TONOLYSIN 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tonolysin 2,5 mg comprimate
Tonolysin 5 mg comprimate
Tonolysin 10 mg comprimate
Tonolysin 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tonolysin 2,5 m g comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 2,5 mg sub formă de lisinopril dihidra t 2,72 mg.
Tonolysin 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 5 mg sub formă de lisinopril dihidrat 5,44 mg.
Tonolysin 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg sub formă de lisinopril dihidrat 10,89 mg.
Tonolysin 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat 21,77 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Tonolysin 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „2,5” pe cealaltă faţă.
Tonolysin 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „5” pe cealaltă faţă.
Tonolysin 10 mg comprimate
Comprimate cu formă tetragonală, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „10” pe cealaltă faţă.
Tonolysin 20 mg comprimate
Comprimate cu formă pentagonală, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă , prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „20” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) la pacienţi stabili hemodinamic , în primele 24 ore de la un
infarct m iocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul bolii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie incipientă (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Stabilirea dozei se face individual, în co ncordanţă cu starea clinică a pacientului şi cu răspunsul
tensiunii arteriale la tratament (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Tonolysin poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente aparţinând altor clase de
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială doza iniţială uzuală recomandată este de 10 mg lisinopril.
Administrarea dozei iniţiale la pacienţii cu un sistem renină -angiotensină-aldosteron cu activ itat e
crescută (în special, hipertensiune renovasculară, depleţie de sodiu şi/sau vol emică, decompensare
cardiacă sau hipertensiune arterială severă) po ate determina o scădere marcată a tensiunii arteriale. La
aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5- 5 mg lisinopril iar iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze sub supraveghere medicală. În caz de insuficienţă renală este necesară o doză
iniţială mai mică (vezi Tabelul 1 de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg lisinopril, administrată în doză unică zilnică. În
general, dacă efectul terapeutic dorit nu se poate obţine într -o perioadă de 2 până la 4 săptămâni , la un
anumit nivel al dozajului, doza poate fi crescută ulterior. Doza maximă utilizată în studiile clinice
controlate de lung ă durată a fost de 80 mg lisinopril pe zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu lisinopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică.
Probabilitatea ca aceasta să apară este mai mare la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Ca
urmare , se recomandă precauţie , deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie sodică şi/sau volemică.
Dacă este posibil, utilizarea diureticului trebuie întreruptă cu 2- 3 zile înaintea începerii tratamentului
cu lisinopril . La pacienţii hipertensivi la care utilizarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul
cu lisinopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi potas emia. Dozele
ulterioare de lisinopril trebuie ajustate în concorda nţă cu răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza se stabileşte în funcţie de clearance -ul creatininei, conform
recomandări lor din Tabelul 1 de mai jos.
3
Tabelul 1 Ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza iniţială (mg/zi)
Mai puţin de 10 ml/min (incluzând pacienţii trataţi prin dializă) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa administrării trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arter iale la
tratament .
Dozele pot fi crescute grada t, până când tensiunea arterială este sub control sau până la un maxim de
40 mg zilnic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârste între 6 -16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea între 20 şi <50 kg, şi de
5 mg o dată pe zi la pacienţii ≥50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la un maximum de 20 mg
pe zi la pacienţii cu greutatea între 20 şi <50 kg, şi de 40 mg la pacienţii ≥50 kg. Nu a u fost făcute
studii privind administrarea dozelor peste 0,61 mg/kg (sau care depăşesc 40 mg) la copii şi adole scenţi
(vezi pct. 5.1).
La copiii cu funcţie renală scăzută trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică sau un interval
de dozare crescut.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinopril trebuie utilizat ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu diuretice şi, acolo unde este cazul, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante (vezi
pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) . Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat cu o doză ini ţială de 2,5 mg o dată pe
zi, care trebuie admi nistrată sub supraveghere medicală pentru determinarea efectului iniţial asupra
tensiunii arteriale. Doza de lisinopril trebuie mărită :
- Prin creşteri de cel mult 10 mg;
- La intervale de cel puţin 2 săptămâni ;
- Până la cea mai mare doză tolerată de către pacient , maximum 35 mg o dată pe zi.
Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic individual al pacientului.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu, pacienţi cu depleţie
sodică cu sau fără hiponatre mie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii care au primit tratament
diuretic intensiv , aceste stări trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de începerea tratamentului cu
lisinopril . Funcţia renală şi potas emia trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie să primească, după caz, tratamentul standard recomandat, de exemplu medicamente
trombolitice, aspirină şi beta -blocante. Nitroglicerina administrată intravenos sau trans dermic poate fi
utilizată concomitent cu lisinopril (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) .
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu
trebuie început dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de lisinopril
este de 5 mg, administrată oral, urmată de o alt ă doză de 5 mg după 24 ore, 10 mg după 48 ore şi
ulterior 10 mg odată pe zi. Pacienţilor cu tensiune arterială sistolică mică (120 mm Hg sau mai puţin),
la iniţierea tra tamentului sau în primele 3 zile după infarct, trebuie să li se administreze o doză mai
mic ă – 2,5 mg lisinopril administrată oral (vezi pct. 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
aj ustată în funcţie de clearance -ul creatininei (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
4
Doza de întreţinere este de 10 mg lisinopril o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune
arterială sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg), poate fi admi nistrată o doză de întreţinere de 5 mg
lisinopril pe zi, cu reduceri te mporare până la 2,5 mg lisinopril pe zi, dacă este necesar. Dacă apare
hipotensiune arterială prelungită (tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg, pentru mai mult
de o oră), utilizarea lisinoprilului trebuie î ntreruptă.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni, iar apoi pacientul trebuie reevaluat. Tratamentul cu
lisinopril tr ebuie continuat la p acienţii la care apar simptome de insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie incipientă, doza de lisinopril este de 10
mg o dată pe zi, aceasta putând fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg lisinopril o dată pe zi , pentru a
obţine o tensiune arterială diastolică cu valori sub 90 mm Hg, în poziţie şezândă.
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei 6 ani, dar nu
există nicio experienţă privind alte indicaţii (vezi pct. 5.1). Lisinoprilul nu este recomandat copiilor
pentru a lte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Lisinoprilul nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 6 ani, sau copiilor cu insuficienţă renală severă
(RFG <30 ml/min/1,73m
2), (vezi pct. 5.2).
V ârstnici
În studiile clinice, nu a existat nicio modificare corelată cu vârsta a profilului de eficacit ate sau
siguranţ ă al medicamentului. Totuşi, când vârsta înaintată este asociată cu diminuarea funcţiei renale,
trebuie utilizat setul de recomandări prezentat în Tabelul 1, pentru a stabili doza iniţial ă de lisin opril.
Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
P acienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Tonolysin la pacienţii cu transplant renal recent. În
consecinţă, tratamentul cu Tonolysin nu este recomandat.
Mod de administrare
Tonolysin se administrează oral, în doză unică zilnică. Similar tut uror celorlalte medicamente
administrate o dată pe zi, Tonolysin trebuie administrat aproximativ la acelaşi moment al zilei.
Absorbţia Tonolysi n comprimate nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1 sau
oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angio tensinei (IECA);
- Antecedente de edem angioneurotic asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic ;
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6);
- Administrarea concomitentă a Tonolysin cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73
m
2), (vezi pct. 4,4, 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii hipertensivi, fără complicaţii. La
pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, probabilitatea ca hipotensiunea arterială să apară este mai
mare dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată ,
5
dializă, diaree sau vărsături, sau are hipertensiune arterială de pendentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct.
4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
asociată sau nu cu insuficienţa r enală.
P robabilitatea ca aceasta să apară este mai mare la acei pacienţi cu grade mai severe de insuficienţă
cardiacă, după cum este reflectat de utilizarea dozelor mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau
deteriorarea funcţiei renale. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale
simptomatice, iniţierea tratament ului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate. O abordare
terapeutică similară trebuie aplicată şi
pacienţilor cu cardiopatie sau boală cerebrovasculară ischemică,
la care o scădere marcată a tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau un accident
vascula r cerebral.
În cazul în care apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, se administrează perfuzii cu soluţie salină izotonic ă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca
răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, în
mod obişnuit, se pot administra fără complicaţii, după ce tensiunea arterială a crescut în urma creşterii
volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă , care au tensiune arterială normală sau mică, în timpul
tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sist emice. Acest
efect este anticipat şi nu reprezintă, de obicei , un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, pot fi necesare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiune arterială în caz de infarct miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infarct miocardic acut care prezintă
riscul unei viitoare deteriorări grave a hemodinamicii, după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia
sunt pacienţii cu te nsiune arterială sistolică mai mică sau egală cu 100 mmHg sau în şoc cardiogen. În
primele 3 zile după infarct, doza trebuie redusă dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică sau
egală cu 120 mmHg. Dozele de întreţinere trebuie r eduse la 5 mg sau temporar, la 2,5 mg dacă
tensiunea arterială sist olică este mai mică sau egală cu 100 mmHg. Dacă hipotensiunea arterială
persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90 mmHg , pentru mai mult de 1 oră),
tratamentul cu lisinopril trebuie î ntrerupt.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale/cardiomiopatie hipe rtrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză a valvei
mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng , cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance -ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2) şi ulterior, în
funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potasemiei şi
creatininemi ei face parte din practica medical ă normal ă.
La pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate determina o oarecare degradare, ulterioar ă, a funcţiei renale. În aceste cazuri s-
a raportat insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
În cazul unor pacienţi cu
stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi
unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a semnalat creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi
creatininei, de obicei, reversibile după întreruperea tratamentului. Probabilitatea acestei situaţii este
mai mare la pacienţii cu insuficie nţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea renovasculară, există
un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul
trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi o cu o creşte re gradată atentă a
acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor determinant al situaţiilor de mai sus,
6
acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu lisinopril.
La unii
pa cienţi hipertensivi, aparent fără boli vasculare renale preexistente, s- a produs creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când
lisinoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. A cest lucru este de aşteptat să apară mai ales
la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau întreruperea
tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril.
În caz de
infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopri l nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie
renală confirmată, definită de o creatininemie peste 177 µmol/l şi/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore.
Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril (creatininemia depăşeşte 265 µmol/l
s au se dublează comparativ cu valorile dinaintea tratamentului), medicul trebuie să ia în considerare
întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/ sau laringelui a fost rar raportat
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând lisinopril. Acest
lucru poate să apară în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie
întrerupt imediat şi trebuie instituite tratament şi monitorizare adecvate pentru a asigura dispariţia
completă a simptomelor, înaintea externării pacientului.
Chiar şi în cazurile în care este implicat numai edemul limbii, fără probleme respiratorii, poate fi
neces ară ţinerea pacienţilor sub observaţie îndelungată, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi
corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale datorate edemului angioneurotic asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. P acienţii care prezintă edeme ale limbii, glotei sau laringelui pot prezenta obstrucţii ale
căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii.
În astfel de cazuri trebuie instituit rapid tratamentul de urgenţă. Acestea pot include administrarea de
adrenalină şi/sau menţinerea căilor respiratorii permeabile. Pacientul trebuie menţinut sub
supraveghere medicală strictă, până la dispariţia completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conv ersie a angiotensinei determină apariţia edemului angioneurotic la pacienţii
de rasă neagră cu o rată mai mare comparativ cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot
pre zenta un risc crescut de a dezvolta aceste reacţii la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
Reacţii anafilact oide la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii trataţi prin hemodializă în cadrul căreia se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu
AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. În cazul
acestor pacienţi trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul
cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Reacţii anafilact oide în timpul aferez ei lipoprotei nelor cu densitate mică (LDL)
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat, rar, reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei proceduri
de afereză.
Desensibilizare
Pacienţii cărora li s- au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desens ibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide susţinute. La aceiaşi pacienţi,
aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au
reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
Insuficienţă hepatică
7
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care debutează prin icter
colestatic şi evoluează până la necroză fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu
este elucidat. La pacienţii cărora li se administrează lisinopril şi dezvoltă icter sau valorile serice ale
enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt şi se va institui
supraveghere medicală adecvată.
Neutropenie/Agranulocitoz ă
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie
şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc.
Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Lisinoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la
pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o
com binaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre -existente. La unii
dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă
cu antibiotice. Dacă la aceşti pacienţi este ad ministrat lisinoprilul, se recomandă monitorizarea
regulată a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al unei infecţii.
Blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie ad ministrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică (vezi pct. 4.3).
Ras ă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii de rasă neagră decât la celelalte rase, posibil datorită prevalenţei mai mari a valorilor mici de
renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
S-a raportat tuse în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de către inhibitorul ECA trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, consecutivă
eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este
consecinţa acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
Creşterea potasemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv lisinopril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei
trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi ai
sării de masă care conţin potasiu, sau pacienţii trataţi cu a lte medicamente asociate cu creşterea
potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate
anterior este considerat adecvat, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
8
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului şi lisinoprilului (vezi pct. 4.5).
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacie ntele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antihipertensive
Atunci când lisinoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (de
exemplu trinitrat de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare), pot apare scăderi suplimentare ale
tensiunii arteriale.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
Când se adaugă un diuretic la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril, de regulă, efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic s -a instituit recent, pot
prezenta, ocazional, o scădere excesivă a tensiunii arteriale atunci când se adaugă lisinopril.
Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi mult redusă prin
întreruperea administrării diureticului înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4).
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau înlocuitori ai s ării de masă
Cu toate că, în cadrul studiilor clinice, de regulă, potasemia a rămas în limitele valorilor normale, la
unii pacienţi a apărut hiperpotasemie. Factorii de risc care contribuie la apariţia hiperpotasemiei sunt:
insuficienţa renală, diabetul za harat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul
(de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi ai sării
de masă care conţin potasiu. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc
potasiul sau a substituenţilor sării de masă care conţin potasiu, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
renală, poate determina o creştere semnificativă a potasemiei.
Dacă lisinoprilul este administrat cu un diuretic care elimină potasiul, hipopotasemia indusă de
diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
Creşterea reversibilă a concentraţiei plasmatice a litiului şi a toxicităţii acestuia au fost raportate la
administrarea concomitentă a litiului cu inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă a diureticelor
tiazidice poate creşte riscul toxicităţii litiului şi accentua toxicitatea deja crescută a litiului indusă de
către inhibitorii ECA. Administrarea lisinoprilului cu litiul nu este recomandată, dar dacă această
asociere se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate
(vezi pct . 4.4).
9
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi
Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic administrat în doze antiinflamatorii, inhibitori ai COX -2 şi
AINS neselective) poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Administrarea de inhibitori ECA
concomitent cu AINS poate determina un risc crescut de agravare a funcţiei renale, inclusiv
insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie renală
redusă preexistentă. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Combinaţia trebuie administrată cu
precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi apoi periodic.
Săruri de aur
După administrarea de săruri de aur injectabile (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost raportate
reacţii nitritoide (simptome ale vasodilataţiei, incluzând bufeuri, greţuri, ameţeli şi hipotensiune
arterială, care poate fi foarte severă), mai frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA.
An tidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina c reşterea efectului de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. S -a observat că este mult mai probabil ca acest fenomen să apară în
primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta -blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în dozele recomandate în bolile
cardiovasculare), tromboliticele, beta- blocantele şi/sau nitraţii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu e ste recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
D ovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibi tori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente ; cu toate
acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) , (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou nă scuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
10
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea de Tonolysin şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot să
apară ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu lisinopril şi alţi inhibitori ai ECA au fost observate şi raportate următoarele
reacţii adverse cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) , mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) , rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
nec unoscută (care nu poate fi estimată din datele dispo nibile).
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
supresie
medulară
anemie
trombocitopenie
leucopenie
neutropenie
agranulocitoză
(vezi pct. 4.4)
anemie
hemolitică
limfadenopatie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
boală
autoimună
Tulburări
endocrine
sindromul secreţiei
inadecvate de
hormon antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
hipoglicemie
Tulburări psihice modificări de
dispoziţie
tulburări de somn
halucinaţii
confuzie mentală simptome
depresive
Tulburări ale
sistemului
nervos
ameţeli
cefalee
parestezie
vertij
modificări ale
gustului
parosmie (tulburări
olfactive)
sincopă
11
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
palpitaţii
tahicardie
infarct miocardic,
posibil ca urmare a
hipotensiunii
arteriale marcate la
pacienţii cu risc
crescut (vezi pct.
4.4)
Tulburări
vasculare
efecte
ortostatice
(inclusiv
hipotensiune
arterială)
accident
cerebrovascular,
posibil ca urmare a
hipotensiunii
arteriale marcate la
pacienţii cu risc
crescut (vezi pct.
4.4)
fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse rinită bronhospasm
sinuzită
alveolită
alergică
pneumonie
eozinofilică
Tulburări gastro-
intestinale
vărsături
diaree
greţuri
dureri abdominale
indigestie
xerostomie pancreatită
edem
angioneurotic
intestinal
Tulburări
hepatobiliare
hepatită – fie
hepatocelulară,
fie colestatică
icter
insuficienţă
hepatică (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat *
erupţie cutanată
tranzitorie
prurit
urticarie
alopecie
psoriazis
hipersensibilitate/
edem angioneurotic:
edem angioneurotic
al feţei,
extremităţilor,
buzelor, limbii,
glotei şi/sau
laringelui (vezi pct.
4.4)
transpiraţii
pemfigus
necroliză
epidermică
toxică
sindrom
Stevens-
Johnson
eritem polimorf
pseudolimfom
cutanat
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
disfuncţie
renală
uremie
insuficienţă renală
oligurie / anurie
12
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
impotenţă ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
fatigabilitate
astenie
Investigaţii
diagnostice
valori crescute ale
uremiei
valori crescute ale
creatininemiei
valori crescute ale
enzimelor hepatice
hiperpotasemie
scădere a nivelului
hematocritului
scădere a nivelului
hemoglobinei
creştere a
bilirubinemiei
hiponatremie
*A fost raportat un complex de simptome care poate include una sau mai multe dintre următoarele:
febră, vasculită, mialgie, ar tralgie/artrită, testul pentru depistarea anticorpilor antinucleari (ANA)
pozitiv, viteză crescută de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate
tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Copii şi adolescenţi
Datele provenite din studii clinice privind siguranţa sugerează că, în general, lisinoprilul este bine
tolerat de pacienţii copii şi adolescenţi hipertensivi, şi că profilul de siguranţă la această grupă de
vârstă este comparabil celui observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
dom eniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiunea arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat pentru supradozaj este administrarea de soluţie salină izotonică în perfuzie
intravenoasă. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă sun t
disponibile, pot fi luate în considerare tratamentul cu angiotensină II perfuzabil şi/sau administrarea
intravenoasă de catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie luate măsuri pentru eliminarea
lisinoprilulului (de exemplu, inducerea vărsăturii, lavaj gastric, administrare de adsorbanţi şi sulfat de
sodiu). Lisinoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pentru
bradicardia rezistentă la tratament este indicată utilizarea pacemaker-ului. Semnele vitale,
electrolitemia şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină,
inhibitori ECA, simpli, codul ATC: C09AA03
13
Mecanism de acţiune
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil-dipeptidază. Inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(ECA) care catalizează conver sia angiotensinei I la peptida vasoconstrictoare, angiotensina II.
Angiotensina II stimulează şi secreţia de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA
determină concentraţii scăzute de angiotensină II, având ca rezultat acţiune vasopresoare redusă şi
secreţie redusă de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă poate atrage după sine o creşt ere a
potasemiei.
Efecte farmacodinamice
În timp ce se crede că mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială este inhibarea
principală a sistemului renină -angiotensină- aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în cazul
pacienţi lor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a angiotensinei este
identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de elucidat dacă valorile
crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un rol în efectul terapeutic al
lisinoprilului.
Eficac itate şi siguranţă clinică
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii prin insuficienţă cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată
pe zi). Într-un studiu realizat pe 3.164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a pacienţilor
supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere cu 12% a
riscului criteriului final de evaluare combinat pentru mortalitatea generală şi spitalizarea generală
(p=0,002) şi o reducere cu 8% a riscului mortalităţii generale şi spitalizării din cauze cardiovasculare
(p=0,036), comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale risculu i mortalităţii generale (8%;
p=0,128) şi mortalităţii cardiovasculare (10%; p=0,073).
Într -o analiză ulterioară, numărul de spitalizări datorate insuficienţei cardiace s -a redus cu 24%
(p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ c u cei trataţi cu doze mici.
Beneficiile simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu doze mari şi la cei trataţi cu doze mici
de lisinopril.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu
doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile
rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau alterarea funcţiei renale, au fost
controlabile şi, rareori, au condus la întreruper ea tratamentului. Tusea a fost mai puţin frecventă la
pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI- 3, care a utilizat un model factorial 2x2 pentru a compara efectele
lisinoprilului şi a trinitratului d e gliceril administrate în monoterapie sau în terapie asociată timp de 6
săptămâni, faţă de control, la 19.394 pacienţi cărora li s -a administrat tratamentul în cel mult 24 ore de
la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic sem nificativă a riscului de
mortalitate cu 11% faţă de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de trinitratul de gliceril
nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a determinat o reducere
semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control (2p=0,02). La sub-grupurile
de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de
mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în ceea ce pri veşte criteriul final de evaluare
combinat pentru mortalitate şi funcţia cardiacă. Criteriul final de evaluare combinat pentru toţi
pacienţii, precum şi pentru sub- grupurile cu risc crescut, a arătat şi la 6 luni beneficii semnificative
pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un
efect preventiv al lisinoprilului. După cum este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator,
incidenţele crescute de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a disf uncţiei renale au fost asociate cu
tratamentul cu lisinopril, dar nu au fost asociate cu o creştere proporţională a mortalităţii.
Într -un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinoprilul cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 s ubiecţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10 mg
până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmHg şi rata
14
de excreţie a albuminei prin urină cu 40%. Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un blocant al
canalelor de calciu, care generează o reducere similară a tensiunii arteriale, pacienţii trataţi cu
lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excreţie urinare a albuminei,
dovedind că acţiunea inhibitorie a lisinoprilului asupra enzimei de conversie a angiotensinei a redus
microalbuminuria printr- un mecanism direct asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său
de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect
semnificativ asupra valorilor hemoglobinei glicozilate (HbA
1c).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONT ARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephr opathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un stud iu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială ş i afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu
vârste cuprinse î ntre 6-16 ani, pacienţii cu greutatea corporală sub 50 kg au primit 0,625 mg, 2,5 mg
sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult au primit
1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi. La sfârşitul a 2 săptămâni de tratament, lisinoprilul
administrat o dată pe zi a determinat reducerea dependentă de doză a tensiunii arteriale, cu o eficienţă
antihipertensivă consecventă demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat într -o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mmHg mai mult la pacienţii randomizaţi la placebo, comparativ cu pacienţii care au fost
randomizaţi să rămână cu dozele medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză
al lisinoprilului a fost similar în câteva subgrupuri demografice: vârstă, stadiu Tanner, sex şi rasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor activ al enzimei de conversie a angiotensinei, cu admini strare orală, care
nu conţine grupări sulfhidril.
Absorbţi e
15
După administrarea orală a lisinoprilului, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după
aproximativ 7 ore, deşi a existat tendinţa unei mici întârzieri în timpul necesar atingerii concentraţiei
plasmatice maxime la pacienţii cu infarct miocardic acut. Conform dozării urinare, valoarea medie a
absorbţiei lisinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate între pacienţi de 6-60%, la
intervalul dozelor studiate (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută este redusă cu aproximativ 16% la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţi e
Aparent, lisinoprilul nu se leagă de proteinele plasma tice, altele decât enzima de conversie a
angiotensinei circulantă. Studiile la şobolani au indicat că lisinoprilul traversează în mică măsură
bariera hemato -encefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este metabolizat şi este excretat complet nemodificat prin urină. În cazul administrării
de doze repetate, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire eficient pentru acumulare de 12,6 ore.
Clearance- ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice prezintă o f ază finală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază finală reprezintă legarea saturabilă de enzima de conversie a
angiotensinei şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Deteriorarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat o scădere a absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30%, după cum a fost determinat prin dozare urinară), dar o creştere a expunerii
(aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance -ului scăzut.
Insuficienţă renală
Deteriorarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar această
scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar când rata de filtrare glomerulară este sub 30
ml/min. În caz de insuf icienţă renală uşoară spre moderată (clearance -ul creatininei 30 -80 ml/min),
ASC medie a crescut cu doar 13%, în timp ce, în cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul
creatininei 5 -30 ml/min), a fost observată o creştere a ASC medii de 4,5 ori.
Lisi noprilul poate fi eliminat prin dializă. În decursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice
ale lisinoprilului scad în medie cu 60%, cu un clearance prin dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril decât subiecţii sănătoşi (o
creştere a ASC în medie de 125%), dar conform dozării urinare a lisinoprilului, există o absorbţie
redusă, de aproximativ 16%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Profilul f armacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârste cuprinse în tre 6 şi 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1,73 m2. După doze de 0,1 până la 0,2
mg/kg, concentraţii plasmatice maxime în platou de lisinopril au apărut după 6 ore, iar rata absorbţiei
conform dozării urinare a fost de aproximativ 28%.
Aceste valori sunt similare celor obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C
max la copiii şi adolescenţii din acest studiu au fost similare celor observat e la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice şi valori ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacienţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
farmacologia generală, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. S -a
16
demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra
dezvoltării fetale târzii, având ca rezultat deces fetal şi malformaţii congenitale, care afectează în
special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârzierea dezvoltării intrauterine şi
persistenţa canalului arterial. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare sunt datorate, în parte, unei
acţiuni directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină fetal şi, în parte, ischemiei
generate de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderile fluxul ui sanguin feto-placentar şi ale
aportului de oxigen/nutrienţi la nivelul fetusului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
Talc
Manitol
Amidon de porumb
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC /Al a câte 14 comprimate.
6.6 Precauţii speci ale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢII LOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tonolysin 2,5 mg comprimate : 484/2007/01
Tonolysin 5 mg comprimate : 485/2007/01
Tonolysin 10 mg comprimate : 486/2007/01
Tonolysin 20 mg comprimate : 487/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
17
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tonolysin 2,5 mg comprimate
Tonolysin 5 mg comprimate
Tonolysin 10 mg comprimate
Tonolysin 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tonolysin 2,5 m g comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 2,5 mg sub formă de lisinopril dihidra t 2,72 mg.
Tonolysin 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 5 mg sub formă de lisinopril dihidrat 5,44 mg.
Tonolysin 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg sub formă de lisinopril dihidrat 10,89 mg.
Tonolysin 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat 21,77 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Tonolysin 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „2,5” pe cealaltă faţă.
Tonolysin 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „5” pe cealaltă faţă.
Tonolysin 10 mg comprimate
Comprimate cu formă tetragonală, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „10” pe cealaltă faţă.
Tonolysin 20 mg comprimate
Comprimate cu formă pentagonală, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă , prevăzute cu o
linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu „20” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) la pacienţi stabili hemodinamic , în primele 24 ore de la un
infarct m iocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul bolii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie incipientă (vezi
pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Stabilirea dozei se face individual, în co ncordanţă cu starea clinică a pacientului şi cu răspunsul
tensiunii arteriale la tratament (vezi pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Tonolysin poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente aparţinând altor clase de
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială doza iniţială uzuală recomandată este de 10 mg lisinopril.
Administrarea dozei iniţiale la pacienţii cu un sistem renină -angiotensină-aldosteron cu activ itat e
crescută (în special, hipertensiune renovasculară, depleţie de sodiu şi/sau vol emică, decompensare
cardiacă sau hipertensiune arterială severă) po ate determina o scădere marcată a tensiunii arteriale. La
aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5- 5 mg lisinopril iar iniţierea tratamentului
trebuie să se efectueze sub supraveghere medicală. În caz de insuficienţă renală este necesară o doză
iniţială mai mică (vezi Tabelul 1 de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg lisinopril, administrată în doză unică zilnică. În
general, dacă efectul terapeutic dorit nu se poate obţine într -o perioadă de 2 până la 4 săptămâni , la un
anumit nivel al dozajului, doza poate fi crescută ulterior. Doza maximă utilizată în studiile clinice
controlate de lung ă durată a fost de 80 mg lisinopril pe zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu lisinopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică.
Probabilitatea ca aceasta să apară este mai mare la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Ca
urmare , se recomandă precauţie , deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie sodică şi/sau volemică.
Dacă este posibil, utilizarea diureticului trebuie întreruptă cu 2- 3 zile înaintea începerii tratamentului
cu lisinopril . La pacienţii hipertensivi la care utilizarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul
cu lisinopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi potas emia. Dozele
ulterioare de lisinopril trebuie ajustate în concorda nţă cu răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza se stabileşte în funcţie de clearance -ul creatininei, conform
recomandări lor din Tabelul 1 de mai jos.
3
Tabelul 1 Ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza iniţială (mg/zi)
Mai puţin de 10 ml/min (incluzând pacienţii trataţi prin dializă) 2,5 mg*
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
*Doza şi/sau frecvenţa administrării trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arter iale la
tratament .
Dozele pot fi crescute grada t, până când tensiunea arterială este sub control sau până la un maxim de
40 mg zilnic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârste între 6 -16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea între 20 şi <50 kg, şi de
5 mg o dată pe zi la pacienţii ≥50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la un maximum de 20 mg
pe zi la pacienţii cu greutatea între 20 şi <50 kg, şi de 40 mg la pacienţii ≥50 kg. Nu a u fost făcute
studii privind administrarea dozelor peste 0,61 mg/kg (sau care depăşesc 40 mg) la copii şi adole scenţi
(vezi pct. 5.1).
La copiii cu funcţie renală scăzută trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică sau un interval
de dozare crescut.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinopril trebuie utilizat ca terapie adjuvantă la
tratamentul cu diuretice şi, acolo unde este cazul, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante (vezi
pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) . Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat cu o doză ini ţială de 2,5 mg o dată pe
zi, care trebuie admi nistrată sub supraveghere medicală pentru determinarea efectului iniţial asupra
tensiunii arteriale. Doza de lisinopril trebuie mărită :
- Prin creşteri de cel mult 10 mg;
- La intervale de cel puţin 2 săptămâni ;
- Până la cea mai mare doză tolerată de către pacient , maximum 35 mg o dată pe zi.
Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic individual al pacientului.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu, pacienţi cu depleţie
sodică cu sau fără hiponatre mie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii care au primit tratament
diuretic intensiv , aceste stări trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de începerea tratamentului cu
lisinopril . Funcţia renală şi potas emia trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie să primească, după caz, tratamentul standard recomandat, de exemplu medicamente
trombolitice, aspirină şi beta -blocante. Nitroglicerina administrată intravenos sau trans dermic poate fi
utilizată concomitent cu lisinopril (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1) .
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct)
Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu
trebuie început dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de lisinopril
este de 5 mg, administrată oral, urmată de o alt ă doză de 5 mg după 24 ore, 10 mg după 48 ore şi
ulterior 10 mg odată pe zi. Pacienţilor cu tensiune arterială sistolică mică (120 mm Hg sau mai puţin),
la iniţierea tra tamentului sau în primele 3 zile după infarct, trebuie să li se administreze o doză mai
mic ă – 2,5 mg lisinopril administrată oral (vezi pct. 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
aj ustată în funcţie de clearance -ul creatininei (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
4
Doza de întreţinere este de 10 mg lisinopril o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune
arterială sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg), poate fi admi nistrată o doză de întreţinere de 5 mg
lisinopril pe zi, cu reduceri te mporare până la 2,5 mg lisinopril pe zi, dacă este necesar. Dacă apare
hipotensiune arterială prelungită (tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg, pentru mai mult
de o oră), utilizarea lisinoprilului trebuie î ntreruptă.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni, iar apoi pacientul trebuie reevaluat. Tratamentul cu
lisinopril tr ebuie continuat la p acienţii la care apar simptome de insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi nefropatie incipientă, doza de lisinopril este de 10
mg o dată pe zi, aceasta putând fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg lisinopril o dată pe zi , pentru a
obţine o tensiune arterială diastolică cu valori sub 90 mm Hg, în poziţie şezândă.
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei 6 ani, dar nu
există nicio experienţă privind alte indicaţii (vezi pct. 5.1). Lisinoprilul nu este recomandat copiilor
pentru a lte indicaţii decât hipertensiunea arterială.
Lisinoprilul nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 6 ani, sau copiilor cu insuficienţă renală severă
(RFG <30 ml/min/1,73m
2), (vezi pct. 5.2).
V ârstnici
În studiile clinice, nu a existat nicio modificare corelată cu vârsta a profilului de eficacit ate sau
siguranţ ă al medicamentului. Totuşi, când vârsta înaintată este asociată cu diminuarea funcţiei renale,
trebuie utilizat setul de recomandări prezentat în Tabelul 1, pentru a stabili doza iniţial ă de lisin opril.
Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
P acienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Tonolysin la pacienţii cu transplant renal recent. În
consecinţă, tratamentul cu Tonolysin nu este recomandat.
Mod de administrare
Tonolysin se administrează oral, în doză unică zilnică. Similar tut uror celorlalte medicamente
administrate o dată pe zi, Tonolysin trebuie administrat aproximativ la acelaşi moment al zilei.
Absorbţia Tonolysi n comprimate nu este influenţată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1 sau
oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angio tensinei (IECA);
- Antecedente de edem angioneurotic asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;
- Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic ;
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6);
- Administrarea concomitentă a Tonolysin cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73
m
2), (vezi pct. 4,4, 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică apare rareori la pacienţii hipertensivi, fără complicaţii. La
pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, probabilitatea ca hipotensiunea arterială să apară este mai
mare dacă pacientul are depleţie volemică, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată ,
5
dializă, diaree sau vărsături, sau are hipertensiune arterială de pendentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct.
4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
asociată sau nu cu insuficienţa r enală.
P robabilitatea ca aceasta să apară este mai mare la acei pacienţi cu grade mai severe de insuficienţă
cardiacă, după cum este reflectat de utilizarea dozelor mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau
deteriorarea funcţiei renale. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale
simptomatice, iniţierea tratament ului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate. O abordare
terapeutică similară trebuie aplicată şi
pacienţilor cu cardiopatie sau boală cerebrovasculară ischemică,
la care o scădere marcată a tensiunii arteriale ar putea determina un infarct miocardic sau un accident
vascula r cerebral.
În cazul în care apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este
necesar, se administrează perfuzii cu soluţie salină izotonic ă. Hipotensiunea arterială tranzitorie, ca
răspuns la tratament, nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea dozelor următoare, care, în
mod obişnuit, se pot administra fără complicaţii, după ce tensiunea arterială a crescut în urma creşterii
volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă , care au tensiune arterială normală sau mică, în timpul
tratamentului cu lisinopril poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sist emice. Acest
efect este anticipat şi nu reprezintă, de obicei , un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică, pot fi necesare reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiune arterială în caz de infarct miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infarct miocardic acut care prezintă
riscul unei viitoare deteriorări grave a hemodinamicii, după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia
sunt pacienţii cu te nsiune arterială sistolică mai mică sau egală cu 100 mmHg sau în şoc cardiogen. În
primele 3 zile după infarct, doza trebuie redusă dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică sau
egală cu 120 mmHg. Dozele de întreţinere trebuie r eduse la 5 mg sau temporar, la 2,5 mg dacă
tensiunea arterială sist olică este mai mică sau egală cu 100 mmHg. Dacă hipotensiunea arterială
persistă (tensiunea arterială sistolică este mai mică de 90 mmHg , pentru mai mult de 1 oră),
tratamentul cu lisinopril trebuie î ntrerupt.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale/cardiomiopatie hipe rtrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză a valvei
mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng , cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance- ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance -ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2) şi ulterior, în
funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, monitorizarea regulată a potasemiei şi
creatininemi ei face parte din practica medical ă normal ă.
La pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate determina o oarecare degradare, ulterioar ă, a funcţiei renale. În aceste cazuri s-
a raportat insuficienţă renală acută, în general, reversibilă.
În cazul unor pacienţi cu
stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi
unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a semnalat creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi
creatininei, de obicei, reversibile după întreruperea tratamentului. Probabilitatea acestei situaţii este
mai mare la pacienţii cu insuficie nţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea renovasculară, există
un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul
trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală, cu doze mici şi o cu o creşte re gradată atentă a
acestora. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor determinant al situaţiilor de mai sus,
6
acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu lisinopril.
La unii
pa cienţi hipertensivi, aparent fără boli vasculare renale preexistente, s- a produs creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în general, uşoare şi tranzitorii, în special când
lisinoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. A cest lucru este de aşteptat să apară mai ales
la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozelor şi/sau întreruperea
tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril.
În caz de
infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopri l nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie
renală confirmată, definită de o creatininemie peste 177 µmol/l şi/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore.
Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril (creatininemia depăşeşte 265 µmol/l
s au se dublează comparativ cu valorile dinaintea tratamentului), medicul trebuie să ia în considerare
întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipersensibilitate/Edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/ sau laringelui a fost rar raportat
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând lisinopril. Acest
lucru poate să apară în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie
întrerupt imediat şi trebuie instituite tratament şi monitorizare adecvate pentru a asigura dispariţia
completă a simptomelor, înaintea externării pacientului.
Chiar şi în cazurile în care este implicat numai edemul limbii, fără probleme respiratorii, poate fi
neces ară ţinerea pacienţilor sub observaţie îndelungată, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi
corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale datorate edemului angioneurotic asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. P acienţii care prezintă edeme ale limbii, glotei sau laringelui pot prezenta obstrucţii ale
căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii.
În astfel de cazuri trebuie instituit rapid tratamentul de urgenţă. Acestea pot include administrarea de
adrenalină şi/sau menţinerea căilor respiratorii permeabile. Pacientul trebuie menţinut sub
supraveghere medicală strictă, până la dispariţia completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conv ersie a angiotensinei determină apariţia edemului angioneurotic la pacienţii
de rasă neagră cu o rată mai mare comparativ cu pacienţii de altă rasă.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA, pot
pre zenta un risc crescut de a dezvolta aceste reacţii la administrarea de inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
Reacţii anafilact oide la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii trataţi prin hemodializă în cadrul căreia se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu
AN 69), trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. În cazul
acestor pacienţi trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul
cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Reacţii anafilact oide în timpul aferez ei lipoprotei nelor cu densitate mică (LDL)
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
sulfat de dextran au prezentat, rar, reacţii anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei proceduri
de afereză.
Desensibilizare
Pacienţii cărora li s- au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desens ibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide susţinute. La aceiaşi pacienţi,
aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au
reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente.
Insuficienţă hepatică
7
Foarte rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care debutează prin icter
colestatic şi evoluează până la necroză fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu
este elucidat. La pacienţii cărora li se administrează lisinopril şi dezvoltă icter sau valorile serice ale
enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt şi se va institui
supraveghere medicală adecvată.
Neutropenie/Agranulocitoz ă
La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie
şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc.
Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA.
Lisinoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la
pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o
com binaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre -existente. La unii
dintre aceşti pacienţi au apărut infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă
cu antibiotice. Dacă la aceşti pacienţi este ad ministrat lisinoprilul, se recomandă monitorizarea
regulată a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al unei infecţii.
Blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie ad ministrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică (vezi pct. 4.3).
Ras ă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la
pacienţii de rasă neagră decât la celelalte rase, posibil datorită prevalenţei mai mari a valorilor mici de
renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
S-a raportat tuse în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de către inhibitorul ECA trebuie luată în
considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, consecutivă
eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este
consecinţa acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperpotasemie
Creşterea potasemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv lisinopril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei
trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi ai
sării de masă care conţin potasiu, sau pacienţii trataţi cu a lte medicamente asociate cu creşterea
potasemiei (de exemplu, heparina). Dacă tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate
anterior este considerat adecvat, se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
8
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată asocierea litiului şi lisinoprilului (vezi pct. 4.5).
Sarcina şi alăptarea
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacie ntele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente antihipertensive
Atunci când lisinoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (de
exemplu trinitrat de gliceril şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare), pot apare scăderi suplimentare ale
tensiunii arteriale.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
Când se adaugă un diuretic la schema terapeutică a unui pacient tratat cu lisinopril, de regulă, efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii trataţi deja cu diuretice, în special cei la care tratamentul cu diuretic s -a instituit recent, pot
prezenta, ocazional, o scădere excesivă a tensiunii arteriale atunci când se adaugă lisinopril.
Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi mult redusă prin
întreruperea administrării diureticului înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4).
Suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau înlocuitori ai s ării de masă
Cu toate că, în cadrul studiilor clinice, de regulă, potasemia a rămas în limitele valorilor normale, la
unii pacienţi a apărut hiperpotasemie. Factorii de risc care contribuie la apariţia hiperpotasemiei sunt:
insuficienţa renală, diabetul za harat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul
(de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi ai sării
de masă care conţin potasiu. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc
potasiul sau a substituenţilor sării de masă care conţin potasiu, mai ales la pacienţii cu insuficienţă
renală, poate determina o creştere semnificativă a potasemiei.
Dacă lisinoprilul este administrat cu un diuretic care elimină potasiul, hipopotasemia indusă de
diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
Creşterea reversibilă a concentraţiei plasmatice a litiului şi a toxicităţii acestuia au fost raportate la
administrarea concomitentă a litiului cu inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă a diureticelor
tiazidice poate creşte riscul toxicităţii litiului şi accentua toxicitatea deja crescută a litiului indusă de
către inhibitorii ECA. Administrarea lisinoprilului cu litiul nu este recomandată, dar dacă această
asociere se dovedeşte a fi necesară, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate
(vezi pct . 4.4).
9
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acid acetilsalicilic ≥3 g pe zi
Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatorii
nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic administrat în doze antiinflamatorii, inhibitori ai COX -2 şi
AINS neselective) poate apare atenuarea efectului antihipertensiv. Administrarea de inhibitori ECA
concomitent cu AINS poate determina un risc crescut de agravare a funcţiei renale, inclusiv
insuficienţă renală acută posibilă, şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie renală
redusă preexistentă. De obicei, aceste efecte sunt reversibile. Combinaţia trebuie administrată cu
precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere
monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi apoi periodic.
Săruri de aur
După administrarea de săruri de aur injectabile (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost raportate
reacţii nitritoide (simptome ale vasodilataţiei, incluzând bufeuri, greţuri, ameţeli şi hipotensiune
arterială, care poate fi foarte severă), mai frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA.
An tidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insulină sau antidiabetice orale) poate determina c reşterea efectului de scădere a
glicemiei, cu risc de hipoglicemie. S -a observat că este mult mai probabil ca acest fenomen să apară în
primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta -blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (în dozele recomandate în bolile
cardiovasculare), tromboliticele, beta- blocantele şi/sau nitraţii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu e ste recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
D ovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibi tori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente ; cu toate
acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) , (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou nă scuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
10
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea lisinoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea de Tonolysin şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ia în considerare că, ocazional, pot să
apară ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu lisinopril şi alţi inhibitori ai ECA au fost observate şi raportate următoarele
reacţii adverse cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) , mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) , rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
nec unoscută (care nu poate fi estimată din datele dispo nibile).
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
supresie
medulară
anemie
trombocitopenie
leucopenie
neutropenie
agranulocitoză
(vezi pct. 4.4)
anemie
hemolitică
limfadenopatie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
boală
autoimună
Tulburări
endocrine
sindromul secreţiei
inadecvate de
hormon antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
hipoglicemie
Tulburări psihice modificări de
dispoziţie
tulburări de somn
halucinaţii
confuzie mentală simptome
depresive
Tulburări ale
sistemului
nervos
ameţeli
cefalee
parestezie
vertij
modificări ale
gustului
parosmie (tulburări
olfactive)
sincopă
11
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
cardiace
palpitaţii
tahicardie
infarct miocardic,
posibil ca urmare a
hipotensiunii
arteriale marcate la
pacienţii cu risc
crescut (vezi pct.
4.4)
Tulburări
vasculare
efecte
ortostatice
(inclusiv
hipotensiune
arterială)
accident
cerebrovascular,
posibil ca urmare a
hipotensiunii
arteriale marcate la
pacienţii cu risc
crescut (vezi pct.
4.4)
fenomen Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
tuse rinită bronhospasm
sinuzită
alveolită
alergică
pneumonie
eozinofilică
Tulburări gastro-
intestinale
vărsături
diaree
greţuri
dureri abdominale
indigestie
xerostomie pancreatită
edem
angioneurotic
intestinal
Tulburări
hepatobiliare
hepatită – fie
hepatocelulară,
fie colestatică
icter
insuficienţă
hepatică (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat *
erupţie cutanată
tranzitorie
prurit
urticarie
alopecie
psoriazis
hipersensibilitate/
edem angioneurotic:
edem angioneurotic
al feţei,
extremităţilor,
buzelor, limbii,
glotei şi/sau
laringelui (vezi pct.
4.4)
transpiraţii
pemfigus
necroliză
epidermică
toxică
sindrom
Stevens-
Johnson
eritem polimorf
pseudolimfom
cutanat
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
disfuncţie
renală
uremie
insuficienţă renală
oligurie / anurie
12
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
impotenţă ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
fatigabilitate
astenie
Investigaţii
diagnostice
valori crescute ale
uremiei
valori crescute ale
creatininemiei
valori crescute ale
enzimelor hepatice
hiperpotasemie
scădere a nivelului
hematocritului
scădere a nivelului
hemoglobinei
creştere a
bilirubinemiei
hiponatremie
*A fost raportat un complex de simptome care poate include una sau mai multe dintre următoarele:
febră, vasculită, mialgie, ar tralgie/artrită, testul pentru depistarea anticorpilor antinucleari (ANA)
pozitiv, viteză crescută de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate
tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Copii şi adolescenţi
Datele provenite din studii clinice privind siguranţa sugerează că, în general, lisinoprilul este bine
tolerat de pacienţii copii şi adolescenţi hipertensivi, şi că profilul de siguranţă la această grupă de
vârstă este comparabil celui observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
dom eniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiunea arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat pentru supradozaj este administrarea de soluţie salină izotonică în perfuzie
intravenoasă. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă sun t
disponibile, pot fi luate în considerare tratamentul cu angiotensină II perfuzabil şi/sau administrarea
intravenoasă de catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie luate măsuri pentru eliminarea
lisinoprilulului (de exemplu, inducerea vărsăturii, lavaj gastric, administrare de adsorbanţi şi sulfat de
sodiu). Lisinoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pentru
bradicardia rezistentă la tratament este indicată utilizarea pacemaker-ului. Semnele vitale,
electrolitemia şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propriet ăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină,
inhibitori ECA, simpli, codul ATC: C09AA03
13
Mecanism de acţiune
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidil-dipeptidază. Inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(ECA) care catalizează conver sia angiotensinei I la peptida vasoconstrictoare, angiotensina II.
Angiotensina II stimulează şi secreţia de aldosteron de către glanda corticosuprarenală. Inhibarea ECA
determină concentraţii scăzute de angiotensină II, având ca rezultat acţiune vasopresoare redusă şi
secreţie redusă de aldosteron. Scăderea acesteia din urmă poate atrage după sine o creşt ere a
potasemiei.
Efecte farmacodinamice
În timp ce se crede că mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială este inhibarea
principală a sistemului renină -angiotensină- aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar şi în cazul
pacienţi lor hipertensivi care au o valoare mică a reninei. Enzima de conversie a angiotensinei este
identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne de elucidat dacă valorile
crescute de bradikinină, o peptidă puternic vasodilatatoare, joacă un rol în efectul terapeutic al
lisinoprilului.
Eficac itate şi siguranţă clinică
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii prin insuficienţă cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg, o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată
pe zi). Într-un studiu realizat pe 3.164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire a pacienţilor
supravieţuitori de 46 de luni, lisinoprilul administrat în doze mari a produs o reducere cu 12% a
riscului criteriului final de evaluare combinat pentru mortalitatea generală şi spitalizarea generală
(p=0,002) şi o reducere cu 8% a riscului mortalităţii generale şi spitalizării din cauze cardiovasculare
(p=0,036), comparativ cu dozele mici. Au fost observate scăderi ale risculu i mortalităţii generale (8%;
p=0,128) şi mortalităţii cardiovasculare (10%; p=0,073).
Într -o analiză ulterioară, numărul de spitalizări datorate insuficienţei cardiace s -a redus cu 24%
(p=0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ c u cei trataţi cu doze mici.
Beneficiile simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu doze mari şi la cei trataţi cu doze mici
de lisinopril.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile generale ale evenimentelor adverse la pacienţii trataţi cu
doze mari sau mici de lisinopril au fost similare atât ca tip, cât şi ca număr. Evenimentele previzibile
rezultate din inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau alterarea funcţiei renale, au fost
controlabile şi, rareori, au condus la întreruper ea tratamentului. Tusea a fost mai puţin frecventă la
pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI- 3, care a utilizat un model factorial 2x2 pentru a compara efectele
lisinoprilului şi a trinitratului d e gliceril administrate în monoterapie sau în terapie asociată timp de 6
săptămâni, faţă de control, la 19.394 pacienţi cărora li s -a administrat tratamentul în cel mult 24 ore de
la un infarct miocardic acut, lisinoprilul a produs o reducere statistic sem nificativă a riscului de
mortalitate cu 11% faţă de control (2p=0,03). Reducerea riscului determinată de trinitratul de gliceril
nu a fost semnificativă, dar combinaţia de lisinopril şi trinitrat de gliceril a determinat o reducere
semnificativă a riscului de mortalitate cu 17%, faţă de grupurile de control (2p=0,02). La sub-grupurile
de pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 de ani) şi de femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc crescut de
mortalitate, beneficii semnificative au fost observate în ceea ce pri veşte criteriul final de evaluare
combinat pentru mortalitate şi funcţia cardiacă. Criteriul final de evaluare combinat pentru toţi
pacienţii, precum şi pentru sub- grupurile cu risc crescut, a arătat şi la 6 luni beneficii semnificative
pentru cei trataţi cu lisinopril sau cu lisinopril şi trinitrat de gliceril timp de 6 săptămâni, indicând un
efect preventiv al lisinoprilului. După cum este de aşteptat de la orice tratament vasodilatator,
incidenţele crescute de apariţie a hipotensiunii arteriale şi a disf uncţiei renale au fost asociate cu
tratamentul cu lisinopril, dar nu au fost asociate cu o creştere proporţională a mortalităţii.
Într -un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric care a comparat lisinoprilul cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 s ubiecţi cu hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinoprilul administrat o dată pe zi, în doze de 10 mg
până la 20 mg, timp de 12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mmHg şi rata
14
de excreţie a albuminei prin urină cu 40%. Făcând comparaţie cu pacienţii trataţi cu un blocant al
canalelor de calciu, care generează o reducere similară a tensiunii arteriale, pacienţii trataţi cu
lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excreţie urinare a albuminei,
dovedind că acţiunea inhibitorie a lisinoprilului asupra enzimei de conversie a angiotensinei a redus
microalbuminuria printr- un mecanism direct asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său
de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum arată absenţa unui efect
semnificativ asupra valorilor hemoglobinei glicozilate (HbA
1c).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONT ARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephr opathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un stud iu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială ş i afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu
vârste cuprinse î ntre 6-16 ani, pacienţii cu greutatea corporală sub 50 kg au primit 0,625 mg, 2,5 mg
sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult au primit
1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi. La sfârşitul a 2 săptămâni de tratament, lisinoprilul
administrat o dată pe zi a determinat reducerea dependentă de doză a tensiunii arteriale, cu o eficienţă
antihipertensivă consecventă demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat într -o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mmHg mai mult la pacienţii randomizaţi la placebo, comparativ cu pacienţii care au fost
randomizaţi să rămână cu dozele medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză
al lisinoprilului a fost similar în câteva subgrupuri demografice: vârstă, stadiu Tanner, sex şi rasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor activ al enzimei de conversie a angiotensinei, cu admini strare orală, care
nu conţine grupări sulfhidril.
Absorbţi e
15
După administrarea orală a lisinoprilului, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după
aproximativ 7 ore, deşi a existat tendinţa unei mici întârzieri în timpul necesar atingerii concentraţiei
plasmatice maxime la pacienţii cu infarct miocardic acut. Conform dozării urinare, valoarea medie a
absorbţiei lisinoprilului este de aproximativ 25% cu o variabilitate între pacienţi de 6-60%, la
intervalul dozelor studiate (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută este redusă cu aproximativ 16% la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţi e
Aparent, lisinoprilul nu se leagă de proteinele plasma tice, altele decât enzima de conversie a
angiotensinei circulantă. Studiile la şobolani au indicat că lisinoprilul traversează în mică măsură
bariera hemato -encefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este metabolizat şi este excretat complet nemodificat prin urină. În cazul administrării
de doze repetate, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire eficient pentru acumulare de 12,6 ore.
Clearance- ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice prezintă o f ază finală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază finală reprezintă legarea saturabilă de enzima de conversie a
angiotensinei şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Deteriorarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat o scădere a absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30%, după cum a fost determinat prin dozare urinară), dar o creştere a expunerii
(aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance -ului scăzut.
Insuficienţă renală
Deteriorarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, dar această
scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar când rata de filtrare glomerulară este sub 30
ml/min. În caz de insuf icienţă renală uşoară spre moderată (clearance -ul creatininei 30 -80 ml/min),
ASC medie a crescut cu doar 13%, în timp ce, în cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul
creatininei 5 -30 ml/min), a fost observată o creştere a ASC medii de 4,5 ori.
Lisi noprilul poate fi eliminat prin dializă. În decursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice
ale lisinoprilului scad în medie cu 60%, cu un clearance prin dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril decât subiecţii sănătoşi (o
creştere a ASC în medie de 125%), dar conform dozării urinare a lisinoprilului, există o absorbţie
redusă, de aproximativ 16%, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Profilul f armacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârste cuprinse în tre 6 şi 16 ani, cu o RFG peste 30 ml/min/1,73 m2. După doze de 0,1 până la 0,2
mg/kg, concentraţii plasmatice maxime în platou de lisinopril au apărut după 6 ore, iar rata absorbţiei
conform dozării urinare a fost de aproximativ 28%.
Aceste valori sunt similare celor obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C
max la copiii şi adolescenţii din acest studiu au fost similare celor observat e la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice şi valori ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în timp mai mari (cu circa 60%) comparativ cu pacienţii mai tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
farmacologia generală, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. S -a
16
demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc reacţii adverse asupra
dezvoltării fetale târzii, având ca rezultat deces fetal şi malformaţii congenitale, care afectează în
special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârzierea dezvoltării intrauterine şi
persistenţa canalului arterial. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare sunt datorate, în parte, unei
acţiuni directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină -angiotensină fetal şi, în parte, ischemiei
generate de hipotensiunea arterială maternă şi de scăderile fluxul ui sanguin feto-placentar şi ale
aportului de oxigen/nutrienţi la nivelul fetusului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
Talc
Manitol
Amidon de porumb
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C , în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC /Al a câte 14 comprimate.
6.6 Precauţii speci ale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢII LOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Tonolysin 2,5 mg comprimate : 484/2007/01
Tonolysin 5 mg comprimate : 485/2007/01
Tonolysin 10 mg comprimate : 486/2007/01
Tonolysin 20 mg comprimate : 487/2007/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
17
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
