HALOPERIDOL RICHTER 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Haloperidol Richter 5 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine haloperidol 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, fără particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ca neuroleptic, în tratamentul
Delirului şi halucinaţiilor în:
- schizofrenie acută şi cronică;
- paranoia;
- sindrom confuzional acut, alcoolism (sindrom Korsakoff).
Tulburărilor de personalitate: de tip paranoid, schizoid, antisocial, unele tulburări “de graniţă” şi alte
tipuri de personalitate.
Ca sedativ în tratamentul
Maniei, demenţei, retard mintal, alcoolism.
Tulburări de personalitate: compulsive, paranoide, histrionice şi alte tipuri de personalităţi.
Stări de agitaţie, agresivitate şi dromomanie la pacienţi vârstnici.
Mişcări coreice.
Singultus (sughiţ).
Ticuri, balbism.
Ca adjuvant, în tratamentul durerilor cronice severe
Pe baza activităţii sale asupra sistemului limbic, haloperidolul permite adesea ca dozajul analgezicului
(de obicei un morfinomimetic) să fie redus.
Ca antiemetic în
Greaţă şi vărsături de etiologii diferite. Haloperidolul este medicamentul de preferat în cazul în care
medicamentele antiemetice uzuale sunt ineficace.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Pentru administrare intramusculară
Doza uzuală trebuie stabilită pentru fiecare pacient, iar iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei se face
sub supraveghere medicală. Pentru stabilirea dozei iniţiale trebuie avută în vedere: vârsta pacientului,
severitatea simptomatologiei şi răspunsul terapeutic anterior la alte neuroleptice.
Adulţi
Ca neuroleptic şi sedativ: doza recomandată este 2-10 mg haloperidol i.m. În funcţie de răspunsul
terapeutic, dozele următoare pot fi administrate la intervale de 4-8 ore, până la doza zilnică maximă de
18 mg haloperidol.
Rar, pacienţii cu tulburări severe pot necesita o doză iniţială de până la 18 mg haloperidol.
Cât mai curând posibil, trebuie să se treacă de la tratamentul i.m la tratamentul oral.
Biodisponibilitatea formulărilor orale este de aproximativ 60% din cea a formulărilor i.m. şi poate fi
necesară reajustarea dozei.
Haloperidolul poate fi administrat şi pe cale i.v.
Ca antiemetic: doza recomandată este 1- 2 mg haloperidol i.m.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici sau debilitaţi sau cei care au raportat anterior reacţii adverse la medicamente
neuroleptice pot necesita doze mai mici de haloperidol. Tratamentul trebuie să înceapă cu jumătate din
doza stabilită pentru adulţi, urmată de creşterea treptată a dozei până la doza minimă eficace.
Adolescenţi
Pentru adolescenţi se recomandă doza minimă eficace.
Copii
Nu se recomandă administrarea acestei forme farmaceutice la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la haloperidol sau la oricare dintre excipienţi.
Deprimarea sistemului nervos, provocată de alcool etilic sau de alte medicamente deprimante centrale.
Comă.
Boala Parkinson.
Leziuni ale ganglionilor bazali.
Tulburări cardiace semnificative clinic, prelungirea intervalului QT, antecedente de aritmii
ventriculare sau torsada vârfurilor, bradicardie sau bloc AV grad 2/3, hipokaliemie necorectată,
asociere de alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evaluat în totalitate raportul risc-beneficiu înainte de începerea tratamentului cu haloperidol la
pacienţii cu factori de risc de apariţie a aritmiilor ventriculare, cum sunt: afecţiuni cardiace (infarct
miocardic recent, insuficienţă cardiacă decompensată), antecedente familiale de moarte subită şi/sau
afecţiuni care prelungesc intervalul QT. În cazul tulburărilor electrolitice necorectate, hemoragiei
subarahnoidiene, inaniţiei sau abuzului de alcool etilic, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (ECG
şi kaliemia), în special la iniţierea tratamentului.
Înainte de iniţierea tratamentului, la toţi pacienţii, în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care
prezintă antecedente heredo-colaterale de afecţiuni cardiace sau rezultate anormale la examenul clinic
al cordului, se recomandă o ECG iniţială. În timpul tratamentului, necesitatea monitorizării ECG (de
exemplu la creşterea dozei) trebuie evaluată în funcţie de fiecare pacient. Pe durata tratamentului, doza
trebuie scăzută dacă intervalul QT este prelungit şi tratamentul cu haloperidol trebuie întrerupt dacă
QT depăşeşte 500 ms.
3
Deoarece haloperidolul este metabolizat la nivel hepatic, se recomandă precauţie la pacienţii cu
afecţiuni hepatice. În timpul tratamentului de lungă durată, se recomandă controlul periodic al
numărului de celule sanguine şi al funcţiei hepatice.
Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală, feocromocitom.
S-a raportat că haloperidolul poate declanşa convulsii. Se recomandă precauţie la pacienţii cu epilepsie
şi alte afecţiuni care predispun la convulsii (de exemplu sindrom de abstinenţă alcoolică şi leziuni
cerebrale).
Tiroxina poate favoriza toxicitatea haloperidolului. De aceea, se recomandă precauţie la pacienţii cu
hipertiroidism. La aceşti pacienţi, tratamentul cu neuroleptice trebuie asociat întotdeauna cu un
tratament adecvat al disfuncţiei tiroidiene.
În schizofrenie, răspunsul terapeutic la medicamente neuroleptice poate fi întârziat. De asemenea,
după întreruperea tratamentului cu haloperidol, revenirea simptomelor poate să nu fie evidentă timp de
câteva săptămâni sau luni. Foarte rar, după întreruperea bruscă a dozelor mari de neuroleptice, au fost
raportate simptome ale sindromului de abstinenţă, incluzând: greaţă, vărsături şi insomnie. De
asemenea, poate să apară revenirea simptomelor psihotice, de aceea se recomandă întreruperea treptată
a tratamentului.
Similar celorlalte antipsihotice, haloperidolul nu trebuie administrat în monoterapie în cazul în care
predomină depresia. Haloperidolul poate fi asociat cu antidepresive, pentru tratamentul afecţiunilor în
care depresia şi psihoza coexistă.
Dacă este necesar tratament antiparkinsonian concomitent, acesta poate fi continuat după întreruperea
administrării haloperidolului, pentru evitarea apariţiei sau agravării simptomelor extrapiramidale, în
cazul în care eliminarea medicamentului antiparkinsonian este mai rapidă decât a haloperidolului.
Medicul trebuie să aibă în vedere posibilitatea creşterii tensiunii intraoculare atunci când haloperidolul
se administrează concomitent cu medicamente anticolinergice, inclusiv medicamente
antiparkinsoniene.
Se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor, în special la pacienţii cărora li se administrează
diuretice sau în cursul unor afecţiuni intercurente.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar tuturor medicamentelor neuroleptice, haloperidolul poate să potenţeze deprimarea sistemului
nervos central determinată de alte deprimante nervos centrale, incluzând: alcool etilic, hipnotice,
sedative sau analgezice opioide. În cazul asocierii cu metildopa s-a raportat un efect accentuat asupra
SNC.
Haloperidolul poate modifica efectele antiparkinsoniene ale levodopa.
Haloperidolul inhibă metabolizarea antidepresivelor triciclice, crescând astfel concentraţia plasmatică
a acestor medicamente.
Utilizarea concomitentă a haloperidolului cu medicamente care determină prelungirea intervalului QT
poate genera prelungirea suplimentară a intervalului QT şi este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Este contraindicată administrarea concomitentă de: antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină,
disopiramidă), antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), anumite
neuroleptice (tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, sulpiridă, amisulpridă,
tiapridă, pimozidă, droperidol) şi bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicina i.v., mizolastină,
vincamină i.v., datorită riscului major de aritmii ventriculare, mai ales torsada vârfurilor.
4
De asemenea, halofantrina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, au risc major de aritmii
ventriculare, mai ales torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3).
Diltiazemul, verapamilul, beta-blocantele, clonidina, guanfacina, digitalicele, anticolinesterazicele
(donepezil, rivastigmină, tacrină, galantamină, piridostigmină, neostigmină) prezintă risc de
bradicardie şi aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. Dacă această asociere este absolut
necesară, se va face sub supraveghere clinică şi ECG continuă.
Administrarea concomitentă a medicamentelor care determină dezechilibru hidro-electrolitic cu
haloperidol poate să crească riscul apariţiei aritmiilor ventriculare (vezi pct. 4.4).
Medicamentele hipokaliemiante, cum sunt: diureticele hipokaliemiante, laxativele iritante,
amfotericină B i.v., glucocorticoizi, tetracosactid, prezintă risc major de apariţie a aritmiilor
ventriculare, în special, torsada vârfurilor. Se recomandă corectarea hipokaliemiei înainte de
administrarea medicamentelor şi supravegherea clinică, electrolitică şi ECG continuă.
În studiile de farmacocinetică, s-au raportat creşteri uşoare până la moderate ale concentraţiei
plasmatice a haloperidolului la utilizarea concomitentă cu următoarele medicamente: chinidină,
buspironă şi fluoxetină. Poate fi necesară scăderea dozelor de haloperidol.
Inhibitorii metabolici ai izoenzimelor citocromului P450, în particular a CYP2D6 pot determina
creşterea concentraţiei plasmatice a haloperidolului.
Asocierea tratamentului de lungă durată cu inductoare enzimatice, cum sunt: carbamazepină,
fenobarbital şi rifampicină cu haloperidolul, determină scăderea semnificativă a concentraţiei
plasmatice a haloperidolului. De aceea, în cazul tratamentului asociat, doza de haloperidol trebuie
ajustată, la nevoie. După întreruperea administrării acestor medicamente, poate fi necesară scăderea
dozei de haloperidol.
Rar, în cazul utilizării concomitente cu litiu şi haloperidol, s-au raportat următoarele simptome:
encefalopatie, simptome extrapiramidale, dischinezie tardivă, sindrom neuroleptic malign, tulburări la
nivelul trunchiului cerebral, sindrom encefalitic acut şi comă. Cele mai multe dintre aceste simptome
au fost reversibile. Până în prezent, nu este clar dacă acestea reprezintă o entitate clinică distinctă. Se
recomandă întreruperea imediată a tratamentului dacă aceste simptome apar la pacienţii trataţi
concomitent cu litiu şi haloperidol.
A fost raportată antagonizarea efectului anticoagulant al fenindionei.
Haloperidolul poate antagoniza acţiunea adrenalinei şi a altor simpatomimetice şi se poate opune
efectului de scădere a tensiunii arteriale al blocantelor adrenergice, cum este guanetidina și metildopa.
Poate fi necesară o creştere a dozei de antiepileptice, ţinând cont de scăderea pragului convulsivant.
Înaintea intervenţiilor chirurgicale sau stomatologice utilizarea haloperidolului trebuie anunţată
medicului, datorită unor riscuri crescute determinate de unele interacţiuni medicamentoase.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, haloperidolul nu a determinat creşterea semnificativă a malformaţiilor congenitale la făt. Au
fost raportate cazuri izolate de malformaţii congenitale după expunerea fătului la haloperidol, în
special în asociere cu alte medicamente. Haloperidolul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul anticipat la mamă justifică riscul potenţial la făt. Haloperidolul se excretă în laptele matern.
Alăptarea
5
Dacă utilizarea haloperidolului este considerată esenţială, trebuie evaluat raportul beneficiul alăptării
faţă de riscul potenţial la sugar. Au fost observate simptome ale sindromului extrapiramidal la sugarii
alimentaţi natural de către femeile tratate cu haloperidol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În special la doze mari şi la începutul tratamentului, poate să apară un anumit grad de sedare sau
afectare a stării de vigilenţă, care poate fi intensificat de consumul de alcool etilic. În acest caz,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu
haloperidol.
4.8 Reacţii adverse
La doze mici (1 până la 2 mg pe zi), reacţiile adverse ale haloperidolului sunt rare, uşoare şi tranzitorii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mari, anumite reacţii adverse sunt observate mai frecvent.
Tulburări hematologice şi limfatice
Ocazional, au fost raportări de scăderi uşoare şi, în general, tranzitorii ale numărului celulelor
sanguine. Rar, au fost raportate: agranulocitoză, trombocitopenie şi leucopenie tranzitorie, în general,
în cazul administrării concomitente a haloperidolului cu alte medicamente.
Tulburări endocrine
Efectele hormonale ale neurolepticelor includ hiperprolactinemie care poate determina: galactoree,
ginecomastie şi oligo- sau amenoree. Foarte rar, au fost raportate: hipoglicemie şi sindromul secreţiei
inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH).
Tulburări psihice
Acestea au fost raportate ocazional şi includ: depresie, agitaţie, somnolenţă, insomnie şi agravarea
aparentă a simptomelor psihotice.
Tulburări ale sistemului nervos
Reacţiile adverse neurologice sunt cele mai frecvente.
- Simptome extrapiramidale: similar celorlalte medicamente neuroleptice, pot să apară simptome
extrapiramidale, de exemplu: tremor, sialoree, diaforeză , bradichinezie, acatizie, distonie acută, crize
oculogire sau distonie laringiană. În aceste cazuri, pot fi prescrise, la nevoie, medicamente
antiparkinsoniene anticolinergice, dar nu trebuie prescrise de rutină ca o măsură preventivă, deoarece
administrarea lor poate afecta eficacitatea haloperidolului.
- Dischinezie tardivă: similar celorlalte antipsihotice, dischinezia tardivă poate să apară la unii pacienţi
în tratamentul de lungă durată sau după întreruperea administrării medicamentului. Sindromul este
caracterizat, în principal, de mişcări ritmice involuntare ale limbii, feţei, gurii sau mandibulei.
Manifestările pot fi permanente la unii pacienţi.
A fost raportat că mişcările fine, vermiculare, ale limbii, pot reprezenta un semn precoce al
dischineziei tardive.
Sindromul poate fi mascat când tratamentul este reluat, când doza este mărită sau când se trece la un
alt medicament antipsihotic. Tratamentul trebuie întrerupt cât mai curând posibil.
- Sindrom neuroleptic malign (SNM): similar altor medicamente antipsihotice, haloperidolul a fost
asociat cu apariţia sindromului neuroleptic malign: un răspuns idiosincrazic rar, caracterizat prin
hipertermie, rigiditate musculară generalizată, instabilitate vegetativă, stare de conştienţă alterată,
comă, valori serice crescute ale creatin-fosfokinazei. Frecvent, hipertermia este un semn precoce al
sindromului. Semnele de instabilitate vegetativă, cum sunt: tahicardia, labilitatea tensiunii arteriale şi
transpiraţiile pot precede hipertermia, acţionând ca semne precoce. În aceste cazuri, tratamentul
antipsihotic trebuie întrerupt imediat şi instituit tratament de susţinere adecvat şi monitorizare atentă.
Alte tulburări ale sistemului nervos
Acestea au fost raportate ocazional şi includ: sedare, cefalee, confuzie, vertij, crize de tip grand mal.
6
Tulburări oculare
Ocazional, poate să apară vedere înceţoşată.
La pacienţii vârstnici, poate să apară glaucom cu unghi îngust.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvent, au fost raportate: tahicardie şi hipotensiune arterială, în special la vârstnici.
Prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, aritmii ventriculare, incluzând fibrilaţie ventriculară şi
tahicardie ventriculară, stop cardiac, au fost raportate rar, în special, în cursul administrării parenterale
a haloperidolului. Au apărut, de asemenea, cazuri de moarte subită.
Aceste reacţii adverse pot să apară mai frecvent la doze mari şi la pacienţii cu predispoziţie (vezi pct.
4.4).
De asemenea, mai puţin frecvent, a fost raportată hipertensiune arterială.
Tulburări gastro-intestinale
Au fost raportate: greaţă şi vărsături, anorexie, dispepsie, constipaţie, senzație generală de rău. Pot să
apară modificări ale greutăţii corporale.
Tulburări hepatobiliare
Au fost raportate cazuri izolate de anomalii ale funcţiei hepatice sau hepatite, cel mai frecvent
colestatică, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rar, au fost observate reacţii de hipersensibilitate cum sunt: erupţii cutanate tranzitorii, urticarie,
anafilaxie, fotosensibilitate, dermatită exfoliativă şi eritem polimorf.
Tulburări musculare şi ale ţesutului conjunctiv
Poate să apară rigiditate musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Ocazional, poate să apară retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Ocazional, pot să apară: priapism, tulburări de erecţie, afectarea funcţiei sexuale, inclusiv a ejaculării,
virilitate redusă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Pot să apară: edem periferic, diaforeză sau hipersalivaţie, tulburări ale termoreglării.
4.9 Supradozaj
Simptome
Manifestările reprezintă o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute şi a reacţiilor adverse. Cele
mai importante sunt: tulburări extrapiramidale severe, hipotensiune arterială, sedare. Simptomele
extrapiramidale se manifestă prin rigiditate musculară, tremor localizat sau generalizat. De asemenea,
poate să apară hipertensiune arterială.
În cazuri extreme, pacientul intră în comă cu deprimare respiratorie şi hipotensiune arterială, care
poate fi suficient de severă pentru a determina o stare asemănătoare şocului.
Trebuie avut în vedere riscul apariţiei aritmiilor ventriculare, posibil asociate cu prelungirea
intervalului QT.
Tratament
Deoarece nu există antidot specific, se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale. La
pacienţii comatoşi, degajarea căilor respiratorii trebuie asigurată prin intubaţie orofaringeană sau
endotraheală. Deprimarea respiratorie poate necesita respiraţie artificială.
Trebuie monitorizate electrocardiograma şi semnele vitale, iar monitorizarea trebuie continuată până
când electrocardiograma se normalizează. Aritmiile severe trebuie tratate adecvat. Hipotensiunea
7
arterială şi colapsul circulator pot fi contracarate prin perfuzie intravenoasă de fluide, plasmă sau
albumină şi medicamente vasoconstrictoare, cum sunt: dopamina sau noradrenalina. Adrenalina nu
trebuie utilizată, deoarece, în prezenţa haloperidolului, poate determina hipotensiune arterială severă .
În caz de reacţii extrapiramidale severe se administrează parenteral antiparkinsoniene (de exemplu,
mesilat de benzatropină 1-2 mg intramuscular sau intravenos).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de butirofenonă, codul ATC: N05AD01.
Haloperidolul, un compus butirofenonic, este un antagonist potent al receptorilor dopaminergici
centrali. Haloperidolul nu are acţiune antihistaminică sau anticolinergică.
Ca o consecinţă directă a efectului de blocare a receptorilor dopaminergici la nivel central,
haloperidolul are eficacitate atât asupra ideilor delirante cât şi a halucinaţiilor (probabil datorită
interacţiunilor de la nivelul ţesutului cortical şi limbic) şi are activitate la nivelul ganglionilor bazali
(corpii striaţi). Haloperidolul determină sedare psihomotorie eficace, care explică efectul său favorabil
în manie şi alte sindroame de agitaţie.
Acţiunea la nivelul ganglionilor bazali stă, probabil, la baza reacţiilor adverse motorii extrapiramidale
(distonie, acatizie, parkinsonism). Cele mai multe efecte antidopaminergice periferice explică acţiunea
antiemetică (prin impulsuri de la nivelul chemoreceptorilor), relaxarea sfincterelor de la nivel gastro-
intestinal şi creşterea eliberării de prolactină (prin inhibarea activităţii factorului inhibitor al prolactinei
(PIF - dopamină) de la nivelul adenohipofizei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intramusculară concentraţiile plasmatice maxime ale haloperidolului sunt atinse
după aproximativ 20 minute. După administrarea intramusculară, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 21 ore (interval: 13 – 36 ore). S-a demonstrat că pentru
obţinerea efectului terapeutic este necesară o concentraţie plasmatică a haloperidolului cuprinsă între 4
µg/l până la limita superioară, de 20 până la 25 µg/l.
Haloperidolul traversează uşor bariera hemato-encefalică. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de 92%. Se excretă prin urină (40%) şi prin materiile fecale (60%). Aproximativ 1% din
doza administrată se excretă sub formă nemodificată prin urină. Volumul aparent de distribuţie (VDss)
la starea de echilibru, este mare (7,9 ± 2,5 µg/l).
Există o variabilitate interindividuală mare, dar o variabilitate individuală mică a concentraţiilor
plasmatice şi a majorităţii parametrilor farmacocinetici ai haloperidolului. Similar altor medicamente
care sunt metabolizate la nivel hepatic, această variabilitate poate fi explicată, parţial, prin activitatea
căii metabolice de oxidare/reducere reversibile din ficat; haloperidolul metabolizat este farmacologic
inactiv. Alte căi metabolice includ N-dezalchilarea oxidativă şi glucuronoconjugarea. Metaboliţii nu
au activitate neuroleptică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele din tabelul 1 indică un interval larg de siguranţă, între valorile DL50 determinate în studiile de
toxicitate acută la animale şi dozele recomandate la om: De exemplu: în cazul administrării orale,
DL50 cele mai mici (la câine: 90 mg/kg) şi cele mai mari (la şobolan: 850 mg/kg) sunt de 300,
respectiv de 2833 de ori mai mari decât doza maximă zilnică orală recomandată unui adult cu greutate
corporală medie (0,3 mg/kg).
8
Valori DL50 (mg/kg) în studii de toxicitate acută, în funcţie de căile de administrare
Specia Intravenoasă Subcutanată Orală
Şoarece 13 54 144
Şobolan 22 63 850
Hamster nu sunt date nu sunt date 405
Iepure 8 nu sunt date nu sunt date
Câine 18 >80 90
Într-un studiu de evaluare a siguranţei cu durata de 18 luni, efectuat la şobolan, haloperidolul a fost
administrat odată cu alimentele şi consumat în doze de 33,0, 14,5, 6,5 şi 3,5 mg/kg şi zi. Niciuna
dintre aceste doze de haloperidol nu a determinat anomalii, fapt demonstrat prin teste urinare repetate,
teste hematologice, analize biochimice sanguine şi examene anatomopatologice macroscopice şi/sau
microscopice. Cu toate acestea, la sfârşitul evaluării, greutatea corporală medie şi consumul alimentar
au fost mai mici la animalele tratate decât la cele netratate (lotul martor). Câştigul mai mic în greutate
poate fi atribuit consumului alimentar scăzut, determinat probabil de acţiunea de sedare a
medicamentului.
La câine s-au efectuat două studii de evaluare a siguranţei în administrare a haloperidolului. Într-unul
din studii au fost evaluate două loturi de animale (a câte 6 animale), cărora li s-au administrat 2,0,
respectiv 0,5 mg haloperidol/kg şi zi, timp de 6 luni; de asemenea, a fost evaluat un lot de 6 animale
(lotul martor) cărora nu li s-a administrat tratament. Într-un alt studiu au fost evaluate trei loturi de
animale (a câte 8 animale), cărora li s-au administrat 12,0, respectiv 6,0 sau 2,0 mg haloperidol/kg/zi,
timp de 12 luni; de asemenea, a fost evaluat un lot de 8 animale (lot martor) cărora nu li s-a
administrat tratament. În nici unul dintre studii nu au apărut decese şi nici unul dintre câinii din studiul
cu durata de 6 luni nu a prezentat vreun efect toxic legat de medicament (evidenţiat prin examen
anatomopatologic macro- sau microscopic). În studiul cu durata de 12 luni, nu s-au observat
modificări ale greutăţii corporale sau ale parametrilor hematologici sau urinari. Singura modificare
observată macroscopic, legată de medicament, a fost apariţia congestiei tranzitorii a glandelor mamare
şi a lactaţiei la 6 dintre cele 12 femele de câine. Aceste efecte au apărut numai între a 3-a şi a 8-a
săptămână de studiu şi nu au fost legate de doză. Creşterea ALAT şi modificări hepatocelulare uşoare
s-au observat, în special, la animale cărora li s-au administrat doze de 12 mg haloperidol/kg (de
aproximativ 120 şi 40 de ori mai mari decât doza de întreţinere medie, respectiv doza maximă
recomandată pentru adulţii cu greutate corporală medie). La animalele studiate, modificările ALAT au
fost reversibile, valorile enzimelor revenind la normal, după câteva luni de la terminarea tratamentului;
de asemenea, secţiunile hepatice efectuate la animalele sacrificate în acel moment au indicat faptul că
modificările celulare au revenit la normal.
Când haloperidolul a fost administrat la şobolan (0,6-3 mg/kg), iepure (1,0 şi 6,0 mg/kg) şi câine (1,0-
4,0 mg/kg), puii nici uneia dintre aceste specii nu au prezentat o incidenţă mai mare a efectelor
teratogene, comparativ cu loturile martor. La şobolanii cărora li s-au administrat doze de aproximativ
4,0 mg haloperidol/kg, destul de mari pentru a determina deprimarea SNC, s-a observat creşterea
duratei travaliului. Datele disponibile sugerează că, la şobolani, dozele mari (3,0 mg haloperidol/kg)
administrate intravenos pot să scadă rata nidării oului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid lactic.
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
9
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, a 1 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza-Vodă nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1269/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Haloperidol Richter 5 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine haloperidol 5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, fără particule în suspensie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ca neuroleptic, în tratamentul
Delirului şi halucinaţiilor în:
- schizofrenie acută şi cronică;
- paranoia;
- sindrom confuzional acut, alcoolism (sindrom Korsakoff).
Tulburărilor de personalitate: de tip paranoid, schizoid, antisocial, unele tulburări “de graniţă” şi alte
tipuri de personalitate.
Ca sedativ în tratamentul
Maniei, demenţei, retard mintal, alcoolism.
Tulburări de personalitate: compulsive, paranoide, histrionice şi alte tipuri de personalităţi.
Stări de agitaţie, agresivitate şi dromomanie la pacienţi vârstnici.
Mişcări coreice.
Singultus (sughiţ).
Ticuri, balbism.
Ca adjuvant, în tratamentul durerilor cronice severe
Pe baza activităţii sale asupra sistemului limbic, haloperidolul permite adesea ca dozajul analgezicului
(de obicei un morfinomimetic) să fie redus.
Ca antiemetic în
Greaţă şi vărsături de etiologii diferite. Haloperidolul este medicamentul de preferat în cazul în care
medicamentele antiemetice uzuale sunt ineficace.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Pentru administrare intramusculară
Doza uzuală trebuie stabilită pentru fiecare pacient, iar iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei se face
sub supraveghere medicală. Pentru stabilirea dozei iniţiale trebuie avută în vedere: vârsta pacientului,
severitatea simptomatologiei şi răspunsul terapeutic anterior la alte neuroleptice.
Adulţi
Ca neuroleptic şi sedativ: doza recomandată este 2-10 mg haloperidol i.m. În funcţie de răspunsul
terapeutic, dozele următoare pot fi administrate la intervale de 4-8 ore, până la doza zilnică maximă de
18 mg haloperidol.
Rar, pacienţii cu tulburări severe pot necesita o doză iniţială de până la 18 mg haloperidol.
Cât mai curând posibil, trebuie să se treacă de la tratamentul i.m la tratamentul oral.
Biodisponibilitatea formulărilor orale este de aproximativ 60% din cea a formulărilor i.m. şi poate fi
necesară reajustarea dozei.
Haloperidolul poate fi administrat şi pe cale i.v.
Ca antiemetic: doza recomandată este 1- 2 mg haloperidol i.m.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii vârstnici sau debilitaţi sau cei care au raportat anterior reacţii adverse la medicamente
neuroleptice pot necesita doze mai mici de haloperidol. Tratamentul trebuie să înceapă cu jumătate din
doza stabilită pentru adulţi, urmată de creşterea treptată a dozei până la doza minimă eficace.
Adolescenţi
Pentru adolescenţi se recomandă doza minimă eficace.
Copii
Nu se recomandă administrarea acestei forme farmaceutice la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la haloperidol sau la oricare dintre excipienţi.
Deprimarea sistemului nervos, provocată de alcool etilic sau de alte medicamente deprimante centrale.
Comă.
Boala Parkinson.
Leziuni ale ganglionilor bazali.
Tulburări cardiace semnificative clinic, prelungirea intervalului QT, antecedente de aritmii
ventriculare sau torsada vârfurilor, bradicardie sau bloc AV grad 2/3, hipokaliemie necorectată,
asociere de alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evaluat în totalitate raportul risc-beneficiu înainte de începerea tratamentului cu haloperidol la
pacienţii cu factori de risc de apariţie a aritmiilor ventriculare, cum sunt: afecţiuni cardiace (infarct
miocardic recent, insuficienţă cardiacă decompensată), antecedente familiale de moarte subită şi/sau
afecţiuni care prelungesc intervalul QT. În cazul tulburărilor electrolitice necorectate, hemoragiei
subarahnoidiene, inaniţiei sau abuzului de alcool etilic, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (ECG
şi kaliemia), în special la iniţierea tratamentului.
Înainte de iniţierea tratamentului, la toţi pacienţii, în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care
prezintă antecedente heredo-colaterale de afecţiuni cardiace sau rezultate anormale la examenul clinic
al cordului, se recomandă o ECG iniţială. În timpul tratamentului, necesitatea monitorizării ECG (de
exemplu la creşterea dozei) trebuie evaluată în funcţie de fiecare pacient. Pe durata tratamentului, doza
trebuie scăzută dacă intervalul QT este prelungit şi tratamentul cu haloperidol trebuie întrerupt dacă
QT depăşeşte 500 ms.
3
Deoarece haloperidolul este metabolizat la nivel hepatic, se recomandă precauţie la pacienţii cu
afecţiuni hepatice. În timpul tratamentului de lungă durată, se recomandă controlul periodic al
numărului de celule sanguine şi al funcţiei hepatice.
Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală, feocromocitom.
S-a raportat că haloperidolul poate declanşa convulsii. Se recomandă precauţie la pacienţii cu epilepsie
şi alte afecţiuni care predispun la convulsii (de exemplu sindrom de abstinenţă alcoolică şi leziuni
cerebrale).
Tiroxina poate favoriza toxicitatea haloperidolului. De aceea, se recomandă precauţie la pacienţii cu
hipertiroidism. La aceşti pacienţi, tratamentul cu neuroleptice trebuie asociat întotdeauna cu un
tratament adecvat al disfuncţiei tiroidiene.
În schizofrenie, răspunsul terapeutic la medicamente neuroleptice poate fi întârziat. De asemenea,
după întreruperea tratamentului cu haloperidol, revenirea simptomelor poate să nu fie evidentă timp de
câteva săptămâni sau luni. Foarte rar, după întreruperea bruscă a dozelor mari de neuroleptice, au fost
raportate simptome ale sindromului de abstinenţă, incluzând: greaţă, vărsături şi insomnie. De
asemenea, poate să apară revenirea simptomelor psihotice, de aceea se recomandă întreruperea treptată
a tratamentului.
Similar celorlalte antipsihotice, haloperidolul nu trebuie administrat în monoterapie în cazul în care
predomină depresia. Haloperidolul poate fi asociat cu antidepresive, pentru tratamentul afecţiunilor în
care depresia şi psihoza coexistă.
Dacă este necesar tratament antiparkinsonian concomitent, acesta poate fi continuat după întreruperea
administrării haloperidolului, pentru evitarea apariţiei sau agravării simptomelor extrapiramidale, în
cazul în care eliminarea medicamentului antiparkinsonian este mai rapidă decât a haloperidolului.
Medicul trebuie să aibă în vedere posibilitatea creşterii tensiunii intraoculare atunci când haloperidolul
se administrează concomitent cu medicamente anticolinergice, inclusiv medicamente
antiparkinsoniene.
Se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor, în special la pacienţii cărora li se administrează
diuretice sau în cursul unor afecţiuni intercurente.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar tuturor medicamentelor neuroleptice, haloperidolul poate să potenţeze deprimarea sistemului
nervos central determinată de alte deprimante nervos centrale, incluzând: alcool etilic, hipnotice,
sedative sau analgezice opioide. În cazul asocierii cu metildopa s-a raportat un efect accentuat asupra
SNC.
Haloperidolul poate modifica efectele antiparkinsoniene ale levodopa.
Haloperidolul inhibă metabolizarea antidepresivelor triciclice, crescând astfel concentraţia plasmatică
a acestor medicamente.
Utilizarea concomitentă a haloperidolului cu medicamente care determină prelungirea intervalului QT
poate genera prelungirea suplimentară a intervalului QT şi este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Este contraindicată administrarea concomitentă de: antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină,
disopiramidă), antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), anumite
neuroleptice (tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, sulpiridă, amisulpridă,
tiapridă, pimozidă, droperidol) şi bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicina i.v., mizolastină,
vincamină i.v., datorită riscului major de aritmii ventriculare, mai ales torsada vârfurilor.
4
De asemenea, halofantrina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, au risc major de aritmii
ventriculare, mai ales torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3).
Diltiazemul, verapamilul, beta-blocantele, clonidina, guanfacina, digitalicele, anticolinesterazicele
(donepezil, rivastigmină, tacrină, galantamină, piridostigmină, neostigmină) prezintă risc de
bradicardie şi aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor. Dacă această asociere este absolut
necesară, se va face sub supraveghere clinică şi ECG continuă.
Administrarea concomitentă a medicamentelor care determină dezechilibru hidro-electrolitic cu
haloperidol poate să crească riscul apariţiei aritmiilor ventriculare (vezi pct. 4.4).
Medicamentele hipokaliemiante, cum sunt: diureticele hipokaliemiante, laxativele iritante,
amfotericină B i.v., glucocorticoizi, tetracosactid, prezintă risc major de apariţie a aritmiilor
ventriculare, în special, torsada vârfurilor. Se recomandă corectarea hipokaliemiei înainte de
administrarea medicamentelor şi supravegherea clinică, electrolitică şi ECG continuă.
În studiile de farmacocinetică, s-au raportat creşteri uşoare până la moderate ale concentraţiei
plasmatice a haloperidolului la utilizarea concomitentă cu următoarele medicamente: chinidină,
buspironă şi fluoxetină. Poate fi necesară scăderea dozelor de haloperidol.
Inhibitorii metabolici ai izoenzimelor citocromului P450, în particular a CYP2D6 pot determina
creşterea concentraţiei plasmatice a haloperidolului.
Asocierea tratamentului de lungă durată cu inductoare enzimatice, cum sunt: carbamazepină,
fenobarbital şi rifampicină cu haloperidolul, determină scăderea semnificativă a concentraţiei
plasmatice a haloperidolului. De aceea, în cazul tratamentului asociat, doza de haloperidol trebuie
ajustată, la nevoie. După întreruperea administrării acestor medicamente, poate fi necesară scăderea
dozei de haloperidol.
Rar, în cazul utilizării concomitente cu litiu şi haloperidol, s-au raportat următoarele simptome:
encefalopatie, simptome extrapiramidale, dischinezie tardivă, sindrom neuroleptic malign, tulburări la
nivelul trunchiului cerebral, sindrom encefalitic acut şi comă. Cele mai multe dintre aceste simptome
au fost reversibile. Până în prezent, nu este clar dacă acestea reprezintă o entitate clinică distinctă. Se
recomandă întreruperea imediată a tratamentului dacă aceste simptome apar la pacienţii trataţi
concomitent cu litiu şi haloperidol.
A fost raportată antagonizarea efectului anticoagulant al fenindionei.
Haloperidolul poate antagoniza acţiunea adrenalinei şi a altor simpatomimetice şi se poate opune
efectului de scădere a tensiunii arteriale al blocantelor adrenergice, cum este guanetidina și metildopa.
Poate fi necesară o creştere a dozei de antiepileptice, ţinând cont de scăderea pragului convulsivant.
Înaintea intervenţiilor chirurgicale sau stomatologice utilizarea haloperidolului trebuie anunţată
medicului, datorită unor riscuri crescute determinate de unele interacţiuni medicamentoase.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, haloperidolul nu a determinat creşterea semnificativă a malformaţiilor congenitale la făt. Au
fost raportate cazuri izolate de malformaţii congenitale după expunerea fătului la haloperidol, în
special în asociere cu alte medicamente. Haloperidolul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul anticipat la mamă justifică riscul potenţial la făt. Haloperidolul se excretă în laptele matern.
Alăptarea
5
Dacă utilizarea haloperidolului este considerată esenţială, trebuie evaluat raportul beneficiul alăptării
faţă de riscul potenţial la sugar. Au fost observate simptome ale sindromului extrapiramidal la sugarii
alimentaţi natural de către femeile tratate cu haloperidol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În special la doze mari şi la începutul tratamentului, poate să apară un anumit grad de sedare sau
afectare a stării de vigilenţă, care poate fi intensificat de consumul de alcool etilic. În acest caz,
pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu
haloperidol.
4.8 Reacţii adverse
La doze mici (1 până la 2 mg pe zi), reacţiile adverse ale haloperidolului sunt rare, uşoare şi tranzitorii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mari, anumite reacţii adverse sunt observate mai frecvent.
Tulburări hematologice şi limfatice
Ocazional, au fost raportări de scăderi uşoare şi, în general, tranzitorii ale numărului celulelor
sanguine. Rar, au fost raportate: agranulocitoză, trombocitopenie şi leucopenie tranzitorie, în general,
în cazul administrării concomitente a haloperidolului cu alte medicamente.
Tulburări endocrine
Efectele hormonale ale neurolepticelor includ hiperprolactinemie care poate determina: galactoree,
ginecomastie şi oligo- sau amenoree. Foarte rar, au fost raportate: hipoglicemie şi sindromul secreţiei
inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH).
Tulburări psihice
Acestea au fost raportate ocazional şi includ: depresie, agitaţie, somnolenţă, insomnie şi agravarea
aparentă a simptomelor psihotice.
Tulburări ale sistemului nervos
Reacţiile adverse neurologice sunt cele mai frecvente.
- Simptome extrapiramidale: similar celorlalte medicamente neuroleptice, pot să apară simptome
extrapiramidale, de exemplu: tremor, sialoree, diaforeză , bradichinezie, acatizie, distonie acută, crize
oculogire sau distonie laringiană. În aceste cazuri, pot fi prescrise, la nevoie, medicamente
antiparkinsoniene anticolinergice, dar nu trebuie prescrise de rutină ca o măsură preventivă, deoarece
administrarea lor poate afecta eficacitatea haloperidolului.
- Dischinezie tardivă: similar celorlalte antipsihotice, dischinezia tardivă poate să apară la unii pacienţi
în tratamentul de lungă durată sau după întreruperea administrării medicamentului. Sindromul este
caracterizat, în principal, de mişcări ritmice involuntare ale limbii, feţei, gurii sau mandibulei.
Manifestările pot fi permanente la unii pacienţi.
A fost raportat că mişcările fine, vermiculare, ale limbii, pot reprezenta un semn precoce al
dischineziei tardive.
Sindromul poate fi mascat când tratamentul este reluat, când doza este mărită sau când se trece la un
alt medicament antipsihotic. Tratamentul trebuie întrerupt cât mai curând posibil.
- Sindrom neuroleptic malign (SNM): similar altor medicamente antipsihotice, haloperidolul a fost
asociat cu apariţia sindromului neuroleptic malign: un răspuns idiosincrazic rar, caracterizat prin
hipertermie, rigiditate musculară generalizată, instabilitate vegetativă, stare de conştienţă alterată,
comă, valori serice crescute ale creatin-fosfokinazei. Frecvent, hipertermia este un semn precoce al
sindromului. Semnele de instabilitate vegetativă, cum sunt: tahicardia, labilitatea tensiunii arteriale şi
transpiraţiile pot precede hipertermia, acţionând ca semne precoce. În aceste cazuri, tratamentul
antipsihotic trebuie întrerupt imediat şi instituit tratament de susţinere adecvat şi monitorizare atentă.
Alte tulburări ale sistemului nervos
Acestea au fost raportate ocazional şi includ: sedare, cefalee, confuzie, vertij, crize de tip grand mal.
6
Tulburări oculare
Ocazional, poate să apară vedere înceţoşată.
La pacienţii vârstnici, poate să apară glaucom cu unghi îngust.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvent, au fost raportate: tahicardie şi hipotensiune arterială, în special la vârstnici.
Prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, aritmii ventriculare, incluzând fibrilaţie ventriculară şi
tahicardie ventriculară, stop cardiac, au fost raportate rar, în special, în cursul administrării parenterale
a haloperidolului. Au apărut, de asemenea, cazuri de moarte subită.
Aceste reacţii adverse pot să apară mai frecvent la doze mari şi la pacienţii cu predispoziţie (vezi pct.
4.4).
De asemenea, mai puţin frecvent, a fost raportată hipertensiune arterială.
Tulburări gastro-intestinale
Au fost raportate: greaţă şi vărsături, anorexie, dispepsie, constipaţie, senzație generală de rău. Pot să
apară modificări ale greutăţii corporale.
Tulburări hepatobiliare
Au fost raportate cazuri izolate de anomalii ale funcţiei hepatice sau hepatite, cel mai frecvent
colestatică, icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rar, au fost observate reacţii de hipersensibilitate cum sunt: erupţii cutanate tranzitorii, urticarie,
anafilaxie, fotosensibilitate, dermatită exfoliativă şi eritem polimorf.
Tulburări musculare şi ale ţesutului conjunctiv
Poate să apară rigiditate musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Ocazional, poate să apară retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Ocazional, pot să apară: priapism, tulburări de erecţie, afectarea funcţiei sexuale, inclusiv a ejaculării,
virilitate redusă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Pot să apară: edem periferic, diaforeză sau hipersalivaţie, tulburări ale termoreglării.
4.9 Supradozaj
Simptome
Manifestările reprezintă o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute şi a reacţiilor adverse. Cele
mai importante sunt: tulburări extrapiramidale severe, hipotensiune arterială, sedare. Simptomele
extrapiramidale se manifestă prin rigiditate musculară, tremor localizat sau generalizat. De asemenea,
poate să apară hipertensiune arterială.
În cazuri extreme, pacientul intră în comă cu deprimare respiratorie şi hipotensiune arterială, care
poate fi suficient de severă pentru a determina o stare asemănătoare şocului.
Trebuie avut în vedere riscul apariţiei aritmiilor ventriculare, posibil asociate cu prelungirea
intervalului QT.
Tratament
Deoarece nu există antidot specific, se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale. La
pacienţii comatoşi, degajarea căilor respiratorii trebuie asigurată prin intubaţie orofaringeană sau
endotraheală. Deprimarea respiratorie poate necesita respiraţie artificială.
Trebuie monitorizate electrocardiograma şi semnele vitale, iar monitorizarea trebuie continuată până
când electrocardiograma se normalizează. Aritmiile severe trebuie tratate adecvat. Hipotensiunea
7
arterială şi colapsul circulator pot fi contracarate prin perfuzie intravenoasă de fluide, plasmă sau
albumină şi medicamente vasoconstrictoare, cum sunt: dopamina sau noradrenalina. Adrenalina nu
trebuie utilizată, deoarece, în prezenţa haloperidolului, poate determina hipotensiune arterială severă .
În caz de reacţii extrapiramidale severe se administrează parenteral antiparkinsoniene (de exemplu,
mesilat de benzatropină 1-2 mg intramuscular sau intravenos).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de butirofenonă, codul ATC: N05AD01.
Haloperidolul, un compus butirofenonic, este un antagonist potent al receptorilor dopaminergici
centrali. Haloperidolul nu are acţiune antihistaminică sau anticolinergică.
Ca o consecinţă directă a efectului de blocare a receptorilor dopaminergici la nivel central,
haloperidolul are eficacitate atât asupra ideilor delirante cât şi a halucinaţiilor (probabil datorită
interacţiunilor de la nivelul ţesutului cortical şi limbic) şi are activitate la nivelul ganglionilor bazali
(corpii striaţi). Haloperidolul determină sedare psihomotorie eficace, care explică efectul său favorabil
în manie şi alte sindroame de agitaţie.
Acţiunea la nivelul ganglionilor bazali stă, probabil, la baza reacţiilor adverse motorii extrapiramidale
(distonie, acatizie, parkinsonism). Cele mai multe efecte antidopaminergice periferice explică acţiunea
antiemetică (prin impulsuri de la nivelul chemoreceptorilor), relaxarea sfincterelor de la nivel gastro-
intestinal şi creşterea eliberării de prolactină (prin inhibarea activităţii factorului inhibitor al prolactinei
(PIF - dopamină) de la nivelul adenohipofizei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intramusculară concentraţiile plasmatice maxime ale haloperidolului sunt atinse
după aproximativ 20 minute. După administrarea intramusculară, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de aproximativ 21 ore (interval: 13 – 36 ore). S-a demonstrat că pentru
obţinerea efectului terapeutic este necesară o concentraţie plasmatică a haloperidolului cuprinsă între 4
µg/l până la limita superioară, de 20 până la 25 µg/l.
Haloperidolul traversează uşor bariera hemato-encefalică. Se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de 92%. Se excretă prin urină (40%) şi prin materiile fecale (60%). Aproximativ 1% din
doza administrată se excretă sub formă nemodificată prin urină. Volumul aparent de distribuţie (VDss)
la starea de echilibru, este mare (7,9 ± 2,5 µg/l).
Există o variabilitate interindividuală mare, dar o variabilitate individuală mică a concentraţiilor
plasmatice şi a majorităţii parametrilor farmacocinetici ai haloperidolului. Similar altor medicamente
care sunt metabolizate la nivel hepatic, această variabilitate poate fi explicată, parţial, prin activitatea
căii metabolice de oxidare/reducere reversibile din ficat; haloperidolul metabolizat este farmacologic
inactiv. Alte căi metabolice includ N-dezalchilarea oxidativă şi glucuronoconjugarea. Metaboliţii nu
au activitate neuroleptică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele din tabelul 1 indică un interval larg de siguranţă, între valorile DL50 determinate în studiile de
toxicitate acută la animale şi dozele recomandate la om: De exemplu: în cazul administrării orale,
DL50 cele mai mici (la câine: 90 mg/kg) şi cele mai mari (la şobolan: 850 mg/kg) sunt de 300,
respectiv de 2833 de ori mai mari decât doza maximă zilnică orală recomandată unui adult cu greutate
corporală medie (0,3 mg/kg).
8
Valori DL50 (mg/kg) în studii de toxicitate acută, în funcţie de căile de administrare
Specia Intravenoasă Subcutanată Orală
Şoarece 13 54 144
Şobolan 22 63 850
Hamster nu sunt date nu sunt date 405
Iepure 8 nu sunt date nu sunt date
Câine 18 >80 90
Într-un studiu de evaluare a siguranţei cu durata de 18 luni, efectuat la şobolan, haloperidolul a fost
administrat odată cu alimentele şi consumat în doze de 33,0, 14,5, 6,5 şi 3,5 mg/kg şi zi. Niciuna
dintre aceste doze de haloperidol nu a determinat anomalii, fapt demonstrat prin teste urinare repetate,
teste hematologice, analize biochimice sanguine şi examene anatomopatologice macroscopice şi/sau
microscopice. Cu toate acestea, la sfârşitul evaluării, greutatea corporală medie şi consumul alimentar
au fost mai mici la animalele tratate decât la cele netratate (lotul martor). Câştigul mai mic în greutate
poate fi atribuit consumului alimentar scăzut, determinat probabil de acţiunea de sedare a
medicamentului.
La câine s-au efectuat două studii de evaluare a siguranţei în administrare a haloperidolului. Într-unul
din studii au fost evaluate două loturi de animale (a câte 6 animale), cărora li s-au administrat 2,0,
respectiv 0,5 mg haloperidol/kg şi zi, timp de 6 luni; de asemenea, a fost evaluat un lot de 6 animale
(lotul martor) cărora nu li s-a administrat tratament. Într-un alt studiu au fost evaluate trei loturi de
animale (a câte 8 animale), cărora li s-au administrat 12,0, respectiv 6,0 sau 2,0 mg haloperidol/kg/zi,
timp de 12 luni; de asemenea, a fost evaluat un lot de 8 animale (lot martor) cărora nu li s-a
administrat tratament. În nici unul dintre studii nu au apărut decese şi nici unul dintre câinii din studiul
cu durata de 6 luni nu a prezentat vreun efect toxic legat de medicament (evidenţiat prin examen
anatomopatologic macro- sau microscopic). În studiul cu durata de 12 luni, nu s-au observat
modificări ale greutăţii corporale sau ale parametrilor hematologici sau urinari. Singura modificare
observată macroscopic, legată de medicament, a fost apariţia congestiei tranzitorii a glandelor mamare
şi a lactaţiei la 6 dintre cele 12 femele de câine. Aceste efecte au apărut numai între a 3-a şi a 8-a
săptămână de studiu şi nu au fost legate de doză. Creşterea ALAT şi modificări hepatocelulare uşoare
s-au observat, în special, la animale cărora li s-au administrat doze de 12 mg haloperidol/kg (de
aproximativ 120 şi 40 de ori mai mari decât doza de întreţinere medie, respectiv doza maximă
recomandată pentru adulţii cu greutate corporală medie). La animalele studiate, modificările ALAT au
fost reversibile, valorile enzimelor revenind la normal, după câteva luni de la terminarea tratamentului;
de asemenea, secţiunile hepatice efectuate la animalele sacrificate în acel moment au indicat faptul că
modificările celulare au revenit la normal.
Când haloperidolul a fost administrat la şobolan (0,6-3 mg/kg), iepure (1,0 şi 6,0 mg/kg) şi câine (1,0-
4,0 mg/kg), puii nici uneia dintre aceste specii nu au prezentat o incidenţă mai mare a efectelor
teratogene, comparativ cu loturile martor. La şobolanii cărora li s-au administrat doze de aproximativ
4,0 mg haloperidol/kg, destul de mari pentru a determina deprimarea SNC, s-a observat creşterea
duratei travaliului. Datele disponibile sugerează că, la şobolani, dozele mari (3,0 mg haloperidol/kg)
administrate intravenos pot să scadă rata nidării oului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid lactic.
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
9
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, a 1 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza-Vodă nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1269/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
