărsături şi greaţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: toxicitate (severă) la nivelul mucoaselor.
Nu s-au demonstrat creşteri ale altor efecte toxice determinate de 5-FU (de exemplu neurotoxicitate).
Schema terapeutică de administrare săptămânală:
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree cu grad ridicat de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare pentru
tratament şi chiar deces.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate sechele la pacienţii cărora li s-au administrat doze de folinat de calciu
semnificativ mai mari decât doza recomandată. Cu toate acestea, dozele mari de folinat de calciu pot
anula efectul chimioterapeutic al antagoniştilor acidului folic.
Dacă apare supradozaj în cazul asocierii 5-FU cu folinat de calciu, trebuie urmate recomandările din
cazul supradozajului cu 5-FU.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil tetrahidrofolic. Este un metabolit activ al
acidului folinic şi este o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citotoxică.
7
Folinatul de calciu este utilizat frecvent pentru a diminua toxicitatea şi a contracara acţiunea
antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii acidului folic
utilizează acelaşi sistem transport membranar şi intră în competiţie pentru transportul în interiorul
celulei, stimulând efluxul antagoniştilor acidului folic. De asemenea, protejează celulele de efectele
antagoniştilor acidului folic prin refacerea rezervei reduse a folaţilor. Folinatul de calciu reprezintă
forma pre-redusă a tetrahidrofolatului (THF); ca urmare, poate evita blocarea antagoniştilor folaţilor,
fiind un substrat pentru diferite forme de coenzime ale acidului folic.
De asemenea, folinatul de calciu este utilizat frecvent în modularea biochimică a 5-fluorouracilului (5-
FU) pentru a-i creşte activitatea citotoxică. 5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), o enzimă cheie
implicată în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu potenţează inhibarea TS prin creşterea
rezervei intracelulare de folaţi, astfel stabilizând complexul 5 FU-TS şi crescând activitatea acestuia.
În concluzie, folinatul de calciu poate fi administrat intravenos pentru prevenirea şi tratamentul
deficitului de folaţi, în cazul în care acesta nu poate fi prevenit sau corectat prin administrarea acidului
folic pe cale orală. Administrarea intravenoasă poate fi indicată în cazul alimentaţiei parenterale totale
şi a tulburărilor severe de malabsorbţie. De asemenea, folinatul de calciu este indicat pentru
tratamentul anemiei megaloblastice secundară deficitului de acid folic, dacă nu este posibilă
administrarea orală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei injectabile, biodisponibilitatea sistemică este
comparabilă cu cea observată după administrarea intravenoasă. Cu toate acestea, sunt atinse
concentraţii plasmatice maxime (Cmax) mai mici.
Metabolizare
Folinatul de calciu este forma racemică, în care izomerul-L (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-
THF), este enantiomerul activ.
Principalul metabolit al acidului folinic este acidul 5-metiltetrahidrofolat (5-metil-THF) care este
produs în principal la nivel hepatic şi în mucoasa intestinală.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al acidului folinic nu este cunoscut.
Concentraţiile plasmatice maxime pentru substanţa nemodificată (D sau L-5-formil-acid
tetrahidrofolat, acid folinic) sunt atinse după 10 minute de la administrarea intravenoasă.
ASC pentru L-5-formil-THF şi 5-metil-THF sunt de 28,43,5 mg min/l şi 129112 mg min/l după
administrarea unei doze de 25 mg. Izomerul-D inactiv este prezent în concentraţie mai mare decât L-5-
formil-tetrahidrofolatul.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 32-35 de minute pentru forma-L activă,
respectiv de 352 – 485 de minute pentru forma-D inactivă.
Timpul înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metaboliţilor activi este de aproximativ 6 ore (după
administrare intravenoasă şi intramusculară).
Excreţie
80-90% din doza administrată se excretă prin urină (metaboliţii inactivi ai 5- şi 10-formil-
tetrahidrofolatului), iar 5-8% se excretă prin materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică în afara celor incluse la alte
puncte ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric diluat 1:20
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Folinat de calciu Teva 10 mg/ml soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu
excepţia situaţiei când a fost demonstrată o compatibilitate adecvată.
Au fost raportate incompatibilităţi între formele injectabile ale folinatului de calciu şi formele
injectabile ale droperidolului, fluorouracilului, foscarnetului şi metotrexatului.
Droperidol
1. După amestecarea în aceeaşi seringă a droperidol 1,25 mg /0,5 ml cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml
şi păstrarea pentru 5 minute la 25C, urmată de centrifugare timp de 8 minute, se obţine precipitare
imediată.
2. În cazul în care au fost administrate consecutiv droperidol 2,5 mg/0,5 ml şi folinat de calciu
10 mg/0,5 ml printr-un dispozitiv în Y, fără spălarea prealabilă a acestuia între administrări, s-a obţinut
precipitare imediată.
Fluorouracil
Folinatul de calciu nu trebuie amestecat în aceeaşi perfuzie cu 5-fluorouracil, deoarece poate forma
precipitat. A fost demonstrat că soluţiile rezultate din amestecarea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de
calciu 20 mg/ml, în cantităţi diferite, cu sau fără glucoză 50 mg/ml şi păstrate la 4C, 23C, sau 32C
în flacoane din PVC, sunt incompatibile.
Foscarnet
După amestecarea foscarnet 24 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml s-a raportat formarea unei soluţii
tulburi, de culoare galbenă.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
A se utiliza în maxim 8 ore după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C – 8C), în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă tip I prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi capsă ondulată din aluminiu
Cutie cu 1 flacon a 5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 1 flacon a 10 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 flacoane a câte 10 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Folinat de calciu Teva 10 mg/ml, soluţie injectabilă este destinat numai pentru o singură utilizare.
Soluţia neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
9
Pentru perfuzia intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu clorură de sodiu
9 mg/ml sau glucoză 50 mg/ml.
Administrarea Folinat de calciu Teva 10 mg/ml soluţie injectabilă depinde de schema terapeutică
utilizată. Vezi şi pct. 4.2. În cazul administrării intravenoase, nu trebuie administrată o doză mai mare
de 160 mg de folinat de calciu per minut, din cauza conţinutului de calciu al soluţiei.
Înainte de administrare, trebuie inspectată vizual soluţia injectabilă sterilă cu privire la transparenţă,
prezenţa particulelor străine, modificări de culoare şi integritatea flaconului.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Str. Domniţa Ruxandra nr 12, parter
Sector 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2200/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2009
