IRINOTECAN STADA 20 mg/ml
Substanta activa: IRINOTECANUMClasa ATC: L01XX19Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna cu 2 ml conc. pt. sol. perf. x 40 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat
Producator: CELL PHARM GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de concentrat pentru soluţie perf uzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg , echivalent
cu irinotecan 17,33 mg.
Fiecare flacon cu 2 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg.
Fiecare flacon cu 5 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg.
Fiecare flacon cu 15 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 300 mg.
Fiecare flacon cu 25 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sorbitol
Flacoanele cu 2 ml concentrat conţin sorbitol 90 mg.
Flacoanele cu 5 ml concentrat conţin sorbitol 225 mg.
Flacoanele cu 15 ml concentrat conţin sorbitol 675 mg.
Flacoanele cu 25 ml concentrat conţin sorbitol 1125 mg.
Hidroxid de sodiu
Flacoanele a 2 ml conţin hidroxid de sodiu 3,14- 6,30 mg.
Flacoanele a 5 ml conţin sorbitol 7,85- 15,75 mg.
Flacoanele a 15 ml conţin sorbitol 23,55- 47,25 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
pH 3.2 – 3.8
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotecan STADA este recomandat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat:
• în asociere cu 5 -fluorouracil şi acid folinic la pacienţii la care nu s -a efectuat anterior chimioterapie
pentru tratamentul formelor avansate ale bolii
• ca monoterapie la pacienţii la care nu s-a putut stabili o schemă de tratament care să conţină
5- fluorouracil .
2
Irinotecan administrat în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pa cienţilor cu neoplasm
colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) după eşecul
terapiei citotoxice pe bază de irinotecan.
Irinotecan administrat în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament
de primă linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Destinat exclusiv adulţilor. După diluarea Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă , soluţia rezult ată trebuie perfuzat ă într -o venă periferică sau într-o venă centrală.
Doze
Doze recomandate :
În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m² administrată ca perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute , la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos „Mod de
administrare şi pct. 4.4 şi. 6.6).
În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior)
Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecan în a sociere cu 5 -fluorouracil (5 -FU) şi acid folinic (AF) au
fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1):
I rinotecan asociat cu 5 FU/AF la interval de 2 săptămâni
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute , o dată la interval de 2 săptămâni, urmată de
perfuzie cu acid folinic şi 5 -fluorouracil.
Pentru doze le şi modul de administrare ale cetuximab utilizat concomitent , se v or lua în considera re
informaţiile privind medicamentul cetuximab.
În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri terapeutice ale tratamentului
anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţi n de 1 oră de la oprirea
perfuziei cu cetuximab.
Pentru doze le şi modul de administrare ale bevacizumab, se va lua în considera re Rezumatul
caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Ajustările dozelor:
Irinotecan trebuie administrat după recuperarea corespunzătoare în urma evenimentelor adverse de gradul
0 şi 1 pe scara NCI -CTC (Institutul Naţional de Cancer din S.U.A – Criterii Comune de Toxicitate) şi
după ce diareea legată de tratament se remite complet.
La iniţierea unui ciclu terapeutic de perfuz are ulterior, dacă este necesar , doza de Irinotecan STADA şi
cea de 5 -FU, trebuie reduse în funcţie de magnitudinea maximă a evenimentelor adverse observate la
perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite recu perarea
completă în urma evenimentelor adverse determinate de tratament.
Atunci când apar următoarele evenimente adverse, trebuie aplicată o reducere cu 15 până la
20% a dozei de clorhidrat de irinotecan trihidrat şi/sau a dozei de 5-FU, dacă este necesar :
- toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3- 4 şi
febră gradul 2- 4), trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4)
- toxicitate non- hematologică gradul (3- 4).
3
Trebuie urmate r ecomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este
administrat în asociere cu irinotecan, în conformitate cu informaţiile din Rezumatul caracteristicilor
produsului al cetuximab.
Luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în veder ea modificării dozelor
de bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan/5- FU/AF.
Durata tratamentului :
Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă sau manifestă a
bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.
Grupe speciale de pacienţi :
Pacienţi cu insuficienţă hepatică :
Monoterapie: l a pacienţii cu status de performanţă OMS (Organizaţia mondială a Sănătăţii - OMS) ≤ 2,
doza iniţială de Irinotecan STADA trebuie determinată în f uncţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3
ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN)). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi
timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance -ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, ca
ur mare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi
hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.
- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a
valorilor normale (LSVN ), doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350
mg/m².
- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².
- Pacienţii cu val ori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu
irinotecan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţ ă hepatică trataţi cu irinotecan în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală :
Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost
efectuate studii la această grupă specială de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Persoane v ârstnice:
Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă
specială de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a
funcţiilor biologice. Această grupă specială de pacienţi necesită supraveghere mai atentă (vezi pct. 4.4 ).
Copii şi adolescenţi
Irinotecan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Irinotecan este un medicament citotoxic, pentru informaţii privind diluarea şi precauţii speciale pentru
eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare, vezi punctul 6.6.
Irinotecan STADA nu trebuie administrat în bolus intravenos sau sub formă de perfuzie intravenoasă cu
durata mai mică de 30 de minute sau mai mare de 90 de minute.
Durata tratamentului
Tratamentul cu i rinotecan trebuie continuat până când s e observă o progresie obiectivă /sau manifestă a
bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.
4.3 Contraindicaţii
4
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumera ţi la pct.6.1
• Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).
• Alăptare (vezi pct. 4.6).
• Valori ale b ilirubinemie i de peste 3 ori mai mare decât LSVN (limita superioară a valorilor
normale ) (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă severă a măduvei osoase.
• Status de performanţă OMS > 2
• Utilizare concomitentă cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (vezi pct.
4.5)
Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab sau capecitabină, se vor lua în
considera re informaţiile despre produs ale acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea i rinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea
medicamentelor citotoxice iar administrarea trebuie efectuată doar sub supravegherea unui
medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Dată fiind natura şi incidenţa evenimentelor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri doar
după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:
• la pacienţii prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.
• în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările
privind abordarea terapeutică a evenimentelor ad verse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat
şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel
de pacienţi se recomandă supraveghere strictă în spital.
De regulă, atunci când i rinotecan este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la
interval de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care
prezintă risc deosebit de neutropenie severă poate fi luată în considerarea schema terapeutică
cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).
Diareea tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la
administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul
monoterapiei, timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea
perfuziei cu clorhidrat de irinotecan trihidrat. Pacienţii trebuie să -şi informeze rapid medicul curant despre
apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.
Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cu
hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă OMS ≥ 2 şi femeile . Dacă nu este tratată
corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul prezintă în acelaşi timp
neutropeni e.
Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care
conţin elec troliţi iar terapia antidiareică trebuie iniţiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris
de către secţia în care a fost administrat clorhidrat de irinotecan trihidrat. După externarea din spital,
pacienţii trebuie să- şi procure medicamentele p rescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce
apare. Suplimentar, pacienţii trebuie să -şi informeze medicul sau clinica unde le -a fost administrat
clorhidrat de irinotecan trihidrat când şi dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recom andat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială 4
mg, ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de
5
la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în ni ciun caz mai mult
de 48 de ore consecutiv , la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să
dureze cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr d e
neutrofile mai mic de 500 celule/ mm³) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.
În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei
în următoarele cazuri:
• Diaree asociată cu f ebră
• Diaree severă ( care necesită hidratare intravenoasă)
• Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea terapiei cu doze mari de loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardi vă în
timpul ciclurilor terapeutice anterioare.
La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice
ulterioare (vezi pct. 4.2).
Hematologie
În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată moni torizarea săptămânală a hemoleucogramei.
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.
Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile ≤ 1000 celule/mm³) trebuie tratată de
urgenţă, în spital, cu anti biotice cu spectru larg administrate intravenos.
La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru
ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu diaree severă există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La aceşti
pacienţi trebuie efectuată hemoleucograma.
Insuficienţă hepatică
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu terapeutic.
Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei
de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance -ului irinotecanului (vezi pct.
5.2) , astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la acest grup d e pacienţi. Pacienţii cu valori ale
bilirubinemie i de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
Greaţă şi vărsături
Înaintea fiecărei administrări de irinotecan este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au
fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie
spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree pr ecoce şi diferite simptome cum sunt transpiraţie,
crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină ( 0,25 mg
subcutanat) cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă
sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină
la administrarea ulterioară de irinotecan .
Tulb urări respiratorii
6
Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin
frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Bo ala pulmonar ă interstiţială poate fi letală. Factorii de
risc posibil asociaţi cu apar iţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor
pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori de
risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratori i înainte de şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Cu toate că irinotecan ul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenţie pentru evitarea extravazării, iar
locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariţiei semnelor de inflamaţie. În cazul în care apare
extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv şi aplicarea de gheaţă.
Persoane v ârstnice
La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, în special a
funcţiei hepatice, alegerea d ozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie la această grupă de
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu i rinotecan până ce nu se remite obstrucţia intestinală (v ezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost desfăşurate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tulburări cardiace
În urma administrării tratamentului cu irinotecan s -au observat reacţii ischemice miocardice, în special la
pacienţii cu afecţiune cardiacă subiacentă, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru cardiopatii, sau la cei
cărora li s -a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).
Prin urmare, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie monito rizaţi strict şi trebuie întreprinse măsuri
pentru a încerca reducerea la minim a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul,
hipertensiunea arterială şi hiperlipidemia).
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Adminis trarea vaccinurilor cu virusuri vii sau virusuri vii -atenuate la pacienţii imunocompromişi prin
tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând irinotecan, poate provoca infecţii grave sau letale.
Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată l a pacienţii cărora li se administrează irinotecan. Se
pot administra vaccinuri cu virusuri „moarte” sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste
vaccinuri poate fi diminuat.
Alte atenţionări
Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă circulatorie la
pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare determinată de diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.
În timpul şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului trebuie utilizate măsuri c ontraceptive
(vezi pct.4.6) .
Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau
un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital,
fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct.
4.5).
Irinotecan STADA conţine sorbitol
Pacien ţii cu afecţ iuni ereditare rare de intoleran ţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
7
4.5 Interacţiuni cu alte med icamente şi alte forme de interacţiune
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecanul
are o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de
bl ocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de
medicamentele nedepolarizante .
Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu efect
inductor asupra izoenzimelor CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la
reducerea expunerii la irinotecan, SN -38 şi SN -38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice.
Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu minim 50%
sau mai mult a ASC a SN -38 şi SN -38 glucuronoconjugat. În plus faţă de efectul inductor asupra
izo enzimei CYP 3A a citocromului P450, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută
pot contribui la reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a ASC a
APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu
irinotecanul administrat în monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de
exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau
fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului
P450. Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice
poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Într -un studiu farma cocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de irinotecan de
350 mg/m
2 concomitent cu sunătoare ( Hypericum perforatum) 900 mg, a fost observată o scădere cu 42%
a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ , SN-38.
Sunătoa rea reduce con centraţiile plasmatice ale SN -38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în
acelaşi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu 5- fluorouracil şi acid folinic (5- FU/AF) în cadrul schemelor de tratament
asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
Sulfat de atazanavir - a dministrarea concomitentă a sulfatului de atazanavir, un inhibitor al CYP3A4 şi al
UGT1A1, poate creşte expunerea sistemică la SN -38, metabolitul activ al irinotecanului. Medicii trebuie
să ţină cont de acest lucru atunci când administrează concomitent aceste medicamente.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice :
Administrarea concomitentă de medicamente anticoagulante este frecventă din cauza riscului crescut de
reacţii trombotice în bolile tumorale. Dacă sunt indicate anticoagulante antagoniste ale vitaminei K, se
recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR -ului (rap ortul normalizat internaţional) , din cauza
indicelui terapeutic îngust al acestora, variabilităţii individuale crescute a trombogenicităţii şi posibilităţii
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice antineoplazice.
Admini strări concomitente contraindicat e
- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie gen eralizată letală la vaccinuri.
Administrări concomitente nerecomandate
8
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de afecţiune sistemică, posibil
letală (de exemplu infecţii). Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie
datorată afecţiunii subiacente.
A se utiliza vaccinuri cu virusuri inactivate când acestea există (poliomielită).
- Fenitoină: riscul de exacerbare a convulsiilor , din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei
induse de medicamentele citotoxice sau risc de creşter e a toxicităţii din cauza metabolismului
hepatic crescut indus de fenitoină.
Administrări concomitente care trebuie avute în vedere
- Ciclosporină, tacrolimus: i munosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.
Nu există dovezi potrivit cărora profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de către cetuximab
sau invers.
În cadrul unui studiu (AVF2107g), concentraţiile pla smatice ale irinotecanului au fost similare la pacienţii
cărora li s -a administrat doar irinotecan/5 -FU/AF comparativ cu cei la care a fost adăugat şi bevacizumab.
Concentraţiile plasmatice ale SN -38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de
pacienţi (aproximativ 30 de pacienţi în fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN -38 au
fost în medie cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu irinotecan/5- FU/AF în asociere cu bevacizumab
comparativ cu pacienţii trataţi doar cu irinotecan/5-FU/AF. Din cauza variabilităţii inter-individuale mari
şi a eşantionului redus, nu este clar dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN -38 a fost
determinată de bevacizumab. A fost observată o uşoară creştere a frecvenţe i apariţiei diareii şi
leucopeniei, ca evenimente adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la
pacienţii trataţi cu irinotecan/5 -FU/AF în asociere cu bevacizumab.
La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutrop enie în cazul administrării de bevacizumab
în asocier e cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există nicio informaţie cu privire la utilizarea irino tecanului la gravide.
Irinotecanul a avut efecte embriotoxice, fetotoxice şi teratogene la iepur e şi şobolan (vezi pct. 5.3). Pe
baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al irinotecanului, acest medicament
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Avantajele tratamentului trebuie evaluate comparativ cu riscurile posibile pentru făt , în fiecare
caz în parte .
Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficac e în timpul
tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului , pentru a evita să rămână
gravide, şi să informeze medicul imdiat dacă acest lucru se întâmplă(vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă irinotecanul este excretat în laptele matern, la om. La femelele de şobolan care
alăptează, irinotecanul marcat cu
14C este excretat în lapte. În consecinţă, din cauza potenţialului de reacţii
adverse la sugari, alăp tarea este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Nu există date privind efectul irinotecanului asupra fertilităţii la om. La animale, reacţiile adverse ale
irinotecanului asupra fertilităţii urmaşilor au fost documentate (vezi pct. 5.3).
9
Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficac e în timpul
tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii sau a tulburărilor de vedere în primele 24
de ore de la administrarea de irinotecan şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă
apa r aceste simptome.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate doar de irinotecan.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de administrarea în asociere cu
cetuximab sau invers. În cazul tratamentului asociat cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar
au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii acneiforme la 88% dintre
pacienţi). Ca urmare, pentru informaţii suplimentare , se vor lua în considerare informaţiile despre
medicamentul cetuximab.
Reacţ iile adverse la medicament raportate la pacienţii trata ţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în
plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau într -o grupă superioară de frecvenţă
comparativ cu capecitabina în monoterapie includ: foarte frecvente, reacţii adverse de toate gradele:
tromboză / embolie; f recvente, reacţii adverse de toate gradele : reac ţii de hipersensibilitate, ischemie
cardiacă / infarct miocardic; f recvente, reac ţii adverse de Grad 3 şi 4: neutropenie febrilă. Pentru
informa ţii complete despre reacţiile adverse la capecitabină, se vor lua în considerare informaţiile din
R ezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină .
Au fost raportate r eacţii adverse de Grad 3 şi 4 la pacien ţii trata ţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan
ş i bevacizumab, în plus fa ţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau într -o grupă superioară
de frecven ţă comparativ cu capecitabina în monot erapie includ: frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi de
4: neutropenie, tromboză / embolie, hipertensiune arterială, ischemie cardiacă şi / infarct miocardic . Pentru
informa ţii complete despre reacţiile adverse la capecitabin ă ş i bevacizumab, se vor l ua în considerare
informaţiile din Rezumatele caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi be vacizumab .
A fost folosită următoarea clasificare a f recvenţelor:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de clorhidr at de
irinotecan trihidrat , au fost raportate la 765 de pacienţi trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m² în
monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere cu 5-
FU/AF la interval de 2 săptămâni.
Tulburări gastro -intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă o reacţie toxică care limitează
doza de i rinotecan ..
10
În monoterapie:
Foarte frecvente: la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a
diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut
diaree severă. Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea
perfuziei c u clorhidrat de irinotecan trihidrat.
În terapie asociată:
Foarte frecvente: la 13,1% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a
diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% din tre ele a apărut
diaree severă.
Mai puţin frecvente : au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo -membranoasă, unul dintre ele fiind
documentat din punct de vedere bacteriologic ( Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie:
Foarte fre cvente: greaţa şi vărsături le au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu
antiemetice.
În terapie asociată:
Frecvente: a fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (la 2,1%, respectiv 2,8%
dintre pacienţi).
Desh idratare
Frecvente: e pisoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.
Mai puţin frecvente : au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă
cardio -circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de d eshidratare asociată cu diaree şi/sau
vărsături.
Alte tulburări gastro -intestinale
Frecvente: a fost observată constipaţie având legătură cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă,
după cum urmează:
• în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
• în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Ma i puţin frecvente : ocluzie intestinală, ileus sau hemoragie gastro -intestinală.
Rare : colită, incluzând tiflită, colită ischemică şi ulceroasă şi perforaţie intestinală. A u fost asociate cu
tratamentul cu irinotecan cazuri de pancreatită simptomatică şi asimptomatică.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată . Neutropenia a fost reversibilă şi nu este
cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori a neutrofilelor a fost de 8 zile, atât în
cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate .
În monoterapie:
Foarte frecvente: la 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie , iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta
a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice
evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 7,6%
din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a
fost atinsă în ziua 22.
La 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobine i < 80 g/ dl şi 0,9% cu
valori ale hemoglobinei < 65 g/dl).
11
Frecvente: la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre
ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1%
dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.
Trombocitopenia ( < 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintr e ciclurile
terapeutice, iar dintre aceştia la 0,9% s-a înregistrat un număr trombocite de 50000 celule/mm
3 în 0,2%
dintre ciclurile terapeutice. Aproape toţi pacienţii s- au recuperat până la ziua 22.
În terapie asociată:
Foarte frecvente: la 82,5% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 9,8% dintre pacienţi aceasta a
fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3.
Dintre ciclurile terapeutice evaluabile 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000
celule/mm
3, incluzând aici şi 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500
celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7 - 8 zile.
Frecvente: la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţ ită de
neutropenie severă.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au
fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice),
ducând la deces într-un singur caz.
La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobine i mai mici de 8 g/dl).
Trombocitopenia ( < 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi, în 21,8% dintre
ciclurile terapeutice. Nu a f ost observată apariţia trombocitopeniei severe ( < 50000 celule/mm³).
A fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari în experienţa după punerea
pe piaţa.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente : la pacienţii care au prez entat septicemie au fost observate cazuri de insuficienţă
renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă cardio -circulatorie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom colinergic acut
Frecvente: la 9% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament sub formă de monoterapie şi la 1,4%
dintre cei la care s -a administrat terapie asociată a fost observată apariţia sindromului colinergic acut sever
tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca fiind diareea precoce şi divers e alte simptome cum
sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie, transpiraţii, frisoane,
stare generală de rău, ameţeli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în
timpul sau în decu rsul primelor 24 de ore de la perfuzarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat. Aceste
simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacie nţii
trataţi în terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.
Febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre
pacienţii trataţi în monoter apie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată.
Mai puţin frecvente : au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare.
Tulburări cardiace
Rare: hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : boală pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare.
Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).
12
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecve nte: alopecie reversibilă.
Mai puţin frecvente : reacţii cutanate uşoare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente : reacţii alergice uşoare.
Rare : reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rar e: au fost raportate reacţii cu debut precoce , cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezie.
Investigaţii diagnostic e
Foarte frecvente: în terapia asociată, în absenţa metastazelor hepatice progresive, au fost observate creşteri
tranzitorii (gra dul 1 şi 2) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT (alanin aminotransferaza),
ASAT (aspartat aminotransferaza) , fosfatazei alcaline şi bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10%
dintre pacienţi. Creşteri tranzitorii de gradul 3 au fost observa te la 0%, 0%, 0% şi respectiv 1% dintre
pacienţi. Nu au fost observate creşteri de gradul 4.
Frecvente: în monoterapie , au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale valorilor
concentr aţiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi bilirubinei la 9,2%, 8,1%, respectiv
1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive. La 7,3% dintre pacienţi au fost
observate creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale creatininemiei.
Rare : hipokaliemie şi hiponatre mie, cel mai adesea având legătură cu diareea şi vărsăturile.
Foarte rare : creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare : tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzarea de irinotecan.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm .ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza
terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost
neutropenia severă şi diareea sev eră.
Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree şi
pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un tratament optim simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale .
5. PROPRIETĂŢ I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte m edicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX19
Date experimentale
13
Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu
acţiune de inhibitor specific al ADN -topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor , este metabolizat prin
intermediul carboxilesterazei la SN -38, care s -a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra
topoizomerazei I purificate şi mult mai citotoxic, compa rativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare
tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN -topoizomerazei I de către irinotecan sau SN -38 induce
rupturi ale ADN -ului monocatenar care blochează replicarea ADN -ului şi este responsabilă pentru
acţiune a citotoxică. S -a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de timp şi este specifică
fazei S.
In vitro , s-a constatat că irinotecanul şi SN -38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuţi de către
mecanismul de rezistenţă polimedicamentoasă (MD R) mediat de glicoproteina P şi prezintă acţiune
citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină.
În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale la
rozătoare (adenocarc inom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de
colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co- 4, adenocarcinom mamar
Mx -1, adenocarcinoame gastrice ST -15 şi SC -16). Irinotecanul este, de asemenea, acti v asupra tumorilor
care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).
În afară acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea
acetilcolinesterazei.
Date clinice
În monoterapie
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la interval
de 3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu
5- FU a înregistrat eşec terapeuti c. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi care au
prezentat la intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5- FU.
Tabelul 1:
Studii de fază III
Irinotecan comparativ cu
tratamentul de susţinere
Irinotecan comparativ cu
5-FU
Clorhidrat de
i rinotecan
trihidrat
(n=183)
Tratament
suportiv
(n=90)
Clorhidrat de
irinotecan
trihidrat
(n=127)
5-FU
(n=129)
Supravieţuirea fără progresie
a bolii la 6 luni (%)
NA NA 33,5
(p=0,03)
26,7
Supravieţuirea la 12 luni (%) 36,2*
(p=0,0001)
13,8
44,8*
(p=0,0351)
32,4
Valoarea mediană a timpului
de supravieţuire (luni)
9,2*
(p=0,0001)
6,5
10,8*
(p=0,0351)
8,5
N A = nu se aplică
*: diferenţă semnificativă statistic
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la interval
de 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a
timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de
18 săptămâni.
14
În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de
administrare săptămânală, cu doza de 125 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de
minute timp de 4 săptăm âni consecutiv, urmată de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii,
valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană
de supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptă mânală, la 193 de pacienţi la
care s- a administrat doza iniţială de 125 mg/m², a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al
schemei de administrare la interval de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului
scaun cu con sistenţă lichidă a fost de 11 zile.
În tratament asociat
A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, netrataţi
anterior, folosind fie schema de administrare la interval de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de
administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la interval de 2 săptămâni, în ziua 1,
administrarea de irinotecan la doza de 180 mg/m² la interval de 2 săptămâni este urmată de administrarea
în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într -o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi a
5- fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, ulterior administrându -se o doză de 600 mg/m² în
perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate
la aceleaşi doze şi în aceleaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală,
administrarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat la doza de 80 mg/m² este urmată de administrarea în
perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi de
administrarea 5 -fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de
6 săptămâni.
În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două scheme terapeutice descrise mai sus,
eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi.
Tabelul 2:
Scheme terapeutice cu
administrare în asoci ere
(n = 198)
Schema terapeutică de
administrare
săptămânală
(n = 50)
Schema terapeutică de
administrare la interval
de 2 săptămâni
(n = 148)
Clorhidrat
de
irinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat + 5 -
FU/AF
5-FU/AF
Frecvenţa de răspuns
(%)
40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
valoarea p < 0,001 0,045 0,005
Valoarea mediană a
timpului până la
progresia bolii (luni)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valoarea p < 0,001 NS 0,001
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
(luni)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valoarea p NS 0,043 NS
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
şi stabilizării (luni)
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valoarea p < 0,001 NS 0,003
15
Scheme terapeutice cu
administrare în asociere
(n = 198)
Schema terapeutică de
administrare
săptămânală
(n = 50)
Schema terapeutică de
administrare la interval
de 2 săptămâni
(n = 148)
Clorhidrat
de
irinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat + 5 -
FU/AF
5-FU/AF
Valoarea mediană a
timpului până la
eşecul tratamentului
(luni)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valoarea p 0,0014 NS < 0,001
Valoarea mediană a
timpului de
supravieţuire (luni)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valoarea p 0,028 NS 0,041
5- FU = 5 -fluorouracil , AF = acid folinic , NS = nesemnificativ
*: Din populaţia protocolului de studiu
În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareii severe a fost de 44,4 % la pacienţii trataţi
cu irinotecan în asociere cu 5 -FU/ AFşi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5- FU/AF. Incidenţa
neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii trataţi cu
irinotecan în asociere cu 5 -FU/ AF şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5- FU/AF.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă al
pacientului a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5-FU/ AF, comparativ
cu grupul tratat numai cu 5- FU/AF (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ -C30 al EORTC.
Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tra tate cu irinotecan. Evoluţia
stării de sănătate globală /calităţii vieţii a fost puţin mai bună, deşi nu în mod semnificativ, în grupul tratat
cu irinotecan în tratament asociat , indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere
poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.
În asociere cu cetuximab:
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de
356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare a receptorilo r factorului de creştere
epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un
status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de performanţă
Karnofsky de cel puţin 80%, s -a administrat tratament asociat .
EMR 62 202- 007: acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218 pacienţi) cu
monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02 -9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a i nvestigat tratamentul asociat la
138 de pacienţi.
Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Tabelul 3
Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
16
n (%) IÎ 95% n (%) IÎ 95% Valoare
mediană
IÎ 95% Valoare
mediană
IÎ 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62
202-007
218 50
(22,9)
17,5 - 29,1 121
(55,5)
48,6 - 62,2 4,1 2,8 - 4,3 8,6 7,6 - 9,6
IMCL
CP02-9923
138 21
(15,2)
9,7 - 22,3 84
(60,9)
52,2 - 69,1 2,9 2,6 - 4,1 8,4 7,2 - 10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007
111 12
(10,8)
5,7 - 18,1 36
(32,4)
23,9 - 42,0 1,5 1,4 - 2,0 6,9 5,6 - 9,1
IÎ = interval de încredere, RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial sau
evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni) , RRO = rat a răspunsului obiectiv (pacienţi cu
răspuns complet sau răspuns parţial) , SG = supravieţuire globală, SFP = supravieţuire fără progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu cetuximab,
din punct ul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi supravieţuirii
fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat , nu au fost găsite efecte asupra supravieţuirii
globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
În asocier e cu bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu- orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5 -FU/ AF ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect metastazat
( S tudiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5 -FU/ AF a dus la o creştere
semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat prin
supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub- grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le pe
acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr de
organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi Rezumatul
caracteristicilor produsului al bev acizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul
AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Tabelul 4
AVF2107g
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF + Placebo
Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF + Avastin
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului (luni)
15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,660
valoarea p 0,00004
Supravieţuire fără
progresia bolii
Valoarea mediană a
timpului (luni)
6,2 10,6
Risc relativ b 0,54
valoarea p < 0,0001
Rata globală de răspuns
Rata (%) 34,8 44,8
Interval de încredere 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
17
AVF2107g
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF + Placebo
Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF + Avastin
valoarea p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a
timpului (luni)
7,1 10,4
Procent 25 - 75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni b Relativ la braţul de control.
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu leuco- neutropenie şi
diaree) depinde de expunerea (ASC) la substanţa nemodificată şi la metabolitul SN -38. În cazul
administrării în monoterapie a u fost observate corelaţii semnificative între intensitatea toxicităţii
hematologice (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la valoarea cea mai mică la care nu apar
reacţii adverse ) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale irinotecanului şi ale metabolitului
SN -38, pe de altă parte .
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:
Uridin difosfat glucuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a SN -38,
metabolitul activ al irinotecanului, la SN-38 glucuronoconjugat (SN -38G) inactiv. Gena UGT1A1 prezintă
polimorfism marcat , determinând variabilitate inter -individuală mare a capacităţii de metabolizare. O
anumită variantă a genei UGT1A1, cunoscută sub denumirea de varianta UGT1A1*28, cuprinde un
polimorfism în regiunea promotor. Această variantă, precum şi alte deficienţe congenitale în expresia
UGT1A1 (cum sunt sindromul Crigler -Najjar şi Gilbert's) sunt asociate cu o activ itate scăzută a acestei
enzime. Date de meta- analiză indică faptul că pacienţii cu sindrom Crigler -Najjar (tipurile 1 şi 2) sau
pacienţii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă risc mărit de toxicitate
hematologică (gradul 3 şi gradul 4) la administrarea de irinotecan în doze moderate sau mari (>150 mg/m2
). Nu s -a stabilit legătura între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei provocată de irinotecan.
În cazul pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze dozele i niţiale recomandate
de irinotecan. Totuşi, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru efectele toxice hematologice. În cazul
pacienţilor care au manifestat efecte toxice hematologice la tratamente anterioare, trebuie să se ia în
considerare scăderea dozei iniţiale de irinotecan. Nu s -a stabilit exact cu cât trebuie să se reducă doza
iniţială la această categorie de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale dozei trebuie să se bazeze pe
toleranţa pacientului la tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de admi nistrare şi 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
În prezent nu există date suficiente pentru a trage concluzii în ceea ce priveşte utilitatea clinică a analizei
genotipului UGT1A1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În cadrul unui studi u de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s -au administrat în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m
2 la interval de trei săptămâni,
irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance- ului
plasmatic a fost de 15 l/oră /m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru ( V
se) a fost de 157 l/m².
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a
doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru faza terminală a fost de
14,2 ore. SN -38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de 13,8 ore. La sfârşitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie
18
a concentraţiilor plasmatice maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 µg/ml, respectiv 56 ng/ml,
iar valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de
34 µg· oră/ml, respectiv de 451 ng· oră/ml. În general, în cazul SN -38 se observă o variabilitate inter -
individuală mare a parametrilor farmacocinetici.
A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu
neoplasm colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul
studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici evaluaţi cu ajutorul unui model tri -compartimental au fost
similari cu cei din studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT -11) şi SN -38
creşte proporţional cu doza de CPT -11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt
independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare şi de schema de administrare.
In vitro , legarea de proteine le plasmatice pentru irinotecan şi SN -38 a fost de aproximativ 65 %, respectiv
95 %.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu
14C au arătat că mai mult de
50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în proporţie de
33 % prin materiile fecale, în special pe cale biliară, iar 22 % pe cale urinară.
Două căi metabolice transformă, fiecare, cel puţin 12 % din doza administrată:
● Hidroliza mediată de carboxilesteraz ă la metabolitul activ SN -38. SN -38 este eliminat în principal
prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5 % din doza de
irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN -38 să fie hidrolizat ulterior la
nivelul intestinului.
● Oxidările dependente de izoenzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului
piperidinic exterior cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat
aminic primar) (vezi pct. 4.5).
Irinoteca nul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN -38 glucuronoconjugat şi
SN -38. Numai SN -38 are o acţiune citotoxică semnificativă.
Clearance- ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5
până la 3 ori mai mari decât LSVN . La aceşti pacienţi, administrarea unei doze de irinotecan de
200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul
administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie hepatică în parametrii normali .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN -38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberaţiei cromozomiale pe
celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi în testul in vivo pe micronuclei de şoarece.
Cu toate acestea , aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal, (care
reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de
tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.
Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze mici şi repetate, la şoarece, şobolan
şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi limfatic. La
câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei intestinale. De
asemenea, la câine a fost observată alopecie.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Reproducere
Irinotecanul a prezentat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri la doze mai reduse decât cele terapeutice
pentru om. La şobolani, puii cu anomalii externe născuţi din animale tratate au prezentat o scădere a
fertilităţii. Acest efect nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic. La femelele de
19
şobolan gestante a fost observată o scădere a greutăţii placentei iar la pui o scădere a viabilităţii fetale şi o
creştere a anomaliilor de comportament.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE.
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid lactic
Acid clorhidric
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Ir inotecan STADA 20 mg/ml nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flacoanelor sigilate este de 2 ani.
Pentru medicamentul diluat
S tabilitatea chimică ş i fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore , la
temperaturi între 2°C şi 8°C şi la temperatura de 25°C . Din punct de vedere microbiologic, medicamentul
trebuie utilizat imediat , cu excepţia cazului în care diluarea s- a efectuat în condiţii aseptice controlate şi
validate. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior
administrării medicamentului, sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
F lacoanele de Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate în
ambalajul original pentru a fi proteja te de lumină.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de Irinotecan STADA 20 mg/ml
Flacon cu capacitatea de 2 ml , 5 ml, 15 ml şi 25 ml , din sticlă brună de tip I, cu dop de culoare gri din
cauciuc butilic, laminat cu fluororezina şi închis cu capsă sigilantă din aluminiu cu disc din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj
Un flacon conţinând 2 ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc albastru .
Un flacon conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc roșu .
Un flacon conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc albastru .
Un flacon conţinând 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc alb .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
20
Similar altor medicamente antineoplazice, Irinotecan STADA trebuie manipulat şi preparat cu precauţie.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice de către personal calificat şi într -o zonă special amenajată.
Trebuie luate măsuri de precauţie pentru evitarea conta ctului cu pielea şi mucoasele.
Instrucţiuni pentru diluare
Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat perfuzării intravenoase
doar după după diluare cu solvenţii recomandaţi, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9% , fie soluţie de
glucoză 5%. Printr -o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de
Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon şi se injectează într-o pungă
sau într-un recipient pentru perfu zie cu capacitatea de 250 ml, care conţin e fie soluţie de clorură de sodiu
0,9% fie soluţie de glucoză 5%. Soluţia perfuzabilă trebuie bine amestecată, prin mişcări de rotaţie,
efectuate manual .
Dacă în flacon sau după reconstituire se observă orice preci pitat, medicamentul trebuie eliminat în
conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
După diluare medicamentul se prezintă sub formă de soluţie pentru perfuzare limpede, incoloră până la
galben pal .
Instrucţiuni de pr otecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de Irinotecan STADA
1. Prepararea trebuie să aibă loc într -o cameră protejată, purtând mănuşi de protecţie şi halat de protecţie.
În cazul în care nu este disponibilă o cameră protejată, trebuie utilizate măşt i şi ochelari de protecţie.
2. Recipientele deschise, cum sunt i flacoanele pentru injectare şi recipientele pentru perfuzie şi canulele,
s e ringile , cateterele sau tuburile folosite şi orice reziduu de substanţă citotoxică trebuie considerate
reziduuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea
REZIDUURILOR PERICULOASE.
3. Se vor r especta următoarele instrucţiuni în caz de vărsare:
- trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie
- sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containerele destinate REZIDUURILOR PERICULOASE
- suprafe ţele contaminate trebuie spălate corespunzător cu cantităţi mari de apă rece
- suprafeţele spălate trebuie apoi şterse bine iar materialele utilizate la ştergere trebuie eliminate ca orice
R EZIDUU PERICULOS.
4. În cazul în care I rinotecan STADA întră în contact cu pielea, zona afectată trebuie clătită cu cantităţi
mari de apă şi apoi spălată cu apă şi săpun. În cazul contactului cu mucoasele, se sp ală bine cu apă zona de
contact.
Dacă apare orice senzaţie de disconfort, trebuie solicitat consult medical.
5. În cazul în care I rinotecan STADA intră în contact cu ochii, aceştia se vor spăla imediat cu apă din
abundenţă. Se recomandă solicitarea de urgenţă a unui consult oftalmologic.
Eliminare
T oate obiectele utilizate la preparare, administrare sau care au venit în alt mod în contact cu I rinotecan
STADA trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard intraspitaliceşti aplicate pentru
eliminarea medicamentelor citotoxice şi cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastr asse 2-18
D -61118 Bad Vilbel
Germania
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7777/ 2015/01 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de concentrat pentru soluţie perf uzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg , echivalent
cu irinotecan 17,33 mg.
Fiecare flacon cu 2 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg.
Fiecare flacon cu 5 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg.
Fiecare flacon cu 15 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 300 mg.
Fiecare flacon cu 25 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sorbitol
Flacoanele cu 2 ml concentrat conţin sorbitol 90 mg.
Flacoanele cu 5 ml concentrat conţin sorbitol 225 mg.
Flacoanele cu 15 ml concentrat conţin sorbitol 675 mg.
Flacoanele cu 25 ml concentrat conţin sorbitol 1125 mg.
Hidroxid de sodiu
Flacoanele a 2 ml conţin hidroxid de sodiu 3,14- 6,30 mg.
Flacoanele a 5 ml conţin sorbitol 7,85- 15,75 mg.
Flacoanele a 15 ml conţin sorbitol 23,55- 47,25 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
pH 3.2 – 3.8
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotecan STADA este recomandat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat:
• în asociere cu 5 -fluorouracil şi acid folinic la pacienţii la care nu s -a efectuat anterior chimioterapie
pentru tratamentul formelor avansate ale bolii
• ca monoterapie la pacienţii la care nu s-a putut stabili o schemă de tratament care să conţină
5- fluorouracil .
2
Irinotecan administrat în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pa cienţilor cu neoplasm
colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) după eşecul
terapiei citotoxice pe bază de irinotecan.
Irinotecan administrat în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament
de primă linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
4.2 Doze şi mod de administrare
Destinat exclusiv adulţilor. După diluarea Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie
perfuzabilă , soluţia rezult ată trebuie perfuzat ă într -o venă periferică sau într-o venă centrală.
Doze
Doze recomandate :
În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m² administrată ca perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute , la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos „Mod de
administrare şi pct. 4.4 şi. 6.6).
În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior)
Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecan în a sociere cu 5 -fluorouracil (5 -FU) şi acid folinic (AF) au
fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1):
I rinotecan asociat cu 5 FU/AF la interval de 2 săptămâni
Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute , o dată la interval de 2 săptămâni, urmată de
perfuzie cu acid folinic şi 5 -fluorouracil.
Pentru doze le şi modul de administrare ale cetuximab utilizat concomitent , se v or lua în considera re
informaţiile privind medicamentul cetuximab.
În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri terapeutice ale tratamentului
anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţi n de 1 oră de la oprirea
perfuziei cu cetuximab.
Pentru doze le şi modul de administrare ale bevacizumab, se va lua în considera re Rezumatul
caracteristicilor produsului al bevacizumab.
Ajustările dozelor:
Irinotecan trebuie administrat după recuperarea corespunzătoare în urma evenimentelor adverse de gradul
0 şi 1 pe scara NCI -CTC (Institutul Naţional de Cancer din S.U.A – Criterii Comune de Toxicitate) şi
după ce diareea legată de tratament se remite complet.
La iniţierea unui ciclu terapeutic de perfuz are ulterior, dacă este necesar , doza de Irinotecan STADA şi
cea de 5 -FU, trebuie reduse în funcţie de magnitudinea maximă a evenimentelor adverse observate la
perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite recu perarea
completă în urma evenimentelor adverse determinate de tratament.
Atunci când apar următoarele evenimente adverse, trebuie aplicată o reducere cu 15 până la
20% a dozei de clorhidrat de irinotecan trihidrat şi/sau a dozei de 5-FU, dacă este necesar :
- toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3- 4 şi
febră gradul 2- 4), trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4)
- toxicitate non- hematologică gradul (3- 4).
3
Trebuie urmate r ecomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este
administrat în asociere cu irinotecan, în conformitate cu informaţiile din Rezumatul caracteristicilor
produsului al cetuximab.
Luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în veder ea modificării dozelor
de bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan/5- FU/AF.
Durata tratamentului :
Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă sau manifestă a
bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.
Grupe speciale de pacienţi :
Pacienţi cu insuficienţă hepatică :
Monoterapie: l a pacienţii cu status de performanţă OMS (Organizaţia mondială a Sănătăţii - OMS) ≤ 2,
doza iniţială de Irinotecan STADA trebuie determinată în f uncţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3
ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN)). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi
timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance -ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, ca
ur mare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi
hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.
- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a
valorilor normale (LSVN ), doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350
mg/m².
- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de
clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².
- Pacienţii cu val ori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu
irinotecan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţ ă hepatică trataţi cu irinotecan în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală :
Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost
efectuate studii la această grupă specială de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Persoane v ârstnice:
Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă
specială de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a
funcţiilor biologice. Această grupă specială de pacienţi necesită supraveghere mai atentă (vezi pct. 4.4 ).
Copii şi adolescenţi
Irinotecan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Irinotecan este un medicament citotoxic, pentru informaţii privind diluarea şi precauţii speciale pentru
eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare, vezi punctul 6.6.
Irinotecan STADA nu trebuie administrat în bolus intravenos sau sub formă de perfuzie intravenoasă cu
durata mai mică de 30 de minute sau mai mare de 90 de minute.
Durata tratamentului
Tratamentul cu i rinotecan trebuie continuat până când s e observă o progresie obiectivă /sau manifestă a
bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.
4.3 Contraindicaţii
4
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumera ţi la pct.6.1
• Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).
• Alăptare (vezi pct. 4.6).
• Valori ale b ilirubinemie i de peste 3 ori mai mare decât LSVN (limita superioară a valorilor
normale ) (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă severă a măduvei osoase.
• Status de performanţă OMS > 2
• Utilizare concomitentă cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (vezi pct.
4.5)
Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab sau capecitabină, se vor lua în
considera re informaţiile despre produs ale acestor medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea i rinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea
medicamentelor citotoxice iar administrarea trebuie efectuată doar sub supravegherea unui
medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Dată fiind natura şi incidenţa evenimentelor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri doar
după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:
• la pacienţii prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.
• în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările
privind abordarea terapeutică a evenimentelor ad verse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat
şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel
de pacienţi se recomandă supraveghere strictă în spital.
De regulă, atunci când i rinotecan este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la
interval de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care
prezintă risc deosebit de neutropenie severă poate fi luată în considerarea schema terapeutică
cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).
Diareea tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la
administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul
monoterapiei, timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea
perfuziei cu clorhidrat de irinotecan trihidrat. Pacienţii trebuie să -şi informeze rapid medicul curant despre
apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.
Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cu
hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă OMS ≥ 2 şi femeile . Dacă nu este tratată
corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul prezintă în acelaşi timp
neutropeni e.
Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care
conţin elec troliţi iar terapia antidiareică trebuie iniţiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris
de către secţia în care a fost administrat clorhidrat de irinotecan trihidrat. După externarea din spital,
pacienţii trebuie să- şi procure medicamentele p rescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce
apare. Suplimentar, pacienţii trebuie să -şi informeze medicul sau clinica unde le -a fost administrat
clorhidrat de irinotecan trihidrat când şi dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recom andat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială 4
mg, ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de
5
la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în ni ciun caz mai mult
de 48 de ore consecutiv , la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să
dureze cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr d e
neutrofile mai mic de 500 celule/ mm³) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.
În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei
în următoarele cazuri:
• Diaree asociată cu f ebră
• Diaree severă ( care necesită hidratare intravenoasă)
• Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea terapiei cu doze mari de loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardi vă în
timpul ciclurilor terapeutice anterioare.
La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice
ulterioare (vezi pct. 4.2).
Hematologie
În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată moni torizarea săptămânală a hemoleucogramei.
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.
Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile ≤ 1000 celule/mm³) trebuie tratată de
urgenţă, în spital, cu anti biotice cu spectru larg administrate intravenos.
La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru
ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu diaree severă există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La aceşti
pacienţi trebuie efectuată hemoleucograma.
Insuficienţă hepatică
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu terapeutic.
Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei
de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance -ului irinotecanului (vezi pct.
5.2) , astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la acest grup d e pacienţi. Pacienţii cu valori ale
bilirubinemie i de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
Greaţă şi vărsături
Înaintea fiecărei administrări de irinotecan este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au
fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie
spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree pr ecoce şi diferite simptome cum sunt transpiraţie,
crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină ( 0,25 mg
subcutanat) cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă
sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină
la administrarea ulterioară de irinotecan .
Tulb urări respiratorii
6
Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin
frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Bo ala pulmonar ă interstiţială poate fi letală. Factorii de
risc posibil asociaţi cu apar iţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor
pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori de
risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratori i înainte de şi în timpul
tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Cu toate că irinotecan ul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenţie pentru evitarea extravazării, iar
locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariţiei semnelor de inflamaţie. În cazul în care apare
extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv şi aplicarea de gheaţă.
Persoane v ârstnice
La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, în special a
funcţiei hepatice, alegerea d ozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie la această grupă de
pacienţi (vezi pct. 4.2).
Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu i rinotecan până ce nu se remite obstrucţia intestinală (v ezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost desfăşurate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tulburări cardiace
În urma administrării tratamentului cu irinotecan s -au observat reacţii ischemice miocardice, în special la
pacienţii cu afecţiune cardiacă subiacentă, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru cardiopatii, sau la cei
cărora li s -a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).
Prin urmare, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie monito rizaţi strict şi trebuie întreprinse măsuri
pentru a încerca reducerea la minim a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul,
hipertensiunea arterială şi hiperlipidemia).
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Adminis trarea vaccinurilor cu virusuri vii sau virusuri vii -atenuate la pacienţii imunocompromişi prin
tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând irinotecan, poate provoca infecţii grave sau letale.
Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată l a pacienţii cărora li se administrează irinotecan. Se
pot administra vaccinuri cu virusuri „moarte” sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste
vaccinuri poate fi diminuat.
Alte atenţionări
Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă circulatorie la
pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare determinată de diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.
În timpul şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului trebuie utilizate măsuri c ontraceptive
(vezi pct.4.6) .
Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau
un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital,
fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct.
4.5).
Irinotecan STADA conţine sorbitol
Pacien ţii cu afecţ iuni ereditare rare de intoleran ţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
7
4.5 Interacţiuni cu alte med icamente şi alte forme de interacţiune
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecanul
are o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de
bl ocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de
medicamentele nedepolarizante .
Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu efect
inductor asupra izoenzimelor CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la
reducerea expunerii la irinotecan, SN -38 şi SN -38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice.
Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu minim 50%
sau mai mult a ASC a SN -38 şi SN -38 glucuronoconjugat. În plus faţă de efectul inductor asupra
izo enzimei CYP 3A a citocromului P450, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută
pot contribui la reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a ASC a
APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu
irinotecanul administrat în monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de
exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau
fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului
P450. Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice
poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Într -un studiu farma cocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de irinotecan de
350 mg/m
2 concomitent cu sunătoare ( Hypericum perforatum) 900 mg, a fost observată o scădere cu 42%
a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ , SN-38.
Sunătoa rea reduce con centraţiile plasmatice ale SN -38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în
acelaşi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu 5- fluorouracil şi acid folinic (5- FU/AF) în cadrul schemelor de tratament
asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
Sulfat de atazanavir - a dministrarea concomitentă a sulfatului de atazanavir, un inhibitor al CYP3A4 şi al
UGT1A1, poate creşte expunerea sistemică la SN -38, metabolitul activ al irinotecanului. Medicii trebuie
să ţină cont de acest lucru atunci când administrează concomitent aceste medicamente.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice :
Administrarea concomitentă de medicamente anticoagulante este frecventă din cauza riscului crescut de
reacţii trombotice în bolile tumorale. Dacă sunt indicate anticoagulante antagoniste ale vitaminei K, se
recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR -ului (rap ortul normalizat internaţional) , din cauza
indicelui terapeutic îngust al acestora, variabilităţii individuale crescute a trombogenicităţii şi posibilităţii
interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice antineoplazice.
Admini strări concomitente contraindicat e
- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie gen eralizată letală la vaccinuri.
Administrări concomitente nerecomandate
8
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de afecţiune sistemică, posibil
letală (de exemplu infecţii). Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie
datorată afecţiunii subiacente.
A se utiliza vaccinuri cu virusuri inactivate când acestea există (poliomielită).
- Fenitoină: riscul de exacerbare a convulsiilor , din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei
induse de medicamentele citotoxice sau risc de creşter e a toxicităţii din cauza metabolismului
hepatic crescut indus de fenitoină.
Administrări concomitente care trebuie avute în vedere
- Ciclosporină, tacrolimus: i munosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.
Nu există dovezi potrivit cărora profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de către cetuximab
sau invers.
În cadrul unui studiu (AVF2107g), concentraţiile pla smatice ale irinotecanului au fost similare la pacienţii
cărora li s -a administrat doar irinotecan/5 -FU/AF comparativ cu cei la care a fost adăugat şi bevacizumab.
Concentraţiile plasmatice ale SN -38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de
pacienţi (aproximativ 30 de pacienţi în fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN -38 au
fost în medie cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu irinotecan/5- FU/AF în asociere cu bevacizumab
comparativ cu pacienţii trataţi doar cu irinotecan/5-FU/AF. Din cauza variabilităţii inter-individuale mari
şi a eşantionului redus, nu este clar dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN -38 a fost
determinată de bevacizumab. A fost observată o uşoară creştere a frecvenţe i apariţiei diareii şi
leucopeniei, ca evenimente adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la
pacienţii trataţi cu irinotecan/5 -FU/AF în asociere cu bevacizumab.
La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutrop enie în cazul administrării de bevacizumab
în asocier e cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 .
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există nicio informaţie cu privire la utilizarea irino tecanului la gravide.
Irinotecanul a avut efecte embriotoxice, fetotoxice şi teratogene la iepur e şi şobolan (vezi pct. 5.3). Pe
baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al irinotecanului, acest medicament
nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Avantajele tratamentului trebuie evaluate comparativ cu riscurile posibile pentru făt , în fiecare
caz în parte .
Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficac e în timpul
tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului , pentru a evita să rămână
gravide, şi să informeze medicul imdiat dacă acest lucru se întâmplă(vezi punctul 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă irinotecanul este excretat în laptele matern, la om. La femelele de şobolan care
alăptează, irinotecanul marcat cu
14C este excretat în lapte. În consecinţă, din cauza potenţialului de reacţii
adverse la sugari, alăp tarea este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Nu există date privind efectul irinotecanului asupra fertilităţii la om. La animale, reacţiile adverse ale
irinotecanului asupra fertilităţii urmaşilor au fost documentate (vezi pct. 5.3).
9
Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficac e în timpul
tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii sau a tulburărilor de vedere în primele 24
de ore de la administrarea de irinotecan şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă
apa r aceste simptome.
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate doar de irinotecan.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de administrarea în asociere cu
cetuximab sau invers. În cazul tratamentului asociat cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar
au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii acneiforme la 88% dintre
pacienţi). Ca urmare, pentru informaţii suplimentare , se vor lua în considerare informaţiile despre
medicamentul cetuximab.
Reacţ iile adverse la medicament raportate la pacienţii trata ţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în
plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau într -o grupă superioară de frecvenţă
comparativ cu capecitabina în monoterapie includ: foarte frecvente, reacţii adverse de toate gradele:
tromboză / embolie; f recvente, reacţii adverse de toate gradele : reac ţii de hipersensibilitate, ischemie
cardiacă / infarct miocardic; f recvente, reac ţii adverse de Grad 3 şi 4: neutropenie febrilă. Pentru
informa ţii complete despre reacţiile adverse la capecitabină, se vor lua în considerare informaţiile din
R ezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină .
Au fost raportate r eacţii adverse de Grad 3 şi 4 la pacien ţii trata ţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan
ş i bevacizumab, în plus fa ţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau într -o grupă superioară
de frecven ţă comparativ cu capecitabina în monot erapie includ: frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi de
4: neutropenie, tromboză / embolie, hipertensiune arterială, ischemie cardiacă şi / infarct miocardic . Pentru
informa ţii complete despre reacţiile adverse la capecitabin ă ş i bevacizumab, se vor l ua în considerare
informaţiile din Rezumatele caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi be vacizumab .
A fost folosită următoarea clasificare a f recvenţelor:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de clorhidr at de
irinotecan trihidrat , au fost raportate la 765 de pacienţi trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m² în
monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere cu 5-
FU/AF la interval de 2 săptămâni.
Tulburări gastro -intestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă o reacţie toxică care limitează
doza de i rinotecan ..
10
În monoterapie:
Foarte frecvente: la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a
diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut
diaree severă. Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea
perfuziei c u clorhidrat de irinotecan trihidrat.
În terapie asociată:
Foarte frecvente: la 13,1% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a
diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% din tre ele a apărut
diaree severă.
Mai puţin frecvente : au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo -membranoasă, unul dintre ele fiind
documentat din punct de vedere bacteriologic ( Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie:
Foarte fre cvente: greaţa şi vărsături le au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu
antiemetice.
În terapie asociată:
Frecvente: a fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (la 2,1%, respectiv 2,8%
dintre pacienţi).
Desh idratare
Frecvente: e pisoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.
Mai puţin frecvente : au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă
cardio -circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de d eshidratare asociată cu diaree şi/sau
vărsături.
Alte tulburări gastro -intestinale
Frecvente: a fost observată constipaţie având legătură cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă,
după cum urmează:
• în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi
• în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Ma i puţin frecvente : ocluzie intestinală, ileus sau hemoragie gastro -intestinală.
Rare : colită, incluzând tiflită, colită ischemică şi ulceroasă şi perforaţie intestinală. A u fost asociate cu
tratamentul cu irinotecan cazuri de pancreatită simptomatică şi asimptomatică.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată . Neutropenia a fost reversibilă şi nu este
cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori a neutrofilelor a fost de 8 zile, atât în
cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate .
În monoterapie:
Foarte frecvente: la 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie , iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta
a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice
evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 7,6%
din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a
fost atinsă în ziua 22.
La 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobine i < 80 g/ dl şi 0,9% cu
valori ale hemoglobinei < 65 g/dl).
11
Frecvente: la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de
neutropenie severă.Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre
ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1%
dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.
Trombocitopenia ( < 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintr e ciclurile
terapeutice, iar dintre aceştia la 0,9% s-a înregistrat un număr trombocite de 50000 celule/mm
3 în 0,2%
dintre ciclurile terapeutice. Aproape toţi pacienţii s- au recuperat până la ziua 22.
În terapie asociată:
Foarte frecvente: la 82,5% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 9,8% dintre pacienţi aceasta a
fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3.
Dintre ciclurile terapeutice evaluabile 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000
celule/mm
3, incluzând aici şi 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500
celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7 - 8 zile.
Frecvente: la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţ ită de
neutropenie severă.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au
fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice),
ducând la deces într-un singur caz.
La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobine i mai mici de 8 g/dl).
Trombocitopenia ( < 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi, în 21,8% dintre
ciclurile terapeutice. Nu a f ost observată apariţia trombocitopeniei severe ( < 50000 celule/mm³).
A fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari în experienţa după punerea
pe piaţa.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente : la pacienţii care au prez entat septicemie au fost observate cazuri de insuficienţă
renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă cardio -circulatorie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom colinergic acut
Frecvente: la 9% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament sub formă de monoterapie şi la 1,4%
dintre cei la care s -a administrat terapie asociată a fost observată apariţia sindromului colinergic acut sever
tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca fiind diareea precoce şi divers e alte simptome cum
sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie, transpiraţii, frisoane,
stare generală de rău, ameţeli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în
timpul sau în decu rsul primelor 24 de ore de la perfuzarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat. Aceste
simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacie nţii
trataţi în terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.
Febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre
pacienţii trataţi în monoter apie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată.
Mai puţin frecvente : au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare.
Tulburări cardiace
Rare: hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
Tulburări respiratorii , toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente : boală pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare.
Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).
12
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecve nte: alopecie reversibilă.
Mai puţin frecvente : reacţii cutanate uşoare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente : reacţii alergice uşoare.
Rare : reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rar e: au fost raportate reacţii cu debut precoce , cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezie.
Investigaţii diagnostic e
Foarte frecvente: în terapia asociată, în absenţa metastazelor hepatice progresive, au fost observate creşteri
tranzitorii (gra dul 1 şi 2) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT (alanin aminotransferaza),
ASAT (aspartat aminotransferaza) , fosfatazei alcaline şi bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10%
dintre pacienţi. Creşteri tranzitorii de gradul 3 au fost observa te la 0%, 0%, 0% şi respectiv 1% dintre
pacienţi. Nu au fost observate creşteri de gradul 4.
Frecvente: în monoterapie , au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale valorilor
concentr aţiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi bilirubinei la 9,2%, 8,1%, respectiv
1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive. La 7,3% dintre pacienţi au fost
observate creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale creatininemiei.
Rare : hipokaliemie şi hiponatre mie, cel mai adesea având legătură cu diareea şi vărsăturile.
Foarte rare : creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rare : tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzarea de irinotecan.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm .ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza
terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost
neutropenia severă şi diareea sev eră.
Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree şi
pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un tratament optim simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale .
5. PROPRIETĂŢ I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte m edicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX19
Date experimentale
13
Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu
acţiune de inhibitor specific al ADN -topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor , este metabolizat prin
intermediul carboxilesterazei la SN -38, care s -a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra
topoizomerazei I purificate şi mult mai citotoxic, compa rativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare
tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN -topoizomerazei I de către irinotecan sau SN -38 induce
rupturi ale ADN -ului monocatenar care blochează replicarea ADN -ului şi este responsabilă pentru
acţiune a citotoxică. S -a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de timp şi este specifică
fazei S.
In vitro , s-a constatat că irinotecanul şi SN -38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuţi de către
mecanismul de rezistenţă polimedicamentoasă (MD R) mediat de glicoproteina P şi prezintă acţiune
citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină.
În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale la
rozătoare (adenocarc inom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de
colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co- 4, adenocarcinom mamar
Mx -1, adenocarcinoame gastrice ST -15 şi SC -16). Irinotecanul este, de asemenea, acti v asupra tumorilor
care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).
În afară acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea
acetilcolinesterazei.
Date clinice
În monoterapie
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la interval
de 3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu
5- FU a înregistrat eşec terapeuti c. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi care au
prezentat la intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5- FU.
Tabelul 1:
Studii de fază III
Irinotecan comparativ cu
tratamentul de susţinere
Irinotecan comparativ cu
5-FU
Clorhidrat de
i rinotecan
trihidrat
(n=183)
Tratament
suportiv
(n=90)
Clorhidrat de
irinotecan
trihidrat
(n=127)
5-FU
(n=129)
Supravieţuirea fără progresie
a bolii la 6 luni (%)
NA NA 33,5
(p=0,03)
26,7
Supravieţuirea la 12 luni (%) 36,2*
(p=0,0001)
13,8
44,8*
(p=0,0351)
32,4
Valoarea mediană a timpului
de supravieţuire (luni)
9,2*
(p=0,0001)
6,5
10,8*
(p=0,0351)
8,5
N A = nu se aplică
*: diferenţă semnificativă statistic
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la interval
de 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a
timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de
18 săptămâni.
14
În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de
administrare săptămânală, cu doza de 125 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de
minute timp de 4 săptăm âni consecutiv, urmată de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii,
valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană
de supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptă mânală, la 193 de pacienţi la
care s- a administrat doza iniţială de 125 mg/m², a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al
schemei de administrare la interval de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului
scaun cu con sistenţă lichidă a fost de 11 zile.
În tratament asociat
A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, netrataţi
anterior, folosind fie schema de administrare la interval de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de
administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la interval de 2 săptămâni, în ziua 1,
administrarea de irinotecan la doza de 180 mg/m² la interval de 2 săptămâni este urmată de administrarea
în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într -o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi a
5- fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, ulterior administrându -se o doză de 600 mg/m² în
perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate
la aceleaşi doze şi în aceleaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală,
administrarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat la doza de 80 mg/m² este urmată de administrarea în
perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi de
administrarea 5 -fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de
6 săptămâni.
În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două scheme terapeutice descrise mai sus,
eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi.
Tabelul 2:
Scheme terapeutice cu
administrare în asoci ere
(n = 198)
Schema terapeutică de
administrare
săptămânală
(n = 50)
Schema terapeutică de
administrare la interval
de 2 săptămâni
(n = 148)
Clorhidrat
de
irinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat + 5 -
FU/AF
5-FU/AF
Frecvenţa de răspuns
(%)
40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
valoarea p < 0,001 0,045 0,005
Valoarea mediană a
timpului până la
progresia bolii (luni)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
valoarea p < 0,001 NS 0,001
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
(luni)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
valoarea p NS 0,043 NS
Valoarea mediană a
duratei răspunsului
şi stabilizării (luni)
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
valoarea p < 0,001 NS 0,003
15
Scheme terapeutice cu
administrare în asociere
(n = 198)
Schema terapeutică de
administrare
săptămânală
(n = 50)
Schema terapeutică de
administrare la interval
de 2 săptămâni
(n = 148)
Clorhidrat
de
irinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat +
5-FU/AF
5-FU/AF Clorhidrat
de
i rinotecan
trihidrat + 5 -
FU/AF
5-FU/AF
Valoarea mediană a
timpului până la
eşecul tratamentului
(luni)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
valoarea p 0,0014 NS < 0,001
Valoarea mediană a
timpului de
supravieţuire (luni)
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
valoarea p 0,028 NS 0,041
5- FU = 5 -fluorouracil , AF = acid folinic , NS = nesemnificativ
*: Din populaţia protocolului de studiu
În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareii severe a fost de 44,4 % la pacienţii trataţi
cu irinotecan în asociere cu 5 -FU/ AFşi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5- FU/AF. Incidenţa
neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii trataţi cu
irinotecan în asociere cu 5 -FU/ AF şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5- FU/AF.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă al
pacientului a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5-FU/ AF, comparativ
cu grupul tratat numai cu 5- FU/AF (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ -C30 al EORTC.
Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tra tate cu irinotecan. Evoluţia
stării de sănătate globală /calităţii vieţii a fost puţin mai bună, deşi nu în mod semnificativ, în grupul tratat
cu irinotecan în tratament asociat , indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere
poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.
În asociere cu cetuximab:
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de
356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare a receptorilo r factorului de creştere
epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un
status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de performanţă
Karnofsky de cel puţin 80%, s -a administrat tratament asociat .
EMR 62 202- 007: acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218 pacienţi) cu
monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).
IMCL CP02 -9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a i nvestigat tratamentul asociat la
138 de pacienţi.
Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Tabelul 3
Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
16
n (%) IÎ 95% n (%) IÎ 95% Valoare
mediană
IÎ 95% Valoare
mediană
IÎ 95%
Cetuximab + irinotecan
EMR 62
202-007
218 50
(22,9)
17,5 - 29,1 121
(55,5)
48,6 - 62,2 4,1 2,8 - 4,3 8,6 7,6 - 9,6
IMCL
CP02-9923
138 21
(15,2)
9,7 - 22,3 84
(60,9)
52,2 - 69,1 2,9 2,6 - 4,1 8,4 7,2 - 10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007
111 12
(10,8)
5,7 - 18,1 36
(32,4)
23,9 - 42,0 1,5 1,4 - 2,0 6,9 5,6 - 9,1
IÎ = interval de încredere, RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial sau
evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni) , RRO = rat a răspunsului obiectiv (pacienţi cu
răspuns complet sau răspuns parţial) , SG = supravieţuire globală, SFP = supravieţuire fără progresia bolii
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu cetuximab,
din punct ul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi supravieţuirii
fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat , nu au fost găsite efecte asupra supravieţuirii
globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
În asocier e cu bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu- orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5 -FU/ AF ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect metastazat
( S tudiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5 -FU/ AF a dus la o creştere
semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat prin
supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub- grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le pe
acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr de
organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi Rezumatul
caracteristicilor produsului al bev acizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul
AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Tabelul 4
AVF2107g
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF + Placebo
Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF + Avastin
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului (luni)
15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,660
valoarea p 0,00004
Supravieţuire fără
progresia bolii
Valoarea mediană a
timpului (luni)
6,2 10,6
Risc relativ b 0,54
valoarea p < 0,0001
Rata globală de răspuns
Rata (%) 34,8 44,8
Interval de încredere 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
17
AVF2107g
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF + Placebo
Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF + Avastin
valoarea p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a
timpului (luni)
7,1 10,4
Procent 25 - 75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni b Relativ la braţul de control.
Date farmacocinetice/farmacodinamice
Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu leuco- neutropenie şi
diaree) depinde de expunerea (ASC) la substanţa nemodificată şi la metabolitul SN -38. În cazul
administrării în monoterapie a u fost observate corelaţii semnificative între intensitatea toxicităţii
hematologice (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la valoarea cea mai mică la care nu apar
reacţii adverse ) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale irinotecanului şi ale metabolitului
SN -38, pe de altă parte .
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:
Uridin difosfat glucuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a SN -38,
metabolitul activ al irinotecanului, la SN-38 glucuronoconjugat (SN -38G) inactiv. Gena UGT1A1 prezintă
polimorfism marcat , determinând variabilitate inter -individuală mare a capacităţii de metabolizare. O
anumită variantă a genei UGT1A1, cunoscută sub denumirea de varianta UGT1A1*28, cuprinde un
polimorfism în regiunea promotor. Această variantă, precum şi alte deficienţe congenitale în expresia
UGT1A1 (cum sunt sindromul Crigler -Najjar şi Gilbert's) sunt asociate cu o activ itate scăzută a acestei
enzime. Date de meta- analiză indică faptul că pacienţii cu sindrom Crigler -Najjar (tipurile 1 şi 2) sau
pacienţii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă risc mărit de toxicitate
hematologică (gradul 3 şi gradul 4) la administrarea de irinotecan în doze moderate sau mari (>150 mg/m2
). Nu s -a stabilit legătura între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei provocată de irinotecan.
În cazul pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze dozele i niţiale recomandate
de irinotecan. Totuşi, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru efectele toxice hematologice. În cazul
pacienţilor care au manifestat efecte toxice hematologice la tratamente anterioare, trebuie să se ia în
considerare scăderea dozei iniţiale de irinotecan. Nu s -a stabilit exact cu cât trebuie să se reducă doza
iniţială la această categorie de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale dozei trebuie să se bazeze pe
toleranţa pacientului la tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de admi nistrare şi 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
În prezent nu există date suficiente pentru a trage concluzii în ceea ce priveşte utilitatea clinică a analizei
genotipului UGT1A1.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În cadrul unui studi u de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s -au administrat în
perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m
2 la interval de trei săptămâni,
irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance- ului
plasmatic a fost de 15 l/oră /m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru ( V
se) a fost de 157 l/m².
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a
doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru faza terminală a fost de
14,2 ore. SN -38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de 13,8 ore. La sfârşitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie
18
a concentraţiilor plasmatice maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 µg/ml, respectiv 56 ng/ml,
iar valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de
34 µg· oră/ml, respectiv de 451 ng· oră/ml. În general, în cazul SN -38 se observă o variabilitate inter -
individuală mare a parametrilor farmacocinetici.
A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu
neoplasm colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul
studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici evaluaţi cu ajutorul unui model tri -compartimental au fost
similari cu cei din studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT -11) şi SN -38
creşte proporţional cu doza de CPT -11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt
independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare şi de schema de administrare.
In vitro , legarea de proteine le plasmatice pentru irinotecan şi SN -38 a fost de aproximativ 65 %, respectiv
95 %.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu
14C au arătat că mai mult de
50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în proporţie de
33 % prin materiile fecale, în special pe cale biliară, iar 22 % pe cale urinară.
Două căi metabolice transformă, fiecare, cel puţin 12 % din doza administrată:
● Hidroliza mediată de carboxilesteraz ă la metabolitul activ SN -38. SN -38 este eliminat în principal
prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5 % din doza de
irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN -38 să fie hidrolizat ulterior la
nivelul intestinului.
● Oxidările dependente de izoenzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului
piperidinic exterior cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat
aminic primar) (vezi pct. 4.5).
Irinoteca nul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN -38 glucuronoconjugat şi
SN -38. Numai SN -38 are o acţiune citotoxică semnificativă.
Clearance- ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5
până la 3 ori mai mari decât LSVN . La aceşti pacienţi, administrarea unei doze de irinotecan de
200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul
administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie hepatică în parametrii normali .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN -38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberaţiei cromozomiale pe
celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi în testul in vivo pe micronuclei de şoarece.
Cu toate acestea , aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal, (care
reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de
tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.
Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze mici şi repetate, la şoarece, şobolan
şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi limfatic. La
câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei intestinale. De
asemenea, la câine a fost observată alopecie.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Reproducere
Irinotecanul a prezentat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri la doze mai reduse decât cele terapeutice
pentru om. La şobolani, puii cu anomalii externe născuţi din animale tratate au prezentat o scădere a
fertilităţii. Acest efect nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic. La femelele de
19
şobolan gestante a fost observată o scădere a greutăţii placentei iar la pui o scădere a viabilităţii fetale şi o
creştere a anomaliilor de comportament.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE.
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid lactic
Acid clorhidric
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Ir inotecan STADA 20 mg/ml nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flacoanelor sigilate este de 2 ani.
Pentru medicamentul diluat
S tabilitatea chimică ş i fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore , la
temperaturi între 2°C şi 8°C şi la temperatura de 25°C . Din punct de vedere microbiologic, medicamentul
trebuie utilizat imediat , cu excepţia cazului în care diluarea s- a efectuat în condiţii aseptice controlate şi
validate. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior
administrării medicamentului, sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
F lacoanele de Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate în
ambalajul original pentru a fi proteja te de lumină.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane de Irinotecan STADA 20 mg/ml
Flacon cu capacitatea de 2 ml , 5 ml, 15 ml şi 25 ml , din sticlă brună de tip I, cu dop de culoare gri din
cauciuc butilic, laminat cu fluororezina şi închis cu capsă sigilantă din aluminiu cu disc din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj
Un flacon conţinând 2 ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc albastru .
Un flacon conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc roșu .
Un flacon conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc albastru .
Un flacon conţinând 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc alb .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
20
Similar altor medicamente antineoplazice, Irinotecan STADA trebuie manipulat şi preparat cu precauţie.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice de către personal calificat şi într -o zonă special amenajată.
Trebuie luate măsuri de precauţie pentru evitarea conta ctului cu pielea şi mucoasele.
Instrucţiuni pentru diluare
Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat perfuzării intravenoase
doar după după diluare cu solvenţii recomandaţi, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9% , fie soluţie de
glucoză 5%. Printr -o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de
Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon şi se injectează într-o pungă
sau într-un recipient pentru perfu zie cu capacitatea de 250 ml, care conţin e fie soluţie de clorură de sodiu
0,9% fie soluţie de glucoză 5%. Soluţia perfuzabilă trebuie bine amestecată, prin mişcări de rotaţie,
efectuate manual .
Dacă în flacon sau după reconstituire se observă orice preci pitat, medicamentul trebuie eliminat în
conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
După diluare medicamentul se prezintă sub formă de soluţie pentru perfuzare limpede, incoloră până la
galben pal .
Instrucţiuni de pr otecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de Irinotecan STADA
1. Prepararea trebuie să aibă loc într -o cameră protejată, purtând mănuşi de protecţie şi halat de protecţie.
În cazul în care nu este disponibilă o cameră protejată, trebuie utilizate măşt i şi ochelari de protecţie.
2. Recipientele deschise, cum sunt i flacoanele pentru injectare şi recipientele pentru perfuzie şi canulele,
s e ringile , cateterele sau tuburile folosite şi orice reziduu de substanţă citotoxică trebuie considerate
reziduuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea
REZIDUURILOR PERICULOASE.
3. Se vor r especta următoarele instrucţiuni în caz de vărsare:
- trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie
- sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containerele destinate REZIDUURILOR PERICULOASE
- suprafe ţele contaminate trebuie spălate corespunzător cu cantităţi mari de apă rece
- suprafeţele spălate trebuie apoi şterse bine iar materialele utilizate la ştergere trebuie eliminate ca orice
R EZIDUU PERICULOS.
4. În cazul în care I rinotecan STADA întră în contact cu pielea, zona afectată trebuie clătită cu cantităţi
mari de apă şi apoi spălată cu apă şi săpun. În cazul contactului cu mucoasele, se sp ală bine cu apă zona de
contact.
Dacă apare orice senzaţie de disconfort, trebuie solicitat consult medical.
5. În cazul în care I rinotecan STADA intră în contact cu ochii, aceştia se vor spăla imediat cu apă din
abundenţă. Se recomandă solicitarea de urgenţă a unui consult oftalmologic.
Eliminare
T oate obiectele utilizate la preparare, administrare sau care au venit în alt mod în contact cu I rinotecan
STADA trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard intraspitaliceşti aplicate pentru
eliminarea medicamentelor citotoxice şi cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastr asse 2-18
D -61118 Bad Vilbel
Germania
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7777/ 2015/01 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
