ACID IBANDRONIC MYLAN 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICATULUI
Acid ibandronic Mylan 150 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg acid ibandronic (sub formă de ibandronat sodic monohidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut:
Conţine lactoză monohidrat 171,78 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „G” pe „I-150”
cu cerneală neagră pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se
administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acid ibandronic Mylan trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima
masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua
respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de administrarea orală a oricărui medicament sau supliment
(incluzând calciu):
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid ibandronic Mylan
150 mg în dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile
până la momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată
pe lună, la data programată anterior.
2
Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să
aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată
anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat. (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Durata optimă a tratamentului cu bisfosfonaţi pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea
continuării tratamentului va fi reevaluată periodic pentru fiecare pacient, în funcţie de beneficiile şi de
riscurile potenţiale ale Acid ibandronic Mylan, mai ales după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Populaţii speciale
Paciente cu insuficienţă renală
Acid ibandronic Mylan nu este recomandat la pacientele cu clearence al creatininei mai mic de 30
ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, cu clearence
al creatininei mai mare sau egal cu 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Paciente vârstnice(>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu s-a efectuat o administrare relevantă a Acid ibandronic Mylan la copii Acid ibandronic Mylan şi
nu a fost studiat la această populaţie (vezi punctul 5.1 şi punctul 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă plată (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apă cu conţinut mare de calciu. Dacă
există îngrijorare privind posibile niveluri crescute de calciu în apa de la robinet (apă dură), se
recomandă utilizarea de apă îmbuteliată cu un conţinut mineral scăzut.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic
Mylan.
- Apa plată este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Mylan.
- Pacientele nu trebuie să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în cavitatea bucală,
din cauza posibilităţii de apariţie de ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi
la punctul 6.1.
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute..
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Acid ibandronic Mylan. De
asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele,
este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Iritaţii gastrointestinale
Administrarea orală de bisfosfonaţii poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului
gastrointestinal superior. Din cauza acestor efecte iritante posibile şi a unui potenţial de agravare a
bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Acid ibandronic
Mylan la pacientele cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu,
cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastritele, duodenitele sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bisfosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita,
ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, severe în unele cazuri şi necesitând spitalizare, rareori
însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau de perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul şi/sau
continuă tratamentul cu bisfosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie
esofagiană. Pacientele trebuie să acorde atenţie specială administrării şi să poată urma recomandările
cu privire la doze (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să acorde o atenţie specială oricărui semn sau simptom r care indică o posibilă reacţie
esofagiană în timpul terapiei, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea Acid ibandronic
Mylan şi să anunţe medicul în cazul în care dezvoltă disfagie, durere la înghiţire, durere retrosternală
sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.
Deşi în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, din experienţa de după punerea pe
piaţă au existat raportari de ulcere gastrice şi duodenale la utilizarea bisfosfonaţilor orali, unele dintre
ele severe şi cu complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu
iritaţia gastrointestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză maxilară
Osteonecroza maxilară asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm, la care s-au administrat scheme terapeutice care
au inclus, în principal, bisfosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacientelor s-au
administrat,de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilară a fost raportată, de
asemenea, la pacientele cu osteoporoză tratate cu bisfosfonaţi orali.
Înainte de iniţierea tratamentului cu bisfosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dentară cu
prevenţie stomatologică adecvată la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm,
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului,aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, intervenţiile stomatologice
invazive. La pacientele la care apare osteonecroză maxilară în timpul tratamentului cu bisfosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii
dentare, nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bisfosfonaţi reduce
riscul de osteonecroză maxilară. Judecata clinică a medicului curant trebuie să stabilească conduita
terapeutică pentru fiecare pacientă în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului
risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
Fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală au fost raportate în cazul tratamentului cu
bisfosfonaţi, în special la pacientele care au primit tratament de lungă durată pentru osteoporoză.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, chiar de sub
micul trohanter până deasupra liniei surpacondiliene. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism
4
minor sau în absenţa unui traumatism şi, unii dintre pacienţi, prezintă durere la nivelul coapsei sau la
nivel inghinal, frecvent asociată cu aspecte imagistice ale fracturii de stres, prezente cu săptămâni până
la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent bilaterale; de
aceea, la pacienţii tratate cu bisfosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală,
trebuie examinat şi femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a
acestor fracturi. La pacienţii suspectaţi a avea o fractură femurală atipică, în funcţie de evaluarea
pacientului şi pe baza raportului risc–beneficiu, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
cu bisfosfonaţi.
În timpul tratamentului cu bisfosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal şi, orice pacient care prezintă astfel de simptome, trebuie
evaluată pentru fractură femurală incompletă.
Insuficienţa renală
Datorită experienţei clinice limitate, Acid ibandronic Mylan nu este recomandată la pacienţii cu
clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţa la galactoză
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiune medicament – aliment
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa
alimentelor. Mai ales produsele care conţin calciu, incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum
sunt aluminiu, magneziu, fier), incluzând laptele, pot să interfere cu absorbţia Acid ibandronic Mylan,
aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Ca urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata
nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea Acid ibandronic Mylan şi să continue repausul
alimentar timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Mylan (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi punctul 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie
renală şi nu este supus biotransformării.
Suplimente de calciu, antiacide şi unele medicamente administrate pe cale orală ce conţin cationi
multivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia
Acid ibandronic Mylan. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală
timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea de Acid ibandronic Mylan şi timp de 1 oră după Acid
ibandronic Mylan.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Într-un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de
postmenopauză (BM 16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la
pacientele care au utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la
pacientele care au utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună, după unul şi doi ani.
Blocanţii de receptori H2 sau inhibitorii de pompă de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18 %
dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni
după unul, respectiv doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-
5
intestinal superior în grupul pacientelor tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară
celei observate la în grupul pacientelor tratate cu acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei aflate în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se
situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este
necesară ajustarea dozei, dacă Acid ibandronic Mylan este administrat împreună cu antagonişti H
2 sau
cu alte substanţe active care determină creşterea pH-ului gastric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut.
Acid ibandronic Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă.
Acid ibandronic Mylan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele acidului ibandronic la om. În studiile de reproducere pe
şobolani la administrarea pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea. În studiile pe şobolani
utilizând calea intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea la doze zilnice crescute (vezi
punctul 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic şi a reacţiilor adverse raportate, se aşteaptă ca
acidul ibandronic să nu aibă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra abilităţii de a conduce vehicule
şi folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al aciului ibandronic derivă din studiile clinice controlate şi din experienţa de
după punerea pe piaţă. Cele mai frecvent reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptome
similare gripei. Aceste simptome sunt de obicei asociate cu prima doză, în general de durată scurtă,
uşoare sau moderate ca intensitate şi de obicei se rezolvă în timpul continuării tratametului fără a
necesita măsuri de corectare (vezi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”).
Lista tabulară a reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării tratamentului oral
cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate
placebo, cu majoritatea pacientelor provenind dintr-un studiu pivot pe fracturi (MF 4411), desfăşurat
pe durata a trei ani..
Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe durata a doi
ani (BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării de acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală
a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg
o dată pe lună după un an, respectiv doi ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat
întreruperea tratamentului.
6
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au primit acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, în fază III a studiilor
BM16549 şi MF4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă se definesc utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi< 1/100), rare (≥1/10.000 şi<1/1.000),
foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactica
/ şoc*
†
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare Inflamaţia
oculară*†
Tulburări
gastrointestinale* Esofagită,
gastrită,
boală de
reflux gastro-
esofagian,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă Esofagită inclusiv
ulceraţii sau
stricturi esofagiene
şi disfagie,
vărsături, flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie Angioedem, edem
facial, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Artralgie,
mialgie,
durere
musculo-
scheletică,
crampe
musculare,
rigiditate
musculo-
scheletică Durere de spate Fractură atipică
subtrohanteriană şi
de diafiza femurala
† Osteonecro
za de
maxilar*
†
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei* Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse gastrointestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastrointestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos, au fost incluse în
7
studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între
incidenţa evenimentelor adverse în porţiunea superioară a tractului gastrointestinal, apărute în cazul
tratamentului cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul tratamentului cu 2,5 mg o
dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau
durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii,
igiena orala deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactica/ şoc
Cazurile de reacţii anafilactice/ şoc, inclusiv evenimente fatale, au fost raportate la pacienţii trataţi cu
acid ibandonic intravenos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozaei de Acid ibandronic
Mylan. Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul pe cale
orală poate determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastrointestinal (cum
sunt, dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega Acid
ibandronic Mylan, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată
simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul
trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bisfosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bisfosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bisfosfonaţi
care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea
osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor.
8
La femeile aflate în perioada de postmenopauză, administrarea de acid ibandronic duce la o creştere
progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin
reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre valorile din perioada de premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase
comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la
doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni, a acidului ibandronic a fost
confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea
împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, incluzând supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I
(NTX)].
Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate în perioada de post-menopauză
cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru
doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel
mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare
medie a inhibăriii maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a
patra doze, valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% şi a scăzut
la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze.
Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai
resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO mică, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută trebuie
luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu
dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post-
menopauză cu osteoporoză (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS la început).
Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a
criteriului primar după doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul
coloanei vertebrale lombare, şoldului, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi
doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549Date obţinute după doi ani în studiul
BM 16549
9
Valori relative medii ale
modificării comparativ cu
valorile iniţiale % [95% IÎ] Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=318) Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=320) Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=294) Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=291)
DMO coloană lombară L2-
L4 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
DMO şold total 2,0 [1,7; 2.3] 3,1 [2,8; 3.4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
DMO col femural 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,.6]
DMO trohanter 3,2 [2,8; 3,7] 4.6 [4,2; 5,1] 4.0 [3,5; 4,5] 6.2 [5,7; 6,7]
În plus, administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară
administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul
coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an p=0,002 şi la doi ani,
p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7%
(p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o
dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
10
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra
fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi
relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi
radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze
orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul
ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din
ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta
cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de post-menopauză, care au
avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauză (scor T)
la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate
pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată
la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă
statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a
redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei
ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au
observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a
menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul
timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 62 % (40,9, 75,1)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
morfometric 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2;6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 49 % (14,03; 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,26 % (0,8; 1,7) 6.54 % (6,1; 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al treilea an -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587) Ibandronic acid
2.5 mg daily (N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 59 % (34,5; 74,3)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
morfometric 12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
11
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 50 % (9,49; 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1.89, 5.24)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al treilea an -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor
non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
nevertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu
placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la
nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de
5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză iar reducerea maximă
a fost obţinută ]n decursul unei perioade de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic, cu 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale
resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de
postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post-
menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi puctl 4.2 şi punctul 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu a fost studiate
la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intesinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la doza
orală de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s-au observat creşteri mai mari decât cele proporţionale cu
doza.
Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în
cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau
băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul
ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la
pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a
biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima
12
masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile
sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l iar proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice)
şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea
de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40-50% la femeile aflate în perioada de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale
renală . Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare,
aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând
10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 ore după administrare intravenoasă şi de 8 ore
după administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/min.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Calea secretorie nu pare să includă sisteme de transport acide sau bazice cunoscute a fi implicate în
excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă majoritatea izoenzimelor
citocromului P450 hepatic şi nu induce expresia citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine
africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grad
e diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care
majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s-a
administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii
plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul
13
total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance-
ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă
renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită
experienţei clinice limitate, Acid ibandronic Mylan nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au
evaluat la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin
hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi,
ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică(vezi punctul 4.2
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat
prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la
pacientele cu insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice(vezi punctul 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia
dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este
singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi(vezi punctul 4.2 şi punctul 5.1)
Nu există date privind utilizarea Acid Ibandronic Mylan la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă
mică pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic iar la şobolani
nu au existat reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F
1 ,la o expunere de cel puţin 35 de ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile de reproducere pe şobolani cu administrare pe cale orală,
efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor de sarcină preimplantare la doze de 1
mg/kg/zi şi mai mare. În studiile de reproducere pea şobolani cu administrare pe cale intravenoasă,
acidul ibandronic a scăzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg/zi şi au scăzut
fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg/zi, iar la femei la doze de 1,2 mg/kg/zi. Reacţiile adverse ale
acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost
cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare,
interferenţa cu naşterea naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter
renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Povidonă
Celuloză microcristalină
14
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hidroxipropil celuloză
Macrogol
Dioxid de titan (E 171)
Cerneala de inscripţionare:
Shellac (20 % esterificată)
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 1, 3, 6 şi 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics (UK) Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2025/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2009
Data ultimei reînnoiri: Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICATULUI
Acid ibandronic Mylan 150 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 150 mg acid ibandronic (sub formă de ibandronat sodic monohidrat)
Excipienţi cu efect cunoscut:
Conţine lactoză monohidrat 171,78 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, inscripţionate cu „G” pe „I-150”
cu cerneală neagră pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu risc crescut de fractură
(vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrată, eficacitatea asupra fracturilor de col
femural nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se
administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.
Acid ibandronic Mylan trebuie administrat dimineaţa pe nemâncate (la cel puţin 6 ore de la ultima
masă) şi cu 1 oră înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi (alta decât apa) în ziua
respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de administrarea orală a oricărui medicament sau supliment
(incluzând calciu):
În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să ia un comprimat de Acid ibandronic Mylan
150 mg în dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile
până la momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată
pe lună, la data programată anterior.
2
Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să
aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea dozei o dată pe lună, la data programată
anterior.
Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar
este inadecvat. (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
Durata optimă a tratamentului cu bisfosfonaţi pentru osteoporoză nu a fost stabilită. Necesitatea
continuării tratamentului va fi reevaluată periodic pentru fiecare pacient, în funcţie de beneficiile şi de
riscurile potenţiale ale Acid ibandronic Mylan, mai ales după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Populaţii speciale
Paciente cu insuficienţă renală
Acid ibandronic Mylan nu este recomandat la pacientele cu clearence al creatininei mai mic de 30
ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, cu clearence
al creatininei mai mare sau egal cu 30 ml/min.
Paciente cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Paciente vârstnice(>65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu s-a efectuat o administrare relevantă a Acid ibandronic Mylan la copii Acid ibandronic Mylan şi
nu a fost studiat la această populaţie (vezi punctul 5.1 şi punctul 5.2).
Mod de administrare
Pentru adminstrare orală.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă plată (180 până la 240 ml), în timp ce
pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apă cu conţinut mare de calciu. Dacă
există îngrijorare privind posibile niveluri crescute de calciu în apa de la robinet (apă dură), se
recomandă utilizarea de apă îmbuteliată cu un conţinut mineral scăzut.
- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic
Mylan.
- Apa plată este singura băutură cu care trebuie administrat Acid ibandronic Mylan.
- Pacientele nu trebuie să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în cavitatea bucală,
din cauza posibilităţii de apariţie de ulceraţii orofaringiene.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi
la punctul 6.1.
- Hipocalcemie
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
- Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute..
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipocalcemie
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Acid ibandronic Mylan. De
asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele,
este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Iritaţii gastrointestinale
Administrarea orală de bisfosfonaţii poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului
gastrointestinal superior. Din cauza acestor efecte iritante posibile şi a unui potenţial de agravare a
bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Acid ibandronic
Mylan la pacientele cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu,
cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte afecţiuni esofagiene, gastritele, duodenitele sau ulcerele).
La pacientele tratate cu bisfosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita,
ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, severe în unele cazuri şi necesitând spitalizare, rareori
însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau de perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse
esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu utilizează corect comprimatul şi/sau
continuă tratamentul cu bisfosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie
esofagiană. Pacientele trebuie să acorde atenţie specială administrării şi să poată urma recomandările
cu privire la doze (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie să acorde o atenţie specială oricărui semn sau simptom r care indică o posibilă reacţie
esofagiană în timpul terapiei, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea Acid ibandronic
Mylan şi să anunţe medicul în cazul în care dezvoltă disfagie, durere la înghiţire, durere retrosternală
sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.
Deşi în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, din experienţa de după punerea pe
piaţă au existat raportari de ulcere gastrice şi duodenale la utilizarea bisfosfonaţilor orali, unele dintre
ele severe şi cu complicaţii.
Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bisfosfonaţii sunt asociate cu
iritaţia gastrointestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.
Osteonecroză maxilară
Osteonecroza maxilară asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm, la care s-au administrat scheme terapeutice care
au inclus, în principal, bisfosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacientelor s-au
administrat,de asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilară a fost raportată, de
asemenea, la pacientele cu osteoporoză tratate cu bisfosfonaţi orali.
Înainte de iniţierea tratamentului cu bisfosfonaţi, trebuie luată în considerare o examinare dentară cu
prevenţie stomatologică adecvată la pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm,
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
În timpul tratamentului,aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, intervenţiile stomatologice
invazive. La pacientele la care apare osteonecroză maxilară în timpul tratamentului cu bisfosfonaţi,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacientelor care necesită intervenţii
dentare, nu există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bisfosfonaţi reduce
riscul de osteonecroză maxilară. Judecata clinică a medicului curant trebuie să stabilească conduita
terapeutică pentru fiecare pacientă în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului
risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
Fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală au fost raportate în cazul tratamentului cu
bisfosfonaţi, în special la pacientele care au primit tratament de lungă durată pentru osteoporoză.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, chiar de sub
micul trohanter până deasupra liniei surpacondiliene. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism
4
minor sau în absenţa unui traumatism şi, unii dintre pacienţi, prezintă durere la nivelul coapsei sau la
nivel inghinal, frecvent asociată cu aspecte imagistice ale fracturii de stres, prezente cu săptămâni până
la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt frecvent bilaterale; de
aceea, la pacienţii tratate cu bisfosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală,
trebuie examinat şi femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a
acestor fracturi. La pacienţii suspectaţi a avea o fractură femurală atipică, în funcţie de evaluarea
pacientului şi pe baza raportului risc–beneficiu, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
cu bisfosfonaţi.
În timpul tratamentului cu bisfosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal şi, orice pacient care prezintă astfel de simptome, trebuie
evaluată pentru fractură femurală incompletă.
Insuficienţa renală
Datorită experienţei clinice limitate, Acid ibandronic Mylan nu este recomandată la pacienţii cu
clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Intoleranţa la galactoză
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiune medicament – aliment
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa
alimentelor. Mai ales produsele care conţin calciu, incluzând laptele şi alţi cationi polivalenţi (cum
sunt aluminiu, magneziu, fier), incluzând laptele, pot să interfere cu absorbţia Acid ibandronic Mylan,
aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Ca urmare, pacientele nu trebuie să mănânce pe durata
nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea Acid ibandronic Mylan şi să continue repausul
alimentar timp de 1 oră după administrarea Acid ibandronic Mylan (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi punctul 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excreţie
renală şi nu este supus biotransformării.
Suplimente de calciu, antiacide şi unele medicamente administrate pe cale orală ce conţin cationi
multivalenţi
Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale
orală care conţin cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia
Acid ibandronic Mylan. Ca urmare, pacientele nu trebuie să utilizeze alte medicamente pe cale orală
timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea de Acid ibandronic Mylan şi timp de 1 oră după Acid
ibandronic Mylan.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Într-un studiu cu durata de doi ani efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de
postmenopauză (BM 16549), incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la
pacientele care au utilizat concomitent acid acetilsalicilic sau AINS a fost similară cu cea observată la
pacientele care au utilizat acid ibandronic 2,5 mg pe zi sau 150 mg o dată pe lună, după unul şi doi ani.
Blocanţii de receptori H2 sau inhibitorii de pompă de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu
administrare lunară cu schema terapeutică cu administrare zilnică de acid ibandronic, 14% şi 18 %
dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminici (H
2) sau inhibitori ai pompei de protoni
după unul, respectiv doi ani. Între aceste paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastro-
5
intestinal superior în grupul pacientelor tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară
celei observate la în grupul pacientelor tratate cu acid ibandronic 2,5 mg zilnic.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femei aflate în perioada postmenopauză, administrarea
intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului
ibandronic, probabil din cauza acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se
situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este
necesară ajustarea dozei, dacă Acid ibandronic Mylan este administrat împreună cu antagonişti H
2 sau
cu alte substanţe active care determină creşterea pH-ului gastric.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este
cunoscut.
Acid ibandronic Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul ibandronic este excretat în laptele matern. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă.
Acid ibandronic Mylan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele acidului ibandronic la om. În studiile de reproducere pe
şobolani la administrarea pe cale orală, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea. În studiile pe şobolani
utilizând calea intravenoasă, acidul ibandronic a scăzut fertilitatea la doze zilnice crescute (vezi
punctul 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic şi a reacţiilor adverse raportate, se aşteaptă ca
acidul ibandronic să nu aibă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra abilităţii de a conduce vehicule
şi folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al aciului ibandronic derivă din studiile clinice controlate şi din experienţa de
după punerea pe piaţă. Cele mai frecvent reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptome
similare gripei. Aceste simptome sunt de obicei asociate cu prima doză, în general de durată scurtă,
uşoare sau moderate ca intensitate şi de obicei se rezolvă în timpul continuării tratametului fără a
necesita măsuri de corectare (vezi paragraful „Afecţiune asemănătoare gripei”).
Lista tabulară a reacţiilor adverse
În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării tratamentului oral
cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente tratate în 4 studii clinice controlate
placebo, cu majoritatea pacientelor provenind dintr-un studiu pivot pe fracturi (MF 4411), desfăşurat
pe durata a trei ani..
Într-un studiu efectuat la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză, pe durata a doi
ani (BM 16549), profilurile generale de siguranţă ale administrării de acid ibandronic 150 mg o dată
pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Proporţia generală
a pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru acid ibandronic 150 mg
o dată pe lună după un an, respectiv doi ani. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat
întreruperea tratamentului.
6
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză care au primit acid
ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi, în fază III a studiilor
BM16549 şi MF4411 şi în experienţa de după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă se definesc utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi< 1/100), rare (≥1/10.000 şi<1/1.000),
foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte
rare
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate Reacţie
anafilactica
/ şoc*
†
Tulburări ale sistemului
nervos Cefalee Ameţeli
Tulburări oculare Inflamaţia
oculară*†
Tulburări
gastrointestinale* Esofagită,
gastrită,
boală de
reflux gastro-
esofagian,
dispepsie,
diaree, durere
abdominală,
greaţă Esofagită inclusiv
ulceraţii sau
stricturi esofagiene
şi disfagie,
vărsături, flatulenţă
Duodenită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie Angioedem, edem
facial, urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Artralgie,
mialgie,
durere
musculo-
scheletică,
crampe
musculare,
rigiditate
musculo-
scheletică Durere de spate Fractură atipică
subtrohanteriană şi
de diafiza femurala
† Osteonecro
za de
maxilar*
†
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Afecţiune
asemănătoare
gripei* Oboseală
*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse gastrointestinale
Pacientele cu antecedente de boală gastrointestinală, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fără sângerare
recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux controlat medicamentos, au fost incluse în
7
studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între
incidenţa evenimentelor adverse în porţiunea superioară a tractului gastrointestinal, apărute în cazul
tratamentului cu 150 mg o dată pe lună comparativ cu cele apărute în cazul tratamentului cu 2,5 mg o
dată pe zi.
Afecţiune asemănătoare gripei
Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome
incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierderea poftei de mâncare sau
durere osoasă.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bisfosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii,
igiena orala deficitară sunt, de asemenea, consideraţi factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum ar fi
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactica/ şoc
Cazurile de reacţii anafilactice/ şoc, inclusiv evenimente fatale, au fost raportate la pacienţii trataţi cu
acid ibandonic intravenos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozaei de Acid ibandronic
Mylan. Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă de substanţe, supradozajul pe cale
orală poate determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastrointestinal (cum
sunt, dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega Acid
ibandronic Mylan, trebuie administrate lapte sau antiacide şi orice reacţie adversă trebuie tratată
simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul
trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bisfosfonaţi, codul
ATC: M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bisfosfonat cu potenţă mare, care aparţine grupului de compuşi bisfosfonaţi
care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, inhibând specific activitatea
osteoclastelor, fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea
osteoclastelor.
8
La femeile aflate în perioada de postmenopauză, administrarea de acid ibandronic duce la o creştere
progresivă netă a masei de substanţă osoasă şi determină o incidenţă scăzută a fracturilor, prin
reducerea ratei crescute a turnover-ului osos spre valorile din perioada de premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase
comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor cu potenţă crescută al
activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizării, chiar la
doze mai mari de 5000 de ori decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării
zilnice cât şi a celei intermitente, cu interval de pauză de 9-10 săptămâni, a acidului ibandronic a fost
confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea
împotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, incluzând supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos [cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-linkate ale colagenului de tip I
(NTX)].
Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate în perioada de post-menopauză
cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru
doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel
mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibării 28%), cu o valoare
medie a inhibăriii maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a
patra doze, valoarea medie a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost 74% şi a scăzut
la 56% la 28 zile după administrarea celei de a patra doze.
Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai
resorbţiei osoase.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO mică, vârsta, existenţa unor fracturi
anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea corporală scăzută trebuie
luaţi în considerare pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 150 mg o dată pe lună
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi
adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu
dublu orb, multicentric (BM 16549), desfăşurat pe durata a doi ani la femei aflate în perioada post-
menopauză cu osteoporoză (DMO a coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS la început).
Aceasta a fost demonstrată atât în analiza primară după un an cât şi în analiza de confirmare a
criteriului primar după doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: valoarea relativă medie a modificării DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul
coloanei vertebrale lombare, şoldului, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi
doi ani de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16549
Date obţinute după un an în studiul
BM 16549Date obţinute după doi ani în studiul
BM 16549
9
Valori relative medii ale
modificării comparativ cu
valorile iniţiale % [95% IÎ] Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=318) Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=320) Acid ibandronic
2,5 mg o dată pe
zi (N=294) Acid ibandronic
150 mg o dată pe
lună (N=291)
DMO coloană lombară L2-
L4 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
DMO şold total 2,0 [1,7; 2.3] 3,1 [2,8; 3.4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
DMO col femural 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,.6]
DMO trohanter 3,2 [2,8; 3,7] 4.6 [4,2; 5,1] 4.0 [3,5; 4,5] 6.2 [5,7; 6,7]
În plus, administrarea de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară
administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul
coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an p=0,002 şi la doi ani,
p50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7%
(p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o
dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 150 mg o
dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid
ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.
10
Acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra
fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scădere semnificativă statistic şi
relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi
radiografic (tabel 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze
orale de 2,5 mg o dată pe zi şi de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul
ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din
ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a înrolat femei cu vârsta
cuprinsă între 55 până la 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de post-menopauză, care au
avut DMO la nivelul coloanei lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din pre-menopauză (scor T)
la cel puţin o vertebră (L1-L4) şi care au avut una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate
pacientele au utilizat zilnic câte 500 mg calciu şi câte 400 UI vitamină D. Eficacitatea a fost evaluată
la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativă
statistic şi relevantă clinic a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a
redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei
ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au
observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a
menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul
timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidente clinic a fost redusă semnificativ, cu 49%
(p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p<0,0001).
Tabelul 3: rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor
(IÎ% 95%)
Placebo
(N=974) Acid ibandronic
2,5 mg pe zi (N=977)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 62 % (40,9, 75,1)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
morfometric 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2;6,2)
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 49 % (14,03; 69,49)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,26 % (0,8; 1,7) 6.54 % (6,1; 7,0)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al treilea an -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7)
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente
care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi
vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populaţia generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (IÎ%
95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo
(N=587) Ibandronic acid
2.5 mg daily (N=575)
Reducerea riscului relativ
Noi fracturi vertebrale evidenţiate
morfometric 59 % (34,5; 74,3)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
morfometric 12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
11
Reducerea riscului relativ de fractură
vertebrală evidenţiată clinic 50 % (9,49; 71,91)
Incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate
clinic 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1.89, 5.24)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei
vertebrale lombare, în cel de al treilea an 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
Valoarea medie a variaţiei DMO raportată la
valoarea iniţială a acesteia la nivelul
întregului şold, în cel de al treilea an -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)
În populaţia generală de pacienţi din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor
non-vertebrale, totuşi administrarea zilnică de ibandronat pare a fi eficientă în subpopulaţia cu risc
crescut (DMO col femural, scorT < -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractură de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi
nevertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu
placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la
nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de
5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au
evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză iar reducerea maximă
a fost obţinută ]n decursul unei perioade de 3-6 luni.
O reducere semnificativă clinic, cu 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel
mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale
resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de
postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post-
menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii şi adolescenţi (vezi puctl 4.2 şi punctul 5.2)
Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi
adolescenţi, deoarece nu a fost studiate
la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii la animale şi la om.
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intesinal superior este
rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată, până la doza
orală de 50 mg; la doze mai mari de 50 mg s-au observat creşteri mai mari decât cele proporţionale cu
doza.
Concentraţiile plasmatice maxime s-au observat în decurs de 0,5 până la 2 ore (în medie 1 oră), în
cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de
aproximativ 0,6%. Valoarea absorbţiei este redusă când este administrat împreună cu alimente sau
băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul
ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la
pacientele care nu au ingerat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a
biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima
12
masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse, dacă alimentele sau băuturile
sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în
urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l iar proporţia din doză care
ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice)
şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea
de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40-50% la femeile aflate în perioada de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale
renală . Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică terminal aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este
posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal să fie substanţial mai mare,
aşa cum este în cazul celorlalţi bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând
10% din valoarea concentraţiilor maxime în decurs de 3 ore după administrare intravenoasă şi de 8 ore
după administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/min.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză)
reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că
diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la
nivel osos.
Calea secretorie nu pare să includă sisteme de transport acide sau bazice cunoscute a fi implicate în
excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă majoritatea izoenzimelor
citocromului P450 hepatic şi nu induce expresia citocromului P450 la şobolani.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi la femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea
ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii de origine
africană.
Paciente cu insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grad
e diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al
creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care
majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată.
Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s-a
administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii
plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul
13
total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a 0,5 mg, clearance-
ul total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă
renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Datorită
experienţei clinice limitate, Acid ibandronic Mylan nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă
renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au
evaluat la pacientele aflate în stadii terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decât prin
hemodializă. La aceste paciente, proprietăţile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc şi,
ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienţă hepatică(vezi punctul 4.2
Nu există date farmacocinetice pentru acidul ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat
prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la
pacientele cu insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice(vezi punctul 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia
dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este
singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi(vezi punctul 4.2 şi punctul 5.1)
Nu există date privind utilizarea Acid Ibandronic Mylan la aceste grupe de vârstă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la câine numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă
mică pentru uzul clinic.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului
ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic iar la şobolani
nu au existat reacţii adverse asupra dezvoltării la generaţia F
1 ,la o expunere de cel puţin 35 de ori mai
mare decât expunerea la om. În studiile de reproducere pe şobolani cu administrare pe cale orală,
efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor de sarcină preimplantare la doze de 1
mg/kg/zi şi mai mare. În studiile de reproducere pea şobolani cu administrare pe cale intravenoasă,
acidul ibandronic a scăzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg/zi şi au scăzut
fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg/zi, iar la femei la doze de 1,2 mg/kg/zi. Reacţiile adverse ale
acidului ibandronic în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost
cele observate la clasa bifosfonaţilor. Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare,
interferenţa cu naşterea naturală (distocie) şi o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureter
renal pelvin).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Povidonă
Celuloză microcristalină
14
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hidroxipropil celuloză
Macrogol
Dioxid de titan (E 171)
Cerneala de inscripţionare:
Shellac (20 % esterificată)
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al care conţin 1, 3, 6 şi 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics (UK) Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2025/2009/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2009
Data ultimei reînnoiri: Octombrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
