TROGRAN 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
T rogran 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 75 mg clopidogrel (sub formă de besilat de clopidogrel ).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 2,6 mg (sub formă de lactoză
monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate de Trogran 75 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrel este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident
va scular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST ( angină pectorală instabil ă
sau infarct miocardic non -Q), inclusiv pacienţi c ărora urmează să li se implanteze un
stent prin intervenţie coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS , la
pacienţii trataţi medical , eligibili pentru terapie trombolitic ă.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrila ţia atrial ă
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice ş i
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebr al.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel trebuie administrat în doză unică de 75 mg.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelar e de segment ST (angină pectorală instabil ă sau
infarct miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,
de 300 mg şi apoi continuat cu o doză zilnică de 75 mg (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS)
75 mg- 325 mg zilnic). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu risc crescut de
sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a
tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studii clinice susţin utilizarea sa până la
12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrel trebuie administrat în
doză zilnică unică de 75 mg, iniţiat cu o doză de încărcare de 300 mg în combina ţie cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârstă peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel
trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil şi
continuat pentru cel puţin 4 săptămâni. Benefici ul combinaţiei dintre clopidogrel si AAS pe o
perioadă mai mare de 4 săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1)
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită .
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescen ţi, din cauza unor îngrijor ări legate de
eficacitate (vezi pct. 5. 1).
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 .
• Insuficienţă h epatică severă.
• Hemoragii active, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
3
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prez intă un risc
crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoprot einei IIb/IIIa, medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX -2, sau cu inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS) . Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv
hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă a clopidogrel cu anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.
4.5).
Dacă pacientu lui urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit , se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacien ţii trebuie să informeze medicii şi dentiştii că urmează un tratament cu clopidogrel,
înainte de a fi programaţi pentru orice intervenţie chirurgicală şi înainte de a lua orice alt medicament
nou. Clopidogrel prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu pr udenţă la pacienţii cu leziuni
susceptibile de a sângera (în special gastr o-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că tr ebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormal e (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogr el, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitic ă microangiopatică, asociată cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, ca re impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascul ar cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului
.
Deoarece clopidogre lul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a aceste i interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19
(vezi pct. 4.5 pentru o list ă a inhibitorilor CYP2C19, de asemenea vezi pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiri dinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile
cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o
4
tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru
apariţia semnelor de hi persensibilitate.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De
aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot prezenta
diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest gr up de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Excipienţi
Trogran conţine lactoză. P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea
clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica war farinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s- a administrat tratament cu warfarină pe termen lung,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogr elului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modific at semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, adm inistrarea concomitentă a
acestor două produse trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi
AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidog rel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Medic amente trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente
trombolitice fibrino -specifice sau non -fibrino- specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct
miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul
administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen cre şte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în
absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă
de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogre l trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
D eoarece clopidogrel este metabolizat parţial la metabolitul său activ pe calea CYP2C19, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Medicamentele care inhibă activitatea CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină,
fluoxetină, meclobemi d, voriconazol, fluconazol, tic lopidină, ciprofloxacină, cimetidină,
carbamazepină, oxcarbazepină şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încăr care) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu c lopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţii le plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu exis tă nicio dovadă că alte medicamente care reduc aciditatea în stomac, cum sunt blocantele H
2
(cu exce pţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19)
sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrel.
Alte medicamente:
A u fost efectuate unele studii clinice pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi
farmacocin etice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate
interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat
concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedi pină.
În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă de fenobarbital sau estrogeni .
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei s au
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoină şi
tolbutamidă , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
În afara info rmaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit numeroase tratamente asociate, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de
6
conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice, şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără evidenţierea unor interacţiuni medic amentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunere a la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopid ogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina,
dezvolta rea embrionar ă/fetal ă, naşterea sau dezvolta rea post-natală (vezi pct. 5.3).
Al ăptarea
L a om , nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern . Studiile la animale au indicat
excreţia clopidogrelului în laptele matern. C a măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu Trogan.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trogan nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce ve hicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studiil e
clinice, dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârst ă, sex ş i rasă. Reacţiile adverse semnific ative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost rap ortate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă rapor tată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă când s -a raportat mai ales pe d urata primei luni de tratament.
În s tudiul CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Frecvenţa c azurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În s tudiul CURE , nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by -pass coronarian la pacienţii la care s -a întrerupt
trata mentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s -a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi
6,3% pentru grupul placebo plus AAS.
În s tudiul CLARIT Y, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristicile iniţiale şi tipul de tratamen t fibrinolitic sau cu heparină.
În s tudiul COMMIT , frecvenţa globală a sângerărilor majore non- cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri .
7
În ACTIVE-A , rata sâng erărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS fa ţă de
grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa ţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sânger ărilor
majore au avut origine extracranian ă (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul
tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro -intestinal (3,5% fa ţă de 1,8%). A
existat un exces al sânger ărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu
grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, res pectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveş te ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i
0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi,
respectiv, 0,6%).
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin f recvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adver se care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
s isteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)
*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Hemoragie
intracraniană (au fost
raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli
Tulburări de gust
Tulburări
oculare
Hemoragie oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
Vertij
8
vestibulare
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragii la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumopatie interstiţială ,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dur eri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi ulcer
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retro-
peritoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragii cutanate
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem polimorf),
angio edem, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), erupţii
cutanate eritematoase sau
exfoliative , urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgii, mialgii
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie Glomerulonefrită, creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea timpului
de sângerare,
scăderea numărului
de neutrofile,
scăderea numărului
de trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecve nţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
9
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -m ail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv,
c omplicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere inst ituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROP RIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusi v heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro- medicament, unul dintre metaboliţii săi fiind un inhibitor al agr egării
plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce
metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv
legarea adenozin -difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi activarea consecutivă a
complexului GP IIb/IIIa, mediată de ADP, inhibâ nd astfel agregarea plachetară. Din cauza legării
ireversibil e, funcţionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectată pentru tot restul duratei
lor de viaţă (aproximativ 7 -10) iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnover -ului trombocitar. Agregarea plachetară produsă de alţi agonişti decât ADP este inhibată, de
asemenea, prin blocarea amplificării activării plachetare, indusă de ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farma codinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii de tip dublu-orb, care au inclus
peste 8 8000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi s tudiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant ă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pac ienţi cu aterotromboză , care s-a manifestat printr -un infarct
miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau
10
prin boală arterială periferică dovedită ( BAP ). P acienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele
două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/ zi şi au fost ur măriţi timp de 1 până
la 3 ani.
În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în
primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriu
final de evaluare combinat compus din infar ct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi deces
de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939
de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea ri scului
relativ (RRR) 8,7 %, [ IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045), ceea ce permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi ( IÎ: 0 -20) apariţia unui eveniment ischemic. Anali za mortalităţii globale ca şi criteriu secundar
nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între cl opidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, BAP ), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţia statistică pentru p=0,003)
la pacienţii înrolaţi pentru BAP (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic)
(RRR = 23,7%; IÎ : 8,9 - 36,2) şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi
pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; I Î: -5,7 la 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în
studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric
inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ : -
22,5 la 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat faptul că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar fi mai mic decât cel obser vat la pacienţii cu vârstă ≤75
ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică necesară pentru a evalua eficacitatea
în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindromul coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supr adenivelare de segment ST
(angin ǎ pectorală instabil ă sau infarct miocardic non -Q), car e s-au prezentat în primele 24 de ore d e la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar
ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale
enzimelor ca rdiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a valorilor normale . Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare
de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N= 6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în
asociere AAS (75 -325 mg o dată pe zi ) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de
până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai
GPII b/IIIa. T ratament ul cu hepar ină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de
sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de trata mentul concomitent cu
heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduce ri a riscului relativ de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%;
p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidog rel (reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutanată
(PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG). Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare ( criteriu final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reduce re a riscului relativ de
22% (IÎ: 8,6 – 33,4), 32% (IÎ: 12,8 – 46,4), 4% (IÎ : -26,9 la 26,7), 6% (IÎ: -33,5 la 34,3) şi 14% (IÎ: -
31,6 la 44,2) pe parc ursul următoarelor intervale: 0 –1 lună, 1–3 luni, 3–6 luni, 6–9 luni, respectiv 9–
12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a
crescut suplimentar, în timp de riscul hemorag ic a persistat (vezi pct. 4.4).
11
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ : 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ : 6,5% – 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final [deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% – 21%, p = 0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a i ncidenţei IM [287 (4,6%) în
grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat nici un efect asupra
frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici difer ite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascular izare,
vârstă, sex etc.) au fost concorda nte cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospe ctive la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală a studiului CURE), supuşi
implantări i de stent (Stent -CURE) , datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrel în ceea ce priveşte criteriul final
principal combinat de evaluare (deces CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) . În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nici o problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subgrup sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Benefici ul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în fază acută sau pe termen lung (cum sunt heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta -blocante şi inh ibitori ai ECA). Eficacitatea
clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75–325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST , siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului a u
fost evaluat e în două studii dublu- orb, randomizate, control ate placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi care au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţ ii
au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină . Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au prim it fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7%, non-
fibrino -specifice: 31,1%), 89,5% o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63%
statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
gr upul cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de
6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului ( IÎ 95%: 24,47%; p<0,001) în
principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost
similar în toate subgrupurile prespecificate inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacienţi lor, localizarea
infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiu COMMIT, cu proiec t factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele 24
de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări EC G (adică supradenivelare
de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă ). Pacienţii au primit
clopidogrel (75 mg pe zi, n= 22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS ( 162 mg pe zi) timp
de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale combinate au fost decesul de ori ce cauză
12
şi prima apariţie a reinfarctării, acci dentului vascular cerebral sau decesului . Populaţia a inclus 27,8%
femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p=0,029) şi riscul
relativ al asocierii de reinfarct, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex , tratament cu sau fără f ibrinolitice iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un fac tor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a inclus pa cienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de pâ nă la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele 6
luni; hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitat ea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medic ale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832
(22,1%) în grupul trata t cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
13
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu c u doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou-
născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plachetare ADP -induse de 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi,
sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi tra taţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de
studiat a fost d e 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul
final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau i ntervenţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi pct.
4.2). Sâng erarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s- a administrat
clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sân gerării. În cadrul urmăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la
vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe
termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clop idogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală în priză unică sau repetată a dozei de 75 mg
pe zi. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat
(aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la
aproximativ 45 de minute d upă administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor
clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant (inactiv) se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98%, respectiv 94%). A ceastă legare de proteine nu este saturabilă,
i n vitro , pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. C lopidogrelul este metabolizat , in vitro şi in vivo , pe
două căi metabolice principale: calea mediată de cǎtre esteraze, care duce, prin hidroliză , la derivatul
său carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi), şi calea mediată de citocromul multiplu P450.
În prima etapă, clopidogrelul est e transformat în metabolitul intermediar , 2-oxo- clopidogrel.
Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar , 2- oxo -clopidogrel , determină formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro , această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro ,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
14
Eliminarea
La om, după administrarea orală a unei doze de clop idogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materii fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. C lopidogrelul prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ
6 ore d upă administrarea unei doze orale de 75 mg, în priză unică. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea
unei doze unice cât şi după administrări repetate.
Farm acogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2- oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie
redusă la metabolizatorii cu activitate lentă, caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum
se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14%
pent ru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapi dă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fos t observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatori i cu activitate
lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost
mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s- a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s -a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s- a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu ac tivitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pent ru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE -A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publica te.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
15
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
c rescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s- a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată cr escută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de populaţie
La aceste popula ţii speciale nu este cunoscută farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei cuprins între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP -
i nduse a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de
sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg clopidogrel
pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, timp de 10 zile, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost asemănătoare celei
observate la subiecţii săn ătoşi. Valoarea medie a prelungirii timpul ui de sângerare a fost, de
asemenea, similară la cele două grupuri de subiecţi.
Rasa umană
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolani şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care pr imesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observa t niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, erozi uni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efec t carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/ zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
16
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustul ui
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Manitol
Hidroxipropilceluloză
Crospovidonă (tip A)
Acid citric monohidrat
Macrogol 6000
Acid stearic
Talc
Film:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Ambalajele cu blistere din PVC -PE -PVDC/ Al trebuie păstrate la temperaturi sub 25
oC.
Ambalajele cu blistere din de PA-Al -PVC /Al , nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţi nutul ambalajului
28, 84 comprimate filmate
Produsul este ambalat în b listere din PVC-PE -PVDC/A l sau în blistere de PA -Al -PVC /A l, introduse
într -o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Pra ga 4, Republ ica Ceh ă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7457/ 2015/01 -02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare : noiembrie 2009
Reînnoire a autorizației: martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
T rogran 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 75 mg clopidogrel (sub formă de besilat de clopidogrel ).
Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 2,6 mg (sub formă de lactoză
monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimatele filmate de Trogran 75 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrel este indicat la:
• Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident
va scular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
• Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST ( angină pectorală instabil ă
sau infarct miocardic non -Q), inclusiv pacienţi c ărora urmează să li se implanteze un
stent prin intervenţie coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS , la
pacienţii trataţi medical , eligibili pentru terapie trombolitic ă.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrila ţia atrial ă
La pacien ţii adul ţi cu fibrila ţie atrial ă, care au cel pu ţin un factor de risc pentru evenimente vasculare,
care nu pot fi trata ţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) ş i care au risc scăzut de sângerare,
clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice ş i
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebr al.
Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel trebuie administrat în doză unică de 75 mg.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelar e de segment ST (angină pectorală instabil ă sau
infarct miocardic non- Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică,
de 300 mg şi apoi continuat cu o doză zilnică de 75 mg (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS)
75 mg- 325 mg zilnic). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu risc crescut de
sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a
tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studii clinice susţin utilizarea sa până la
12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrel trebuie administrat în
doză zilnică unică de 75 mg, iniţiat cu o doză de încărcare de 300 mg în combina ţie cu AAS şi
cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârstă peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel
trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil şi
continuat pentru cel puţin 4 săptămâni. Benefici ul combinaţiei dintre clopidogrel si AAS pe o
perioadă mai mare de 4 săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacien ţii cu fibrila ţie atrial ă, clopidogrelul trebuie administrat în doz ă zilnic ă unic ă de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75- 100 mg pe zi) trebuie început ş i continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1)
Dacă este omisă o doză:
- În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită .
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
• Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescen ţi, din cauza unor îngrijor ări legate de
eficacitate (vezi pct. 5. 1).
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 .
• Insuficienţă h epatică severă.
• Hemoragii active, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
3
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care prez intă un risc
crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoprot einei IIb/IIIa, medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX -2, sau cu inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS) . Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv
hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă a clopidogrel cu anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.
4.5).
Dacă pacientu lui urmează să i se efectueze intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit , se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacien ţii trebuie să informeze medicii şi dentiştii că urmează un tratament cu clopidogrel,
înainte de a fi programaţi pentru orice intervenţie chirurgicală şi înainte de a lua orice alt medicament
nou. Clopidogrel prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu pr udenţă la pacienţii cu leziuni
susceptibile de a sângera (în special gastr o-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că tr ebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormal e (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogr el, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitic ă microangiopatică, asociată cu tulburări neurologice, afectarea
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, ca re impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
După utilizarea clopidogrelului, s -a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,
confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie
luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită
trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
întreruptă.
Accident vascul ar cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic.
Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are
un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului
.
Deoarece clopidogre lul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a aceste i interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19
(vezi pct. 4.5 pentru o list ă a inhibitorilor CYP2C19, de asemenea vezi pct. 5.2).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiri dinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile
cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o
4
tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru
apariţia semnelor de hi persensibilitate.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De
aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot prezenta
diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest gr up de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Excipienţi
Trogran conţine lactoză. P acienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale : nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea
clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica war farinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s- a administrat tratament cu warfarină pe termen lung,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa : clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii aflaţi în
tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS) : AAS nu a modificat efectul clopidogr elului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modific at semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, adm inistrarea concomitentă a
acestor două produse trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi
AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină: într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidog rel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Medic amente trombolitice : siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente
trombolitice fibrino -specifice sau non -fibrino- specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct
miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul
administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS : un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de
clopidogrel şi naproxen cre şte frecvenţa hemoragiilor gastro -intestinale oculte. Cu toate acestea, în
absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul
hemoragiilor gastro -intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă
de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX -2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
5
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogre l trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente:
D eoarece clopidogrel este metabolizat parţial la metabolitul său activ pe calea CYP2C19, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca
măsură de precauţie, t rebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi
ai CYP2C19
(vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Medicamentele care inhibă activitatea CYP2C19 includ omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină,
fluoxetină, meclobemi d, voriconazol, fluconazol, tic lopidină, ciprofloxacină, cimetidină,
carbamazepină, oxcarbazepină şi cloramfenicol.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într -un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încăr care) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu c lopidogrelul.
Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraţii le plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare)
şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu
pantoprazol.
Nu exis tă nicio dovadă că alte medicamente care reduc aciditatea în stomac, cum sunt blocantele H
2
(cu exce pţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19)
sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrel.
Alte medicamente:
A u fost efectuate unele studii clinice pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi
farmacocin etice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate
interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat
concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedi pină.
În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă de fenobarbital sau estrogeni .
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei s au
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoină şi
tolbutamidă , care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.
În afara info rmaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit numeroase tratamente asociate, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de
6
conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice, şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără evidenţierea unor interacţiuni medic amentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunere a la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopid ogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina,
dezvolta rea embrionar ă/fetal ă, naşterea sau dezvolta rea post-natală (vezi pct. 5.3).
Al ăptarea
L a om , nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern . Studiile la animale au indicat
excreţia clopidogrelului în laptele matern. C a măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în
timpul tratamentului cu Trogan.
Fertilitatea
În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c ă afecteaz ă fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trogan nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce ve hicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studiil e
clinice, dintre care peste 12000 pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent
de vârst ă, sex ş i rasă. Reacţiile adverse semnific ative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din
studiile clinice, au fost rap ortate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă rapor tată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă când s -a raportat mai ales pe d urata primei luni de tratament.
În s tudiul CAPRIE , la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor
a fost de 9,3%. Frecvenţa c azurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În s tudiul CURE , nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by -pass coronarian la pacienţii la care s -a întrerupt
trata mentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s -a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel plus AAS şi
6,3% pentru grupul placebo plus AAS.
În s tudiul CLARIT Y, a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS faţă de grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost
similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristicile iniţiale şi tipul de tratamen t fibrinolitic sau cu heparină.
În s tudiul COMMIT , frecvenţa globală a sângerărilor majore non- cerebrale şi cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri .
7
În ACTIVE-A , rata sâng erărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS fa ţă de
grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa ţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sânger ărilor
majore au avut origine extracranian ă (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul
tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro -intestinal (3,5% fa ţă de 1,8%). A
existat un exces al sânger ărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu
grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, res pectiv 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveş te ratele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS ş i
0,7% în grupul tratat cu placebo +AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi,
respectiv, 0,6%).
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin f recvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adver se care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
s isteme şi
organe
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie A dobândită,
granulocitopenie, anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate
încrucişată între
tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)
*
Tulburări
psihice
Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Hemoragie
intracraniană (au fost
raportate câteva
cazuri cu evoluţie
letală), cefalee,
parestezii, ameţeli
Tulburări de gust
Tulburări
oculare
Hemoragie oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
Vertij
8
vestibulare
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii operatorii,
vasculită, hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragii la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumopatie interstiţială ,
pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dur eri
abdominale,
dispepsie
Ulcer gastric şi ulcer
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retro-
peritoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragii cutanate
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem polimorf),
angio edem, erupţie
cutanată la medicamente,
cu eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), erupţii
cutanate eritematoase sau
exfoliative , urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgii, mialgii
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Hematurie Glomerulonefrită, creşterea
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea timpului
de sângerare,
scăderea numărului
de neutrofile,
scăderea numărului
de trombocite
* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecve nţă „necunoscută”.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
9
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -m ail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv,
c omplicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere inst ituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROP RIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusi v heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un pro- medicament, unul dintre metaboliţii săi fiind un inhibitor al agr egării
plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce
metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv
legarea adenozin -difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi activarea consecutivă a
complexului GP IIb/IIIa, mediată de ADP, inhibâ nd astfel agregarea plachetară. Din cauza legării
ireversibil e, funcţionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectată pentru tot restul duratei
lor de viaţă (aproximativ 7 -10) iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnover -ului trombocitar. Agregarea plachetară produsă de alţi agonişti decât ADP este inhibată, de
asemenea, prin blocarea amplificării activării plachetare, indusă de ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Efecte farma codinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3- a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într -un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii de tip dublu-orb, care au inclus
peste 8 8000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi s tudiile CURE,
CLARITY , COMMIT şi ACTIVE -A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant ă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pac ienţi cu aterotromboză , care s-a manifestat printr -un infarct
miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau
10
prin boală arterială periferică dovedită ( BAP ). P acienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele
două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/ zi şi au fost ur măriţi timp de 1 până
la 3 ani.
În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în
primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice ( criteriu
final de evaluare combinat compus din infar ct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi deces
de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939
de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea ri scului
relativ (RRR) 8,7 %, [ IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045), ceea ce permite ca la fiecare 1000 de pacienţi
trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10
pacienţi ( IÎ: 0 -20) apariţia unui eveniment ischemic. Anali za mortalităţii globale ca şi criteriu secundar
nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între cl opidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într -o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, BAP ), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţia statistică pentru p=0,003)
la pacienţii înrolaţi pentru BAP (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic)
(RRR = 23,7%; IÎ : 8,9 - 36,2) şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi
pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; I Î: -5,7 la 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în
studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric
inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ : -
22,5 la 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat faptul că beneficiul cu
clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 ani ar fi mai mic decât cel obser vat la pacienţii cu vârstă ≤75
ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică necesară pentru a evalua eficacitatea
în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindromul coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supr adenivelare de segment ST
(angin ǎ pectorală instabil ă sau infarct miocardic non -Q), car e s-au prezentat în primele 24 de ore d e la
debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar
ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale
enzimelor ca rdiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a valorilor normale . Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare
de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N= 6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în
asociere AAS (75 -325 mg o dată pe zi ) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de
până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai
GPII b/IIIa. T ratament ul cu hepar ină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de
sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de trata mentul concomitent cu
heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduce ri a riscului relativ de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%;
p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidog rel (reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii
trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutanată
(PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by -pass coronarian (CABG). Apariţia de noi evenimente
cardiovasculare ( criteriu final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reduce re a riscului relativ de
22% (IÎ: 8,6 – 33,4), 32% (IÎ: 12,8 – 46,4), 4% (IÎ : -26,9 la 26,7), 6% (IÎ: -33,5 la 34,3) şi 14% (IÎ: -
31,6 la 44,2) pe parc ursul următoarelor intervale: 0 –1 lună, 1–3 luni, 3–6 luni, 6–9 luni, respectiv 9–
12 luni. Astfel, după a 3- a lună de tratament beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a
crescut suplimentar, în timp de riscul hemorag ic a persistat (vezi pct. 4.4).
11
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ : 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ : 6,5% – 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final [deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară] a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% – 21%, p = 0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a i ncidenţei IM [287 (4,6%) în
grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat nici un efect asupra
frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici difer ite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non- Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascular izare,
vârstă, sex etc.) au fost concorda nte cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospe ctive la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală a studiului CURE), supuşi
implantări i de stent (Stent -CURE) , datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a
demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrel în ceea ce priveşte criteriul final
principal combinat de evaluare (deces CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) . În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nici o problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subgrup sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Benefici ul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în fază acută sau pe termen lung (cum sunt heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta -blocante şi inh ibitori ai ECA). Eficacitatea
clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75–325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST , siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului a u
fost evaluat e în două studii dublu- orb, randomizate, control ate placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi care au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţ ii
au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină . Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Criteriul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s- a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic
recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2%
pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au prim it fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7%, non-
fibrino -specifice: 31,1%), 89,5% o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63%
statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
gr upul cu placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de
6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului ( IÎ 95%: 24,47%; p<0,001) în
principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost
similar în toate subgrupurile prespecificate inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacienţi lor, localizarea
infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiu COMMIT, cu proiec t factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s -au prezentat în primele 24
de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări EC G (adică supradenivelare
de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă ). Pacienţii au primit
clopidogrel (75 mg pe zi, n= 22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS ( 162 mg pe zi) timp
de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale combinate au fost decesul de ori ce cauză
12
şi prima apariţie a reinfarctării, acci dentului vascular cerebral sau decesului . Populaţia a inclus 27,8%
femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p=0,029) şi riscul
relativ al asocierii de reinfarct, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex , tratament cu sau fără f ibrinolitice iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE -W şi ACTIVE -A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un fac tor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE -W dacă aceştia erau
candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul
ACTIVE -A a inclus pa cienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit să primească acest tratament.
Studiul ACTIVE -W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace
comparativ cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE -A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de
AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de pâ nă la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de
exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani
şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau
boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non -SNC; disfuncţie ventriculară
stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0 -6).
Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro -duodenal documentat în ultimele 6
luni; hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitat ea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă
la oricare dintre cei doi compuşi.
Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE -A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medic ale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a lua AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non -SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832
(22,1%) în grupul trata t cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei
scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii
trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
13
Copii şi adolescenţi
Într -un studiu c u doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou- născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta
până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou- născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou-
născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării
plachetare ADP -induse de 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu 75 mg
clopidogrel pe zi.
Într -un studiu clinic randomizat, dublu- orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou- născuţi,
sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic -pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi tra taţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de
studiat a fost d e 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze
cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul
final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau i ntervenţia la nivel cardiac, înaintea
vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la
care s- a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s -a administrat placebo) (vezi pct.
4.2). Sâng erarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s- a administrat
clopidogrel, cât şi în grupul la care s -a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă
semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sân gerării. În cadrul urmăririi pe termen
lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la
vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe
termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clop idogrel a
demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală în priză unică sau repetată a dozei de 75 mg
pe zi. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat
(aproximativ 2,2- 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la
aproximativ 45 de minute d upă administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor
clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant (inactiv) se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98%, respectiv 94%). A ceastă legare de proteine nu este saturabilă,
i n vitro , pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. C lopidogrelul este metabolizat , in vitro şi in vivo , pe
două căi metabolice principale: calea mediată de cǎtre esteraze, care duce, prin hidroliză , la derivatul
său carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi), şi calea mediată de citocromul multiplu P450.
În prima etapă, clopidogrelul est e transformat în metabolitul intermediar , 2-oxo- clopidogrel.
Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar , 2- oxo -clopidogrel , determină formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro , această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro ,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
C
max a metabolitului activ este de două ori mai mare după o singură doză de încărcare de 300 mg
clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. C
max este atinsă după
aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.
14
Eliminarea
La om, după administrarea orală a unei doze de clop idogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s -a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin materii fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. C lopidogrelul prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ
6 ore d upă administrarea unei doze orale de 75 mg, în priză unică. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea
unei doze unice cât şi după administrări repetate.
Farm acogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2- oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie
redusă la metabolizatorii cu activitate lentă, caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizarea absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum
se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14%
pent ru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapi dă, completă, intermediară şi lentă), a
evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de
75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fos t observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă,
completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-
71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg,
răspunsurile antiplachetare s- au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%
(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatori i cu activitate
lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost
mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s- a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s -a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s -a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într -o meta -analiză incluzând 6 studii efectuate la
335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s- a arătat că expunerea la metabolitul activ a
scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu
activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv,
cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu ac tivitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pent ru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există
rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY -TIMI 28 (n=227),
TRITON -TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE -A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publica te.
În studiul clinic TRITON -TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
15
lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată
c rescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s- a comparat cu
metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE -A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu
a fost observată o rată cr escută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul
metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de populaţie
La aceste popula ţii speciale nu este cunoscută farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei cuprins între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare ADP -
i nduse a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de
sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg clopidogrel
pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg clopidogrel pe zi, timp de 10 zile, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP -induse a fost asemănătoare celei
observate la subiecţii săn ătoşi. Valoarea medie a prelungirii timpul ui de sângerare a fost, de
asemenea, similară la cele două grupuri de subiecţi.
Rasa umană
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non- clinice efectuate la şobolani şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care pr imesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observa t niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, erozi uni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s -a observat niciun efec t carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/ zi).
Clopidogrelul a fost studiat într -o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
16
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin
lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustul ui
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină PH 102
Manitol
Hidroxipropilceluloză
Crospovidonă (tip A)
Acid citric monohidrat
Macrogol 6000
Acid stearic
Talc
Film:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Oxid roşu de fer (E 172)
Triacetină
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Ambalajele cu blistere din PVC -PE -PVDC/ Al trebuie păstrate la temperaturi sub 25
oC.
Ambalajele cu blistere din de PA-Al -PVC /Al , nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţi nutul ambalajului
28, 84 comprimate filmate
Produsul este ambalat în b listere din PVC-PE -PVDC/A l sau în blistere de PA -Al -PVC /A l, introduse
într -o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Pra ga 4, Republ ica Ceh ă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7457/ 2015/01 -02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare : noiembrie 2009
Reînnoire a autorizației: martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
