CLOPIGAMMA 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopigamma 75 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat conţine ulei de ricin hidrogenat 5,0 mg, lactoză 177,36 mg şi
butilhidroxianisol 1,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Clopigamma sunt comprimate filmate rotunde, de culoare roşiatică.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clopidogrelul este indicat la adulţi pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:
Pacienţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
Pacienţi cu sindrom coronarian acut:
-Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie
coronariană percutană în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
-Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică, cu sau fără alimente.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
2
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata
optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin
utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 5 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de
curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni.
Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în
acest context (vezi pct. 5.1).
• Farmacogenetică
Statusul de metabolizator lent pe calea CYP2C19 este asociat cu un răspuns redus la
clopidogrel. Regimul optim de doze pentru metabolizatorii lenţi nu a fost încă stabilit (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru
orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau
după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de
clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate
să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări
anormale (prin localizare sau durată.
3
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi
anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau
febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv
plasmafereză.
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral
ischemic.
Farmacogenetică: Pe baza informaţiilor din literatură, pacienţii cu activitate genetic redusă a
CYP2C19 au o expunere sistemică mai mică la metabolitul activ al clopidogrelului şi răspuns
antiplachetar redus şi, în general, prezintă o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare după
infarct miocardic comparativ cu pacienţii cu activitate normală a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată
utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor
CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de
protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membrii acestei clase.
Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia
cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc
aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H
2 sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Clopigamma conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut
de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice, aflaţi
în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
4
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este
clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată
utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitorii pompei de protoni
Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de
protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membri acestei clase.
Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia
cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc
aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că metabolitul carboxilic al clopidogrelului
poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt
tolbutamida, fenitoina şi AINS. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a
clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida este bine tolerată.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
5
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu clopidogrel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 9000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse
semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY şi COMMIT sunt prezentate în
continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost comparabil cu AAS 325 mg pe zi în
cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În plus faţă de experienţa din studiile
clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel şi de 1,6% pentru AAS.
CURE: frecvenţa sângerărilor majore în grupul clopidogrel + AAS a fost dependentă de doza de AAS
(200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS (200 mg: 4,0%). Riscul de sângerări (care pun viaţa în pericol, majore,
minore şi de alt tip) a scăzut în cursul studiului: 0−1 lună (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1−3 luni
(clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3−6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6−9 luni
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9−12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo
: 1,0%). Nu s-a constatat
creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile
după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea
intervenţiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacienţii la care s-
a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel +
AAS şi 6,3% pentru grupul placebo + AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
(17,4%) faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidenţa sângerărilor majore a fost similară
între cele două grupuri (1,3% faţă de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv,
grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în
cele două grupuri (0,6% faţă de 0,5% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu
placebo + AAS).
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
6
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥1/100 la
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 la
<1/100)Rare
(≥1/10,000 la
<1/1000) Foarte rare (<1/10000),
necunoscute
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct. 4.4),
anemie aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Boala serului,
reacţii
anafilactoide
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie,
hemoragie pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
7
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf), angioedem,
erupţii cutanate
eritematoase, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice
(hemartroză), artrită,
artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice.
În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu există antidot al
activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare
prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi activarea ulterioară mediată de către
8
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea,
inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv şi
atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 4 studii dublu-orb, care au inclus peste
80000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY şi COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind
administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (IÎ95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de
pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr de
10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6.0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 -18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 -11,7
[p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii
cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
9
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu
heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel
şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final
principal al studiului [deces din cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării
de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o
RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal
combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare
(deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de
siguranţă al clopidogrelului la această sub-populaţie de pacien
ţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.
Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
10
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel ş 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale
obiectivului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% > 70 de
ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-
clopidogrel.
Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
11
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi
după administrări repetate.
Farmacogenetică
Mai multe enzime ale CYP450, care prezintă polimorfism, activează clopidogrelul. CYP2C19 este
implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel.
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost
determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19. Alela
CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
corespund metabolizării reduse. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă 85% din alelele cu
funcţie redusă la rasa albă şi 99% din acestea la asiatici. Celelalte alele asociate cu metabolizarea
redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8, dar acestea sunt mai puţin întâlnite în populaţia generală.
Frecvenţele publicate pentru fenotipurile şi genotipurile CYP2C19 comune sunt prezentate în tabelul
de mai jos.
Frecvenţa fenotipului şi genotipului CYP2C19
Frecvenţa (%)
Populaţia albă Populaţia de Populaţia
culoare asiatică
(n=1356) (n=966) (n=573)
Metabolizare completă: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Metabolizare intermediară: CYP2C19*1/*2 sau
*1/*3 26 29 50
Metabolizare lentă: CYP2C19*2/*2, *2/*3 sau
*3/*3
2 4 14
Până în prezent, impactul genotipului CYP2C19 asupra farmacocineticii metabolitului activ al
clopidogrelului a fost evaluat la 227 de subiecţi din 7 studii raportate. Metabolizarea redusă pe calea
CYP2C19 la metabolizatorii intermediari şi lenţi a redus C
max şi ASC a metabolitului activ cu 30-50%
după doze de încărcare de 300 sau 600 mg şi doze de întreţinere de 75 mg. Expunerea mai mică la
metabolitul activ conduce la o inhibare plachetară mai mică sau la o reactivitate plachetară reziduală
mai mare. Până în prezent, răspunsul antiplachetar redus la clopidogrel a fost descris pentru
metabolizatorii intermediari şi lenţi în 21 de studii raportate care au inclus 4520 de subiecţi. Diferenţa
relativă a răspunsului antiplachetar între grupurile de genotipuri variază în studii în funcţie de metoda
utilizată pentru a evalua răspunsul, dar, în mod caracteristic, este mai mare de 30%.
Asocierea între genotipul CYP2C19 şi rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost evaluat în
analizele retrospective a 2 studii clinice (substudii ale CLARITY [n=465] şi TRITON-TIMI 38
[n=1477]) şi 5 studii de cohortă (total n=6489). În studiul CLARITY şi într-unul dintre studiile de
cohortă (Trenk; n=765), rata evenimentelor cardiovasculare în funcţie de genotip nu a fost
semnificativ diferită.
În studiul TRITON-TIMI 38 şi 3 dintre studiile de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti; n= 3,516),
pacienţii cu funcţie metabolică diminuată (combinată, lentă şi intermediară) au avut o rată mai mare a
evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau tromboză de
stent comparativ cu metabolizatorii compleţi. În cel de al-5-lea studiu de cohortă (Simon; n=2208),
rata crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii lenţi.
Testele de farmacogenetică pot identifica genotipurile asociate cu variabilitate a activităţii CYP2C19.
12
Pot exista variante genetice ale altor enzime ale CYP450 cu efecte asupra capacităţii de a forma
metabolitul activ al clopidogrelului.
Grupuri speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupuri speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai
mic (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost
asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus,
toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici
la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o
uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un
efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
13
Butilhidroxianisol
Amidon parţial pregelatinizat 1500 (din amidon de porumb)
Hipromeloză
Acid ascorbic
Ulei de ricin, hidrogenat
Film:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja produsul de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii de carton conţinând 14, 28, 50, 84 sau 100 comprimate în blistere Al/PVC-PE-PVdC.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH & CO. KG
Calwer Strasse 7, D-71034 Böblingen,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2075/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Clopigamma 75 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat conţine ulei de ricin hidrogenat 5,0 mg, lactoză 177,36 mg şi
butilhidroxianisol 1,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Clopigamma sunt comprimate filmate rotunde, de culoare roşiatică.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clopidogrelul este indicat la adulţi pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:
Pacienţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
Pacienţi cu sindrom coronarian acut:
-Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie
coronariană percutană în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
-Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
• Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică, cu sau fără alimente.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
2
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata
optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin
utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 5 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de
curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni.
Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în
acest context (vezi pct. 5.1).
• Farmacogenetică
Statusul de metabolizator lent pe calea CYP2C19 este asociat cu un răspuns redus la
clopidogrel. Regimul optim de doze pentru metabolizatorii lenţi nu a fost încă stabilit (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
• Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
• Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Insuficienţă hepatică severă.
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru
orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau
după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de
clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu
leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate
să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări
anormale (prin localizare sau durată.
3
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de
clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi
anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau
febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv
plasmafereză.
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral
ischemic.
Farmacogenetică: Pe baza informaţiilor din literatură, pacienţii cu activitate genetic redusă a
CYP2C19 au o expunere sistemică mai mică la metabolitul activ al clopidogrelului şi răspuns
antiplachetar redus şi, în general, prezintă o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare după
infarct miocardic comparativ cu pacienţii cu activitate normală a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată
utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor
CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de
protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membrii acestei clase.
Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia
cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc
aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H
2 sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Clopigamma conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut
de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice, aflaţi
în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a
acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).
4
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale
oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este
clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare,
administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu
prudenţă (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de
aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii
scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată
utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitorii pompei de protoni
Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de
protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membri acestei clase.
Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia
cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc
aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea
antiplachetară a clopidogrelului.
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.
Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că metabolitul carboxilic al clopidogrelului
poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt
tolbutamida, fenitoina şi AINS. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a
clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida este bine tolerată.
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
5
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa,
fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat
excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul
tratamentului cu clopidogrel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii
clinice, dintre care peste 9000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse
semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY şi COMMIT sunt prezentate în
continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost comparabil cu AAS 325 mg pe zi în
cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În plus faţă de experienţa din studiile
clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.
CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de
9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel şi de 1,6% pentru AAS.
CURE: frecvenţa sângerărilor majore în grupul clopidogrel + AAS a fost dependentă de doza de AAS
(200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS (200 mg: 4,0%). Riscul de sângerări (care pun viaţa în pericol, majore,
minore şi de alt tip) a scăzut în cursul studiului: 0−1 lună (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1−3 luni
(clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3−6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6−9 luni
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9−12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo
: 1,0%). Nu s-a constatat
creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile
după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea
intervenţiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacienţii la care s-
a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel +
AAS şi 6,3% pentru grupul placebo + AAS.
CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS
(17,4%) faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidenţa sângerărilor majore a fost similară
între cele două grupuri (1,3% faţă de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv,
grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin
caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.
COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în
cele două grupuri (0,6% faţă de 0,5% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu
placebo + AAS).
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
6
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente
(≥1/100 la
<1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 la
<1/100)Rare
(≥1/10,000 la
<1/1000) Foarte rare (<1/10000),
necunoscute
Tulburări
hematologice
şi limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie
Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă
Purpură trombotică
trombocitopenică
(PTT) (vezi pct. 4.4),
anemie aplastică,
pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie
severă,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări
ale
sistemului
imunitar
Boala serului,
reacţii
anafilactoide
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos
Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli
Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij
Tulburări
vasculare
Hematom Hemoragie gravă,
hemoragia plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie,
hemoragie pulmonară),
bronhospasm,
pneumopatie
interstiţială
Tulburări gastro-
intestinale
Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal, gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă
Hemoragie
retroperitoneală
Hemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu
evoluţie letală,
pancreatită, colită
(inclusiv colită
ulcerativă sau
7
limfocitară), stomatită
Tulburări
hepatobiliare
Insuficienţă hepatică
acută, hepatită, teste
funcţionale hepatice
modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Echimoze Erupţie cutanată,
prurit, hemoragie
cutanată
(purpură)
Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem
polimorf), angioedem,
erupţii cutanate
eritematoase, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Hemoragii musculo-
scheletice
(hemartroză), artrită,
artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Hematurie
Glomerulonefrită,
creşterea creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Sângerare la
locul injectării
Febră
Investigaţii
diagnostice
Creşterea
timpului de
sângerare,
scăderea
numărului de
neutrofile,
scăderea
numărului de
trombocite
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice.
În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu există antidot al
activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare
prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.
Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y
12 şi activarea ulterioară mediată de către
8
ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării
ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei
turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea,
inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă
polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării
plachetare adecvat.
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv şi
atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis
obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de
sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea
tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 4 studii dublu-orb, care au inclus peste
80000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY şi COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind
administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare dovedită
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (IÎ95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de
pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr de
10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6.0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =
23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 -18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu
având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 -11,7
[p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii
cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în
funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
9
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita
superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300
mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS
(75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În
CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu
heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel
şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final
principal al studiului [deces din cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% -
28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală
percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi
evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3)
şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu
clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului
miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc.) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize retrospective la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării
de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o
RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal
combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare
(deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de
siguranţă al clopidogrelului la această sub-populaţie de pacien
ţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.
Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au
primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
10
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de
30 de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La
pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta-blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA şi 63% statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel ş 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului
absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p
< 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest
beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul
pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi
prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale
obiectivului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% > 70 de
ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia
acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în
funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în
derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-
clopidogrel.
Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată
de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro,
se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.
11
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un
timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi
după administrări repetate.
Farmacogenetică
Mai multe enzime ale CYP450, care prezintă polimorfism, activează clopidogrelul. CYP2C19 este
implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel.
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost
determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19. Alela
CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3
corespund metabolizării reduse. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă 85% din alelele cu
funcţie redusă la rasa albă şi 99% din acestea la asiatici. Celelalte alele asociate cu metabolizarea
redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8, dar acestea sunt mai puţin întâlnite în populaţia generală.
Frecvenţele publicate pentru fenotipurile şi genotipurile CYP2C19 comune sunt prezentate în tabelul
de mai jos.
Frecvenţa fenotipului şi genotipului CYP2C19
Frecvenţa (%)
Populaţia albă Populaţia de Populaţia
culoare asiatică
(n=1356) (n=966) (n=573)
Metabolizare completă: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Metabolizare intermediară: CYP2C19*1/*2 sau
*1/*3 26 29 50
Metabolizare lentă: CYP2C19*2/*2, *2/*3 sau
*3/*3
2 4 14
Până în prezent, impactul genotipului CYP2C19 asupra farmacocineticii metabolitului activ al
clopidogrelului a fost evaluat la 227 de subiecţi din 7 studii raportate. Metabolizarea redusă pe calea
CYP2C19 la metabolizatorii intermediari şi lenţi a redus C
max şi ASC a metabolitului activ cu 30-50%
după doze de încărcare de 300 sau 600 mg şi doze de întreţinere de 75 mg. Expunerea mai mică la
metabolitul activ conduce la o inhibare plachetară mai mică sau la o reactivitate plachetară reziduală
mai mare. Până în prezent, răspunsul antiplachetar redus la clopidogrel a fost descris pentru
metabolizatorii intermediari şi lenţi în 21 de studii raportate care au inclus 4520 de subiecţi. Diferenţa
relativă a răspunsului antiplachetar între grupurile de genotipuri variază în studii în funcţie de metoda
utilizată pentru a evalua răspunsul, dar, în mod caracteristic, este mai mare de 30%.
Asocierea între genotipul CYP2C19 şi rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost evaluat în
analizele retrospective a 2 studii clinice (substudii ale CLARITY [n=465] şi TRITON-TIMI 38
[n=1477]) şi 5 studii de cohortă (total n=6489). În studiul CLARITY şi într-unul dintre studiile de
cohortă (Trenk; n=765), rata evenimentelor cardiovasculare în funcţie de genotip nu a fost
semnificativ diferită.
În studiul TRITON-TIMI 38 şi 3 dintre studiile de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti; n= 3,516),
pacienţii cu funcţie metabolică diminuată (combinată, lentă şi intermediară) au avut o rată mai mare a
evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau tromboză de
stent comparativ cu metabolizatorii compleţi. În cel de al-5-lea studiu de cohortă (Simon; n=2208),
rata crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii lenţi.
Testele de farmacogenetică pot identifica genotipurile asociate cu variabilitate a activităţii CYP2C19.
12
Pot exista variante genetice ale altor enzime ale CYP450 cu efecte asupra capacităţii de a forma
metabolitul activ al clopidogrelului.
Grupuri speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupuri speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai
mic (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost
asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus,
toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii
sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au
fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit
clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la
şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici
la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o
uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un
efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Manitol
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
13
Butilhidroxianisol
Amidon parţial pregelatinizat 1500 (din amidon de porumb)
Hipromeloză
Acid ascorbic
Ulei de ricin, hidrogenat
Film:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a proteja produsul de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii de carton conţinând 14, 28, 50, 84 sau 100 comprimate în blistere Al/PVC-PE-PVdC.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH & CO. KG
Calwer Strasse 7, D-71034 Böblingen,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2075/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
