OCTAGAM 10%
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OCTAGAM 10% soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană normală (Ig IV)* 100 mg/ml
* corespunzătoare conţinutului total de proteine, din care cel puţin 95% este imunoglobulină G umană
Distribuţie a subclaselor de Ig G
IgG1 aproximativ 60%
IgG2 aproximativ 32%
IgG3 aproximativ 7%
IgG4 aproximativ 1%
Conţinutul maxim de imunoglobulină A (IgA): 400 micrograme/ ml.
Fiecare flacon de 20 ml conţine imunoglobulină umană normală 2 g.
Fiecare flacon de 50 ml conţine imunoglobulină umană normală 5 g.
Fiecare flacon de 100 ml conţine imunoglobulină umană normală 10 g.
Fiecare flacon de 200 ml conţine imunoglobulină umană normală 20 g.
Medicament din plasmă sanguină de la donatori umani.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţia injectabilă este un lichid limpede până la uşor opalescent şi incolor până la uşor galben. pH-ul
soluţiei este 4,5 – 5,0, iar osmolalitatea este ≥ 240 mosm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie pentru adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani), în:
Sindroame de imunodeficienţă primară cu producere scăzută de anticorpi (vezi pct. 4.4).
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică, la care tratamentul antibiotic profilactic a eşuat.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu mielom multiplu în fază
de platou, care nu au răspuns la imunizarea pneumococică.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii la care a fost efectuat un transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TACSH).
boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.
2
Imunomodulare la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
Trombocitopenie imună primară (TIP), la pacienţii cu risc de sângerare crescut sau anterior
intervenţiilor chirurgicale, în vederea corectării numărului de trombocite.
Sindromul Guillain Barré
Boala Kawasaki
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia de substituţie trebuie să fie iniţiată şi ţinută sub observaţie sub supravegherea unui medic cu
experienţă în tratamentul imunodeficienţelor.
Doze
Doza şi schema de administrare depind de indicaţia terapeutică.
În terapia de substituţie, ar putea fi necesar ca dozele să fie individualizate pentru fiecare pacient în
parte, în funcţie de proprietăţile farmacocinetice şi de răspunsul clinic.
Următoarele scheme de administrare pot fi considerate ca recomandări.
Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară
Schema de administrare trebuie să atingă o concentraţie a imunoglobulinei G (IgG) (măsurată
înainte de administrarea următoarei doze) de cel puţin 5 - 6 g/l. Durata administrării trebuie să
fie de cel puţin trei până la şase luni de la iniţierea terapiei, până când se atinge echilibrul dorit.
Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg administrată o dată, urmată de o doză de cel
puţin 0,2 g/kg administrată la intervale de trei până la patru săptămâni.
Doza necesară pentru a atinge concentraţia de 5 - 6 g/l este de 0,2 - 0,8 g/kg şi lună.
Intervalul dintre administrări, după ce s-a atins starea de echilibru, variază între 3 şi 4
săptămâni.
Concentraţiile plasmatice minime trebuie să fie măsurate şi evaluate în funcţie de gravitatea
infecţiei. Pentru a reduce infecţia, poate fi necesară creşterea dozelor, pentru a obţine
concentraţii plasmatice minime mai ridicate.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică, la
care tratamentul antibiotic profilactic a eşuat, hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente
la pacienţii cu mielom multiplu în fază de platou, care nu au răspuns la imunizarea pneumococică,
boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente:
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg, administrată la intervale de trei până la patru
săptămâni.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii la care a fost efectuat un transplant alogen de celule stem
hematopoietice:
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg, administrată la intervale de trei până la patru
săptămâni. Concentraţiile plasmatice minime trebuie să fie menţinute peste 5 g/l.
Trombocitopenie imună primară:
Există două scheme de tratament alternative:
O doză de 0,8 - 1g/kg, administrată în prima zi. Această doză poate fi repetată o dată în decurs
de 3 zile.
O doză de 0,4 g/kg, administrată zilnic timp de două, până la cinci zile
Tratamentul poate fi repetat dacă apar recăderi.
Sindromul Guillaine Barré
Doza recomandată este de 0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile.
3
Boala Kawasaki
Doza recomandată este de 1,6 - 2,0 g/kg administrată în prize divizate pe o perioadă de două
până la cinci zile sau o doză de 2 g/kg administrată ca doză unică. Pacienţii trebuie trataţi
concomitent cu acid acetilsalicilic.
Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în următorul tabel:
Indicaţii Doze Frecvenţa administrării
Terapia de substituţie în
imunodeficienţa primară
Doza iniţială:
0,4 – 0,8 g/kg
Doza ulterioară:
0,2 – 0,8 g/kg
la intervale de P - 4 săptămâni, pentru a
se atinge o concentraţie plasmatică a
IgG de minim R - 6 g/l
Terapia de substituţie n
imunodeficienţa secundară
Boală SIDA congenitală
Hipogamaglobulinemie
(< 4 g/l) la pacienţii la care a fost
efectuat un transplant alogen de
celule stem hematopoietice
0,2 – 0,4 g/kg
0,2 – 0,4 g/kg
MI2 – MI4 g/kg
la intervale de 3 - 4 săptămâni pentru a
se atinge o concentraţie plasmatică a
IgG de minim R - 6 g/l
la intervale de 3 – 4 săptămâni
la intervale de 3 - 4 săptămâni, pentru a
se atinge o concentraţie plasmatică a
IgG de peste 5 g/l
Imunomodulare
Trombocitopenie imună primară
0,8 - 1 g/kg
sau
0,4 g/kg şi zi
în prima zi; doza poate fi repetată după
3 zile
timp de O-5 zile
Sindromul Guillain Barr 0,4 g/kg şi zi timp de R zile
Boala Kawasaki 1,6 – 2 g/kg
sau
administrate n doze divizate pe o
perioadă de 2-5 zile, n asociere cu acid
acetilsalicilic
2 g/kg administrată în doză unică, în asociere
cu acid acetilsalicilic
Copii şi adolescenţi
Posologia pentru copii şi adolescenţi (0-18 ani) nu este diferită de cea pentru adulţi, deoarece dozele
pentru fiecare prescripţie medicală depind de greutatea corporală şi sunt adaptate în funcţie de evoluţia
clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă
Octagam 10% trebuie administrat perfuzabil intravenos, cu o viteză iniţială de administrare de 0,01
ml/kg pe minut, timp de 30 de minute. Dacă este bine tolerat (vezi pct. 4.4), viteza de administrare
poate fi crescută progresiv, până la un maxim de 0,12 ml/kg pe minut.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Octagam 10% (100mg/ml) (vezi
pct. 4.4).
Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special la pacienţii cu anticorpi anti IgA.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament conţine 90 mg/ml maltoză, ca excipient. Maltoza poate interfera în analizele pentru
determinarea glicemiei, ducând la obţinerea de rezultate eronate de glicemie ridicată şi, în consecinţă,
la administrarea inadecvată de insulină, ceea ce poate determina stări periculoase de hipoglicemie şi
decesul. De asemenea, cazuri reale de hipoglicemie pot rămâne netratate, dacă starea de hipoglicemie
este mascată de rezultatele eronate de glicemie ridicată (vezi pct. 4.5). Pentru insuficienţă renală acută,
a se vedea mai jos.
Anumite reacţii adverse severe pot fi relaţionate cu viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare
recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi trebuie
urmărite cu atenţie orice simptome care pot să apară pe toată perioada administrării.
Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent:
în cazul unei viteze mari de administrare
la pacienţii cărora li s-au administrat pentru prima dată imunoglobuline umane normale, în
rarele cazuri în care este schimbat preparatul de imunoglobulină umană normală cu un altul
sau când există un interval prea mare de la perfuzarea anterioară.
Potenţialele complicaţii pot fi prevenite adeseori dacă se asigură că pacienţii:
nu prezintă sensibilitate la imunoglobulină umană normală după prima administrare lentă a
medicamentului (0,01 până la 0,02 ml/kg pe minut).
sunt atent monitorizaţi pentru orice simptom pe tot parcursul perioadei de administrare; în
mod special, pacienţii la care nu s-a administrat anterior imunoglobulină umană normală,
pacienţii cărora li s-a schimbat tratamentul de la un medicament care conţine o IgIV
alternativă la terapia cu Octagam 10% sau pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru o
perioadă mai lungă, trebuie monitorizaţi pe tot parcursul primei administrări şi în prima oră
după prima perfuzare, pentru a depista potenţialele semne de reacţii adverse. Toţi ceilalţi
pacienţi trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 20 minute după administrare.
În cazul apariţiei de reacţii adverse, fie se reduce viteza administrării, fie se opreşte perfuzarea.
Tratamentul necesar depinde de natura şi severitatea reacţiei adverse.
În caz de şoc, se instituie tratamentul standard pentru şoc.
La toţi pacienţii administrarea i.v. de imunoglobuline necesită:
hidratare adecvată înainte de iniţierea pefuzării de IgIV
monitorizarea diurezei
monitorizarea creatininemiei
evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă
Acest medicament conţine maxim 0,03 mmol (sau 0,69 mg) de sodiu la ml. Trebuie să fie luat în
considerare la pacienţii care ţin o dietă cu aport controlat de sodiu.
Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate reală sunt rare. Ele pot să apară în situaţia în care există cazuri de
imunodeficit de IgA cu prezenţă de anticorpi anti IgA.
Imunoglobulina administrată pe cale intravenoasă nu este indicată la pacienţii cu deficit selectiv de
IgA, la care deficitul de IgA este singura anormalitate semnificativă.
Rar, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie
anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat tratamentele anterioare cu imunoglobuline umane
normale.
Tromboembolie
S-a evidenţiat clinic o asociere între administrarea i.v. a imunoglobulinelor şi evenimentele trombotice
cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv ischemie cerebrală), embolie
pulmonară şi tromboză venoasă profundă, care se presupune că sunt corelate cu o potenţială creştere a
5
vâscozităţii sângelui determinată de administrarea de doze mari de imunoglobulină la pacienţii cu risc.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul recomandării şi perfuzării i.v. a imunoglobulinelor la
pacienţii cu obezitate şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum
sunt vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau
episoade trombotice, tulburări trombofilice existente sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare,
hipovolemie severă, boli care cresc vâscozitatea sângelui).
La pacienţii care prezintă un risc ridicat de reacţii adverse de tip tromboembolic, medicamentele care
conţin imunoglobulină cu administrare pe cale intravenoasă trebuie să fie administrate la un debit
minim de perfuzare şi în doza eficace cea mai redusă posibil.
Insuficienţă renală acută
La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu imunoglobuline i.v s-au raportat cazuri de
insuficienţă renală acută. La majoritatea cazurilor au fost identificaţi factori de risc, cum sunt
insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, supraponderalitate, utilizarea
concomitentă de medicamente cu potenţial nefrotoxic sau vârsta peste 65 ani.
În caz de insuficienţă renală trebuie luată în considerare întreruperea administrării i.v. a
imunoglobulinelor. Deoarece raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost
asociate cu utilizarea i.v. a mai multor tipuri de medicamente autorizate care conţin Ig şi diverşi
excipienţi cum sunt zahărul, glucoza şi maltoza, în cazul medicamentelor care conţin zahăr ca şi
conservant s-a înregistrat o rată disproporţionată de reacţii adverse dintre toate medicamentele
administrate. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea i.v. de imunoglobuline
care nu conţin astfel de excipienţi.
La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate
cu o viteză de perfuzare minimă şi în doza minimă recomandată.
Sindrom de meningită aseptică (SMA)
S-a observat apariţia de cazuri de sindrom de meningită aseptică în asociere cu tratamentele cu
imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă. Întreruperea tratamentului cu imunoglobulină
administrată pe cale intravenoasă a dus la dispariţia în timp de câteva zile a sindromului de meningită
aseptică, fără să rămână sechele. Sindromul apare, de obicei, la un interval de timp cuprins între câteva
ore şi 2 zile după începerea tratamentului cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă.
Analizele lichidului cefalorahidian prezintă în mod frecvent rezultate pozitive la pleocitoză, de până la
câteva mii de celule pe mm3, în mod predominant de tip granulocitar şi niveluri ridicate de proteine de
până la câteva sute de mg/dl.
Sindromul de meningită aseptică poate apare mai frecvent în asociere cu tratamente cu doze ridicate (2
g/kg) de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă.
Anemie hemolitică
Medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă pot conţine anticorpi de
grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei la
eritrocite, detrminând o reacţie antiglobulinică pozitivă directă (testul Coombs) şi, rareori, hemoliză.
Anemia hemolitică poate să apară după o terapie cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă,
datorită accentuării sechestrării eritrocitelor. Pacienţii sub tratament cu imunoglobulină administrată
pe cale intravenoasă trebuie să fie supravegheaţi pentru a depista semnele clinice şi simptomele
hemolizei (vezi pct. 4.8.).
Interferenţa cu testele serologice
După administrarea de imunoglobuline, datorită transferului pasiv de diverşi anticorpi în sângele
pacientului, pot apărea rezultate fals pozitive la testările serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera
cu anumite teste serologice pentru detectarea alo-anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul
antiglobulinic direct (DAT, testul Coombs direct).
6
Agenţi infecţioşi transmisibili
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obţinute din
sânge uman sau plasmă includ selectarea donatorilor, screening al fiecărei donaţii şi al rezervelor de
plasmă pentru markerii infecţioşi specifici şi includerea în procesul de producţie a procedurilor
validate pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Când se administrează medicamente preparate din
sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi.
Acelaşi lucru este valabil şi pentru virusurile nou-apărute şi alţi agenţi patogeni.
Măsurile aplicate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV.
Procedurile de inactivare/îndepărtare virală pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate
cum sunt virusul hepatitei A sau parvovirusul B-19.
Există o experienţă clinică liniştitoare cu privire la imposibilitatea transmiterii hepatitei A sau a
parvovirusului B19 prin intermediul medicamentelor care conţin imunoglobuline şi se presupune, de
asemenea, că anticorpii conţinuţi au o contribuţie reală la siguranţa virală.
Se recomandă ca la fiecare administrare Octagam 10% (100mg/ml) să se înregistreze numele
pacientului, seria şi numărul lotului medicamentului, pentru a se menţine o corelaţie între pacient şi
lotul medicamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu există avertizări şi precauţii suplimentare în cazul utilizării medicamentului la copii şi adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În vederea perfuzării, orice cantitate de medicament rămasă la nivelul liniei de perfuzie poate fi
îndepărtată la sfârşitul administrării fie cu soluţie salină 0,9% fie cu soluţie de glucoză 5%.
Vaccinuri care conţin virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate cum
sunt cele pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni până la
3 luni. După administrarea acestui medicament este necesară o perioadă de cel puţin 3 luni înainte de
utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, eficacitatea vaccinului poate fi
diminuată după administrarea de imunoglobuline pentru un interval de până la un an. Ca urmare, la
pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se determine titrul anticorpilor.
Testarea glicemiei
Unele tipuri de sisteme de testare a glicemiei (de exemplu, sistemele care utilizează metode care se
bazează pe glucozo-dehidrogenază piroloquinolin-quinonă (GDH PQQ) sau pe glucoză-colorant-
oxidoreductază) pot interpreta în mod fals maltoza (90 mg/ml) conţinută în Octagam 10% drept
glucoză. Acest lucru poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei în
perioada perfuzării şi timp de încă 15 ore de la terminarea acesteia şi, în consecinţă, poate determina
administrarea inadecvată de insulină, care poate duce la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol
sau poate fi chiar letală. De asemenea, în cazul în care hipoglicemia veridică este mascată printr-o
valoare fals crescută a glicemei, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne netratate. În consecinţă,
atunci când se utilizează Octagam 10% sau alte medicamente administrate parenteral care conţin
maltoză, măsurarea glicemiei trebuie realizată cu ajutorul unei metode bazată pe determinarea
specifică a glucozei.
Informaţiile sistemului de testare a glicemiei, incluzând testele tip strip, trebuie analizate cu atenţie,
pentru a stabili dacă sistemul este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral
medicamente care conţin maltoză. Pentru orice nelămuriri, vă rugăm să luaţi legătura cu producătorul
sistemului de testare pentru glicemie, pentru a stabili dacă este adecvat pentru utilizare în cazul în care
se administrează parenteral medicamente care conţin maltoză.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost observate interacţiuni suplimentare în cazul utilizării medicamentului la copii şi adolescenţi.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice
controlate şi, ca urmare, acesta trebuie administrat cu precauţie la gravide şi la femeile care alăptează.
S-a demonstrat că medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă
traversează placenta, în special în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu
imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului şi nou-
născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt excretate în laptele matern şi pot contribui la protejarea nou-născutului
împotriva germenilor patogeni cu poartă de intrare prin mucoase.
Fertilitatea
Experienţa clinică de utilizare a imunoglobulinelor indică faptul că nu se preconizează efecte nocive
asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a opera maşini poate fi diminuată de anumite reacţii adverse
asociate cu Octagam 10%. Pacienţii care prezintă reacţii adverse pe parcursul tratamentului trebuie să
aştepte dispariţia acestor reacţii, înainte de a conduce vehicule sau de a opera maşini.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de securitate
În general, pot să apară ocazional diferite reacţii adverse alergice şi de hipersensibilitate cum sunt,
cefalee, ameţeli, frisoane, dureri lombare, dureri toracice, febră, reacţii cutanate, vărsături, artralgii,
tensiune arterială mică şi greaţă. Anumite reacţii adverse la administrarea intravenoasă de
imunoglobulină ar putea avea legătură cu doza şi viteza de perfuzare.
Rar, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere marcată, bruscă a tensiunii arteriale şi,
în cazuri izolate, şoc anafilactic chiar în cazul pacienţilor care nu au prezentat hipersensibilitate la
administrări anterioare.
După administrarea de imunoglobulină umană normală, au fost observate cazuri de meningită aseptică
reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Au fost observate reacţii hemolitice reversibile,
în special la pacienţii cu grupele sanguine A, B şi AB. Rareori, după un tratament cu doze ridicate de
imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă, poate apare anemie hemolitică (vezi de asemenea
pct. 4.4).
Au fost observate creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.
Foarte rare: reacţii adverse tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral,
embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă.
Când se administrează medicamente preparate din sânge sau plasmă de natură umană, posibilitatea
transmiterii de agenţi infecţioşi nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi pentru
virusurile necunoscute sau apărute recent, precum şi pentru alţi agenţi patogeni. Pentru aspecte
referitoare la securitatea utilizării legate de agenţi infecţioşi transmisibili, vezi pct. 4.4.
Racţiile adverse sub formă de listă tabelară
Tabelul de mai jos conţine reacţii adverse clasificate după sisteme de organe, conform MedDRA
(ASO şi termeni preferaţi).
8
Frecvenţa de apariţie a fost evaluată conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Frecvenţele prezentate în tabelul următor sunt derivate din studii clinice care au fost efectuate cu
Octagam 5% (coloanele cu denumirile „Frecvente” şi „Mai puţin frecvente”) şi din experienţa după
punerea pe piaţă cu Octagam 5% (coloana cu denumirea „Foarte rare”). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare MedDRA 8.1 pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi <
1/100
Foarte rare
< 1/10000
Tulburări hematologice şi
limfatice
leucopenie;
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
hipersensibilitate şoc anafilactic; reacţii
anafilactice; reacţii
anafilactoide; angioedem;
edem facial
Tulburări psihice agitaţie
Tulburări ale sistemului
nervos
migrenă accident vascular cerebral;
meningită aseptică;
migrenă;
ameţeli;
parestezie
Tulburări cardiace infarct miocardic;
tahicardie;
palpitaţii;
cianoză
Tulburări vasculare tromboză;
insuficienţă circulatorie;
periferică;
hipotesiune arterială;
hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
insuficienţă respiratorie;
embolism pulmonar;
edem pulmonar;
bronhospasm; dispnee;
tuse
Tulburări gastro-intestinale greaţă vărsături;
diaree;
dureri abdominale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
eczemă
urticarie; erupţii cutanate
tranzitorii; erupţii
eritematoase;
dermatită;
prurit;
alopecie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
dureri
lombare
artralgie; mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
insuficienţă renală acută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
febră;
oboseală;
reacţie la locul
injectării
frisoane;
dureri n piept
bufeuri, eritem facial
tranzitoriu;
hiperhidroză;
stare generală de rău
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale
9
enzimelor hepatice,
valori fals pozitive ale
glicemiei
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice cu Octagam, cea mai mare parte a reacţiilor adverse observate la copii sunt
considerate uşoare şi multe dintre acestea au răspuns la măsuri simple, cum ar fi reducerea debitului de
perfuzare sau întreruperea temporară a perfuzării. Referitor la tipul acestor reacţii adverse, toate au
fost identificate ca fiind comune pentru medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe
cale intravenoasă. Cea mai frecventă reacţie adversă observată la copii şi adolscenţi a fost durerea de
cap.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţi cu risc,
incluzând pacienţi vârstnici sau pacienţi cu insuficienţă cardiacă sau renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ser imun şi imunoglobuline, imunoglobulină umană normală pentru
administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02.
Imunoglobulina umană normală conţine, în principal, imunglobulină umană normală G (IgG) cu un
spectru larg de anticorpi împotriva agenţilor patogeni.
Imunoglobulina umană normală conţine toţi anticorpii IgG prezenţi la populaţia normală.
Este preparată din rezerve de plasmă provenind de la minim 1000 de donatori. Are o distribuţie a
subclaselor de imunoglobulină IgG care sunt într-o proporţie similară cu cea a plasmei umane native.
Administrarea acestui medicament în dozele recomandate poate restabili valorile normale ale
imunoglobulinei G, scăzute patologic.
Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este pe deplin elucidată, dar
include efecte imunomodulatorii.
Studii clinice
Într-un studiu prospectiv, deschis, multicentric de fază III, a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa
Octagam 10% la pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI). Octagam 10% a fost
administrat 2 zile consecutiv, în doze de câte 1 gram/kg şi zi, iar pacienţii au fost ţinuţi sub observaţie
pe o perioadă de 21 de zile şi au fost examinaţi în a 63-a zi după administrare. Parametrii hematologici
au fost evaluaţi în zilele 2 până la 7, ziua 14 şi ziua 21.
În acest studiu au fost incluşi 31 de subiecţi; 15 prezentau purpură trombocitopenică imună cronică, 15
erau recent diagnosticaţi, iar 1 subiect a fost inclus incorect în studiu (nu era diagnosticat cu PTI) şi a
fost în consecinţă exclus din analiza eficacităţii.
În total, 25 dintre subiecţi (83%) au prezentat răspuns clinic. Un procent mai mare de subiecţi care au
prezentat răspuns clinic a fost observat în grupul celor recent diagnosticaţi (93%) comparativ cu
grupul celor cu PTI cronică (73%). La subiecţii care au prezentat un răspuns clinic, timpul mediu de
răspuns al trombocitelor a fost de 2 zile, cu o oscilaţie cuprinsă în intervalul de 1 până la 5 zile.
10
La 24 dintre subiecţi (77%), Octagam 10% a fost administrat cu viteza maximă admisă de perfuzare de
0,06 ml/kg pe minut. Conform modificării de protocol, la 2 dintre pacienţii incluşi în acest studiu,
medicamentul a fost administrat cu o viteză de 0,08 ml/kg pe minut; acest tip de administrare a fost
lipsit de evenimente la ambii subiecţi. În continuarea acestui studiu în desfăşurare, la 22 dintre subiecţi
medicamentul a fost administrat cu o viteză maximă permisă de perfuzare de 0,12 ml/kg pe minut.
La 9 din 62 de administrări (14,5%) au fost observate evenimente adverse la tratament legate de
administrarea perfuzabilă. Cel mai frecvent eveniment advers legat de administrarea medicamentului a
fost cefaleea, urmată de tahicardie şi febră. Nu au existat cazuri de hemoliză legate de medicamentul
studiat. Nu au fost administrate pretratamente pentru a diminua intolerabilitatea legată de
administrarea perfuzabilă.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii clinice specifice cu Octagam 10% pentru copii şi adolescenţi.
Cu toate acestea, a fost efectuat un studiu clinic prospectiv deschis de fază III cu Octagam 5%, pe un
lot de 17 pacienţi copii/adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10,5 şi 16,8 ani şi vârsta medie de 14,0
ani), care sufereau de imunodeficienţe primare. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de 6 luni.
Eficacitatea clinică a fost satisfăcătoare, numărul de zile cu infecţii sau febră şi numărul de zile de
absenţă de la şcoală fiind scăzut, iar tipul şi gravitatea infecţiilor fiind comparabil cu cele observate la
populaţia normală. Nu s-au observat infecţii grave, care să necesite spitalizare. De asemenea, este
demn de luat in seamă faptul că numărul de episoade infecţioase a fost mai redus când concentraţiile
de IgG în plasma sanguină au fost menţinute la aproximativ 6 g/l, decât atunci când concentraţiile de
IgG în plasma sanguină au fost menţinute la aproximativ 4 g/l.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imunoglobulina umană normală este imediat şi complet biodisponibilă în circulaţia sistemică după
administrarea intravenoasă. Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după
aproximativ 3-5 zile se atinge un echilibru între compartimentele intravascular şi extravascular.
Imunoglobulina umană normală are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cuprins în
intervalul 26 până la 41 zile, aşa cum a fost determinat la pacienţii cu imunodeficienţe. Acest timpde
înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate varia de la pacient la pacient, mai ales în cazurile de
imunodeficienţă primară. Pentru Octagam 10% nu au fost obţinute informaţii privind studii formale de
farmacocinetică la pacienţii cu imunodeficienţă.
Imunoglobulina G (IgG) şi complexele IgG sunt distruse la nivelul celulelor sistemului
reticuloendotelial.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii clinice specifice cu Octagam 10% pentru copii şi adolescenţi.
Cu toate acestea, a fost efectuat un studiu clinic prospectiv deschis de fază III cu Octagam 5%, pe un
lot de 17 pacienţi copii/adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10,5 şi 16,8 ani şi vârsta medie de 14,0
ani), care sufereau de imunodeficienţe primare. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de 6 luni.
Pe parcursul perioadei de tratament, valoarea medie a concentraţiei Cmax în stare stabilă a fost de 11,1
± 1,9 g/l, concentraţia plasmatică medie fiind de 6,2 ± 1,8 g/l. Timpul de înjumătăţire plasmatică a
cantităţii totale de IgG a fost de 36 ± 11 zile, cu o medie de 34 de zile. Volumul de distribuţie a
cantităţii totale de IgG a fost de 3,7 ± 1,4, iar viteza de eliminare din organism a fost de 0,07 ± 0,02
l/zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman. Apariţia anticorpilor împotriva
proteinelor heterogene nu permite efectuarea unor studii privind toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale. Deoarece experienţa clinică nu
a demonstrat potenţial carcinogen pentru imunoglobuline, nu s-au efectuat studii experimentale la
specii heterogene.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Maltoză
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Câtă vreme nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.
A se ţine ambalajul primar în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Medicamentul poate fi scos din frigider pentru o singură perioadă de până la 3 luni (fără a depăşi data
de expirare) şi păstrat la o temperatură sub 25 °C. La finalul acestei perioade medicamentul nu va mai
fi refrigerat şi va fi aruncat. Data la care medicamentul a fost scos din frigider va fi menţionată pe
cutie.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20 ml soluţie într-un flacon de 30 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
50 ml soluţie într-un flacon de 70 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
100 ml soluţie într-un flacon de 100 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
200 ml soluţie într-un flacon de 250 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau temperatura corpului.
Soluţia trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la uşor galbenă.
A nu se utiliza soluţiile care sunt tulburi sau care prezintă depozite.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Datorită posibilităţii de contaminare bacteriană, orice conţinut rămas trebuie aruncat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
OCTAPHARMA (IP) LIMITED
The Zenith Building 26 Spring Gardens Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5651/2013/01-02-03-04
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Septembrie 2009
Data ultimei reînnoiri – Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OCTAGAM 10% soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană normală (Ig IV)* 100 mg/ml
* corespunzătoare conţinutului total de proteine, din care cel puţin 95% este imunoglobulină G umană
Distribuţie a subclaselor de Ig G
IgG1 aproximativ 60%
IgG2 aproximativ 32%
IgG3 aproximativ 7%
IgG4 aproximativ 1%
Conţinutul maxim de imunoglobulină A (IgA): 400 micrograme/ ml.
Fiecare flacon de 20 ml conţine imunoglobulină umană normală 2 g.
Fiecare flacon de 50 ml conţine imunoglobulină umană normală 5 g.
Fiecare flacon de 100 ml conţine imunoglobulină umană normală 10 g.
Fiecare flacon de 200 ml conţine imunoglobulină umană normală 20 g.
Medicament din plasmă sanguină de la donatori umani.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţia injectabilă este un lichid limpede până la uşor opalescent şi incolor până la uşor galben. pH-ul
soluţiei este 4,5 – 5,0, iar osmolalitatea este ≥ 240 mosm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie pentru adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani), în:
Sindroame de imunodeficienţă primară cu producere scăzută de anticorpi (vezi pct. 4.4).
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică, la care tratamentul antibiotic profilactic a eşuat.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu mielom multiplu în fază
de platou, care nu au răspuns la imunizarea pneumococică.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii la care a fost efectuat un transplant alogen de celule stem
hematopoietice (TACSH).
boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.
2
Imunomodulare la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
Trombocitopenie imună primară (TIP), la pacienţii cu risc de sângerare crescut sau anterior
intervenţiilor chirurgicale, în vederea corectării numărului de trombocite.
Sindromul Guillain Barré
Boala Kawasaki
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia de substituţie trebuie să fie iniţiată şi ţinută sub observaţie sub supravegherea unui medic cu
experienţă în tratamentul imunodeficienţelor.
Doze
Doza şi schema de administrare depind de indicaţia terapeutică.
În terapia de substituţie, ar putea fi necesar ca dozele să fie individualizate pentru fiecare pacient în
parte, în funcţie de proprietăţile farmacocinetice şi de răspunsul clinic.
Următoarele scheme de administrare pot fi considerate ca recomandări.
Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară
Schema de administrare trebuie să atingă o concentraţie a imunoglobulinei G (IgG) (măsurată
înainte de administrarea următoarei doze) de cel puţin 5 - 6 g/l. Durata administrării trebuie să
fie de cel puţin trei până la şase luni de la iniţierea terapiei, până când se atinge echilibrul dorit.
Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg administrată o dată, urmată de o doză de cel
puţin 0,2 g/kg administrată la intervale de trei până la patru săptămâni.
Doza necesară pentru a atinge concentraţia de 5 - 6 g/l este de 0,2 - 0,8 g/kg şi lună.
Intervalul dintre administrări, după ce s-a atins starea de echilibru, variază între 3 şi 4
săptămâni.
Concentraţiile plasmatice minime trebuie să fie măsurate şi evaluate în funcţie de gravitatea
infecţiei. Pentru a reduce infecţia, poate fi necesară creşterea dozelor, pentru a obţine
concentraţii plasmatice minime mai ridicate.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică, la
care tratamentul antibiotic profilactic a eşuat, hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente
la pacienţii cu mielom multiplu în fază de platou, care nu au răspuns la imunizarea pneumococică,
boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente:
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg, administrată la intervale de trei până la patru
săptămâni.
Hipogamaglobulinemie la pacienţii la care a fost efectuat un transplant alogen de celule stem
hematopoietice:
Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg, administrată la intervale de trei până la patru
săptămâni. Concentraţiile plasmatice minime trebuie să fie menţinute peste 5 g/l.
Trombocitopenie imună primară:
Există două scheme de tratament alternative:
O doză de 0,8 - 1g/kg, administrată în prima zi. Această doză poate fi repetată o dată în decurs
de 3 zile.
O doză de 0,4 g/kg, administrată zilnic timp de două, până la cinci zile
Tratamentul poate fi repetat dacă apar recăderi.
Sindromul Guillaine Barré
Doza recomandată este de 0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile.
3
Boala Kawasaki
Doza recomandată este de 1,6 - 2,0 g/kg administrată în prize divizate pe o perioadă de două
până la cinci zile sau o doză de 2 g/kg administrată ca doză unică. Pacienţii trebuie trataţi
concomitent cu acid acetilsalicilic.
Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în următorul tabel:
Indicaţii Doze Frecvenţa administrării
Terapia de substituţie în
imunodeficienţa primară
Doza iniţială:
0,4 – 0,8 g/kg
Doza ulterioară:
0,2 – 0,8 g/kg
la intervale de P - 4 săptămâni, pentru a
se atinge o concentraţie plasmatică a
IgG de minim R - 6 g/l
Terapia de substituţie n
imunodeficienţa secundară
Boală SIDA congenitală
Hipogamaglobulinemie
(< 4 g/l) la pacienţii la care a fost
efectuat un transplant alogen de
celule stem hematopoietice
0,2 – 0,4 g/kg
0,2 – 0,4 g/kg
MI2 – MI4 g/kg
la intervale de 3 - 4 săptămâni pentru a
se atinge o concentraţie plasmatică a
IgG de minim R - 6 g/l
la intervale de 3 – 4 săptămâni
la intervale de 3 - 4 săptămâni, pentru a
se atinge o concentraţie plasmatică a
IgG de peste 5 g/l
Imunomodulare
Trombocitopenie imună primară
0,8 - 1 g/kg
sau
0,4 g/kg şi zi
în prima zi; doza poate fi repetată după
3 zile
timp de O-5 zile
Sindromul Guillain Barr 0,4 g/kg şi zi timp de R zile
Boala Kawasaki 1,6 – 2 g/kg
sau
administrate n doze divizate pe o
perioadă de 2-5 zile, n asociere cu acid
acetilsalicilic
2 g/kg administrată în doză unică, în asociere
cu acid acetilsalicilic
Copii şi adolescenţi
Posologia pentru copii şi adolescenţi (0-18 ani) nu este diferită de cea pentru adulţi, deoarece dozele
pentru fiecare prescripţie medicală depind de greutatea corporală şi sunt adaptate în funcţie de evoluţia
clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă
Octagam 10% trebuie administrat perfuzabil intravenos, cu o viteză iniţială de administrare de 0,01
ml/kg pe minut, timp de 30 de minute. Dacă este bine tolerat (vezi pct. 4.4), viteza de administrare
poate fi crescută progresiv, până la un maxim de 0,12 ml/kg pe minut.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Octagam 10% (100mg/ml) (vezi
pct. 4.4).
Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special la pacienţii cu anticorpi anti IgA.
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament conţine 90 mg/ml maltoză, ca excipient. Maltoza poate interfera în analizele pentru
determinarea glicemiei, ducând la obţinerea de rezultate eronate de glicemie ridicată şi, în consecinţă,
la administrarea inadecvată de insulină, ceea ce poate determina stări periculoase de hipoglicemie şi
decesul. De asemenea, cazuri reale de hipoglicemie pot rămâne netratate, dacă starea de hipoglicemie
este mascată de rezultatele eronate de glicemie ridicată (vezi pct. 4.5). Pentru insuficienţă renală acută,
a se vedea mai jos.
Anumite reacţii adverse severe pot fi relaţionate cu viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare
recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi trebuie
urmărite cu atenţie orice simptome care pot să apară pe toată perioada administrării.
Anumite reacţii adverse pot să apară mai frecvent:
în cazul unei viteze mari de administrare
la pacienţii cărora li s-au administrat pentru prima dată imunoglobuline umane normale, în
rarele cazuri în care este schimbat preparatul de imunoglobulină umană normală cu un altul
sau când există un interval prea mare de la perfuzarea anterioară.
Potenţialele complicaţii pot fi prevenite adeseori dacă se asigură că pacienţii:
nu prezintă sensibilitate la imunoglobulină umană normală după prima administrare lentă a
medicamentului (0,01 până la 0,02 ml/kg pe minut).
sunt atent monitorizaţi pentru orice simptom pe tot parcursul perioadei de administrare; în
mod special, pacienţii la care nu s-a administrat anterior imunoglobulină umană normală,
pacienţii cărora li s-a schimbat tratamentul de la un medicament care conţine o IgIV
alternativă la terapia cu Octagam 10% sau pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru o
perioadă mai lungă, trebuie monitorizaţi pe tot parcursul primei administrări şi în prima oră
după prima perfuzare, pentru a depista potenţialele semne de reacţii adverse. Toţi ceilalţi
pacienţi trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 20 minute după administrare.
În cazul apariţiei de reacţii adverse, fie se reduce viteza administrării, fie se opreşte perfuzarea.
Tratamentul necesar depinde de natura şi severitatea reacţiei adverse.
În caz de şoc, se instituie tratamentul standard pentru şoc.
La toţi pacienţii administrarea i.v. de imunoglobuline necesită:
hidratare adecvată înainte de iniţierea pefuzării de IgIV
monitorizarea diurezei
monitorizarea creatininemiei
evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă
Acest medicament conţine maxim 0,03 mmol (sau 0,69 mg) de sodiu la ml. Trebuie să fie luat în
considerare la pacienţii care ţin o dietă cu aport controlat de sodiu.
Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate reală sunt rare. Ele pot să apară în situaţia în care există cazuri de
imunodeficit de IgA cu prezenţă de anticorpi anti IgA.
Imunoglobulina administrată pe cale intravenoasă nu este indicată la pacienţii cu deficit selectiv de
IgA, la care deficitul de IgA este singura anormalitate semnificativă.
Rar, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacţie
anafilactică, chiar şi la pacienţii care au tolerat tratamentele anterioare cu imunoglobuline umane
normale.
Tromboembolie
S-a evidenţiat clinic o asociere între administrarea i.v. a imunoglobulinelor şi evenimentele trombotice
cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv ischemie cerebrală), embolie
pulmonară şi tromboză venoasă profundă, care se presupune că sunt corelate cu o potenţială creştere a
5
vâscozităţii sângelui determinată de administrarea de doze mari de imunoglobulină la pacienţii cu risc.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul recomandării şi perfuzării i.v. a imunoglobulinelor la
pacienţii cu obezitate şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum
sunt vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau
episoade trombotice, tulburări trombofilice existente sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare,
hipovolemie severă, boli care cresc vâscozitatea sângelui).
La pacienţii care prezintă un risc ridicat de reacţii adverse de tip tromboembolic, medicamentele care
conţin imunoglobulină cu administrare pe cale intravenoasă trebuie să fie administrate la un debit
minim de perfuzare şi în doza eficace cea mai redusă posibil.
Insuficienţă renală acută
La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu imunoglobuline i.v s-au raportat cazuri de
insuficienţă renală acută. La majoritatea cazurilor au fost identificaţi factori de risc, cum sunt
insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, supraponderalitate, utilizarea
concomitentă de medicamente cu potenţial nefrotoxic sau vârsta peste 65 ani.
În caz de insuficienţă renală trebuie luată în considerare întreruperea administrării i.v. a
imunoglobulinelor. Deoarece raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost
asociate cu utilizarea i.v. a mai multor tipuri de medicamente autorizate care conţin Ig şi diverşi
excipienţi cum sunt zahărul, glucoza şi maltoza, în cazul medicamentelor care conţin zahăr ca şi
conservant s-a înregistrat o rată disproporţionată de reacţii adverse dintre toate medicamentele
administrate. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea i.v. de imunoglobuline
care nu conţin astfel de excipienţi.
La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate
cu o viteză de perfuzare minimă şi în doza minimă recomandată.
Sindrom de meningită aseptică (SMA)
S-a observat apariţia de cazuri de sindrom de meningită aseptică în asociere cu tratamentele cu
imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă. Întreruperea tratamentului cu imunoglobulină
administrată pe cale intravenoasă a dus la dispariţia în timp de câteva zile a sindromului de meningită
aseptică, fără să rămână sechele. Sindromul apare, de obicei, la un interval de timp cuprins între câteva
ore şi 2 zile după începerea tratamentului cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă.
Analizele lichidului cefalorahidian prezintă în mod frecvent rezultate pozitive la pleocitoză, de până la
câteva mii de celule pe mm3, în mod predominant de tip granulocitar şi niveluri ridicate de proteine de
până la câteva sute de mg/dl.
Sindromul de meningită aseptică poate apare mai frecvent în asociere cu tratamente cu doze ridicate (2
g/kg) de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă.
Anemie hemolitică
Medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă pot conţine anticorpi de
grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei la
eritrocite, detrminând o reacţie antiglobulinică pozitivă directă (testul Coombs) şi, rareori, hemoliză.
Anemia hemolitică poate să apară după o terapie cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă,
datorită accentuării sechestrării eritrocitelor. Pacienţii sub tratament cu imunoglobulină administrată
pe cale intravenoasă trebuie să fie supravegheaţi pentru a depista semnele clinice şi simptomele
hemolizei (vezi pct. 4.8.).
Interferenţa cu testele serologice
După administrarea de imunoglobuline, datorită transferului pasiv de diverşi anticorpi în sângele
pacientului, pot apărea rezultate fals pozitive la testările serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera
cu anumite teste serologice pentru detectarea alo-anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul
antiglobulinic direct (DAT, testul Coombs direct).
6
Agenţi infecţioşi transmisibili
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obţinute din
sânge uman sau plasmă includ selectarea donatorilor, screening al fiecărei donaţii şi al rezervelor de
plasmă pentru markerii infecţioşi specifici şi includerea în procesul de producţie a procedurilor
validate pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Când se administrează medicamente preparate din
sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor agenţi infecţioşi.
Acelaşi lucru este valabil şi pentru virusurile nou-apărute şi alţi agenţi patogeni.
Măsurile aplicate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV.
Procedurile de inactivare/îndepărtare virală pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate
cum sunt virusul hepatitei A sau parvovirusul B-19.
Există o experienţă clinică liniştitoare cu privire la imposibilitatea transmiterii hepatitei A sau a
parvovirusului B19 prin intermediul medicamentelor care conţin imunoglobuline şi se presupune, de
asemenea, că anticorpii conţinuţi au o contribuţie reală la siguranţa virală.
Se recomandă ca la fiecare administrare Octagam 10% (100mg/ml) să se înregistreze numele
pacientului, seria şi numărul lotului medicamentului, pentru a se menţine o corelaţie între pacient şi
lotul medicamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu există avertizări şi precauţii suplimentare în cazul utilizării medicamentului la copii şi adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În vederea perfuzării, orice cantitate de medicament rămasă la nivelul liniei de perfuzie poate fi
îndepărtată la sfârşitul administrării fie cu soluţie salină 0,9% fie cu soluţie de glucoză 5%.
Vaccinuri care conţin virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate cum
sunt cele pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni până la
3 luni. După administrarea acestui medicament este necesară o perioadă de cel puţin 3 luni înainte de
utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, eficacitatea vaccinului poate fi
diminuată după administrarea de imunoglobuline pentru un interval de până la un an. Ca urmare, la
pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se determine titrul anticorpilor.
Testarea glicemiei
Unele tipuri de sisteme de testare a glicemiei (de exemplu, sistemele care utilizează metode care se
bazează pe glucozo-dehidrogenază piroloquinolin-quinonă (GDH PQQ) sau pe glucoză-colorant-
oxidoreductază) pot interpreta în mod fals maltoza (90 mg/ml) conţinută în Octagam 10% drept
glucoză. Acest lucru poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei în
perioada perfuzării şi timp de încă 15 ore de la terminarea acesteia şi, în consecinţă, poate determina
administrarea inadecvată de insulină, care poate duce la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol
sau poate fi chiar letală. De asemenea, în cazul în care hipoglicemia veridică este mascată printr-o
valoare fals crescută a glicemei, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne netratate. În consecinţă,
atunci când se utilizează Octagam 10% sau alte medicamente administrate parenteral care conţin
maltoză, măsurarea glicemiei trebuie realizată cu ajutorul unei metode bazată pe determinarea
specifică a glucozei.
Informaţiile sistemului de testare a glicemiei, incluzând testele tip strip, trebuie analizate cu atenţie,
pentru a stabili dacă sistemul este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral
medicamente care conţin maltoză. Pentru orice nelămuriri, vă rugăm să luaţi legătura cu producătorul
sistemului de testare pentru glicemie, pentru a stabili dacă este adecvat pentru utilizare în cazul în care
se administrează parenteral medicamente care conţin maltoză.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost observate interacţiuni suplimentare în cazul utilizării medicamentului la copii şi adolescenţi.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice
controlate şi, ca urmare, acesta trebuie administrat cu precauţie la gravide şi la femeile care alăptează.
S-a demonstrat că medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă
traversează placenta, în special în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu
imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului şi nou-
născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt excretate în laptele matern şi pot contribui la protejarea nou-născutului
împotriva germenilor patogeni cu poartă de intrare prin mucoase.
Fertilitatea
Experienţa clinică de utilizare a imunoglobulinelor indică faptul că nu se preconizează efecte nocive
asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a opera maşini poate fi diminuată de anumite reacţii adverse
asociate cu Octagam 10%. Pacienţii care prezintă reacţii adverse pe parcursul tratamentului trebuie să
aştepte dispariţia acestor reacţii, înainte de a conduce vehicule sau de a opera maşini.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de securitate
În general, pot să apară ocazional diferite reacţii adverse alergice şi de hipersensibilitate cum sunt,
cefalee, ameţeli, frisoane, dureri lombare, dureri toracice, febră, reacţii cutanate, vărsături, artralgii,
tensiune arterială mică şi greaţă. Anumite reacţii adverse la administrarea intravenoasă de
imunoglobulină ar putea avea legătură cu doza şi viteza de perfuzare.
Rar, imunoglobulinele umane normale pot determina o scădere marcată, bruscă a tensiunii arteriale şi,
în cazuri izolate, şoc anafilactic chiar în cazul pacienţilor care nu au prezentat hipersensibilitate la
administrări anterioare.
După administrarea de imunoglobulină umană normală, au fost observate cazuri de meningită aseptică
reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Au fost observate reacţii hemolitice reversibile,
în special la pacienţii cu grupele sanguine A, B şi AB. Rareori, după un tratament cu doze ridicate de
imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă, poate apare anemie hemolitică (vezi de asemenea
pct. 4.4).
Au fost observate creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.
Foarte rare: reacţii adverse tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral,
embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă.
Când se administrează medicamente preparate din sânge sau plasmă de natură umană, posibilitatea
transmiterii de agenţi infecţioşi nu poate fi exclusă complet. Acest lucru este valabil şi pentru
virusurile necunoscute sau apărute recent, precum şi pentru alţi agenţi patogeni. Pentru aspecte
referitoare la securitatea utilizării legate de agenţi infecţioşi transmisibili, vezi pct. 4.4.
Racţiile adverse sub formă de listă tabelară
Tabelul de mai jos conţine reacţii adverse clasificate după sisteme de organe, conform MedDRA
(ASO şi termeni preferaţi).
8
Frecvenţa de apariţie a fost evaluată conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Frecvenţele prezentate în tabelul următor sunt derivate din studii clinice care au fost efectuate cu
Octagam 5% (coloanele cu denumirile „Frecvente” şi „Mai puţin frecvente”) şi din experienţa după
punerea pe piaţă cu Octagam 5% (coloana cu denumirea „Foarte rare”). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificare MedDRA 8.1 pe
aparate, sisteme şi organe
Frecvente
≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi <
1/100
Foarte rare
< 1/10000
Tulburări hematologice şi
limfatice
leucopenie;
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
hipersensibilitate şoc anafilactic; reacţii
anafilactice; reacţii
anafilactoide; angioedem;
edem facial
Tulburări psihice agitaţie
Tulburări ale sistemului
nervos
migrenă accident vascular cerebral;
meningită aseptică;
migrenă;
ameţeli;
parestezie
Tulburări cardiace infarct miocardic;
tahicardie;
palpitaţii;
cianoză
Tulburări vasculare tromboză;
insuficienţă circulatorie;
periferică;
hipotesiune arterială;
hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
insuficienţă respiratorie;
embolism pulmonar;
edem pulmonar;
bronhospasm; dispnee;
tuse
Tulburări gastro-intestinale greaţă vărsături;
diaree;
dureri abdominale
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
eczemă
urticarie; erupţii cutanate
tranzitorii; erupţii
eritematoase;
dermatită;
prurit;
alopecie
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
dureri
lombare
artralgie; mialgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
insuficienţă renală acută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
febră;
oboseală;
reacţie la locul
injectării
frisoane;
dureri n piept
bufeuri, eritem facial
tranzitoriu;
hiperhidroză;
stare generală de rău
Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale
9
enzimelor hepatice,
valori fals pozitive ale
glicemiei
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice cu Octagam, cea mai mare parte a reacţiilor adverse observate la copii sunt
considerate uşoare şi multe dintre acestea au răspuns la măsuri simple, cum ar fi reducerea debitului de
perfuzare sau întreruperea temporară a perfuzării. Referitor la tipul acestor reacţii adverse, toate au
fost identificate ca fiind comune pentru medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe
cale intravenoasă. Cea mai frecventă reacţie adversă observată la copii şi adolscenţi a fost durerea de
cap.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţi cu risc,
incluzând pacienţi vârstnici sau pacienţi cu insuficienţă cardiacă sau renală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ser imun şi imunoglobuline, imunoglobulină umană normală pentru
administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02.
Imunoglobulina umană normală conţine, în principal, imunglobulină umană normală G (IgG) cu un
spectru larg de anticorpi împotriva agenţilor patogeni.
Imunoglobulina umană normală conţine toţi anticorpii IgG prezenţi la populaţia normală.
Este preparată din rezerve de plasmă provenind de la minim 1000 de donatori. Are o distribuţie a
subclaselor de imunoglobulină IgG care sunt într-o proporţie similară cu cea a plasmei umane native.
Administrarea acestui medicament în dozele recomandate poate restabili valorile normale ale
imunoglobulinei G, scăzute patologic.
Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este pe deplin elucidată, dar
include efecte imunomodulatorii.
Studii clinice
Într-un studiu prospectiv, deschis, multicentric de fază III, a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa
Octagam 10% la pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI). Octagam 10% a fost
administrat 2 zile consecutiv, în doze de câte 1 gram/kg şi zi, iar pacienţii au fost ţinuţi sub observaţie
pe o perioadă de 21 de zile şi au fost examinaţi în a 63-a zi după administrare. Parametrii hematologici
au fost evaluaţi în zilele 2 până la 7, ziua 14 şi ziua 21.
În acest studiu au fost incluşi 31 de subiecţi; 15 prezentau purpură trombocitopenică imună cronică, 15
erau recent diagnosticaţi, iar 1 subiect a fost inclus incorect în studiu (nu era diagnosticat cu PTI) şi a
fost în consecinţă exclus din analiza eficacităţii.
În total, 25 dintre subiecţi (83%) au prezentat răspuns clinic. Un procent mai mare de subiecţi care au
prezentat răspuns clinic a fost observat în grupul celor recent diagnosticaţi (93%) comparativ cu
grupul celor cu PTI cronică (73%). La subiecţii care au prezentat un răspuns clinic, timpul mediu de
răspuns al trombocitelor a fost de 2 zile, cu o oscilaţie cuprinsă în intervalul de 1 până la 5 zile.
10
La 24 dintre subiecţi (77%), Octagam 10% a fost administrat cu viteza maximă admisă de perfuzare de
0,06 ml/kg pe minut. Conform modificării de protocol, la 2 dintre pacienţii incluşi în acest studiu,
medicamentul a fost administrat cu o viteză de 0,08 ml/kg pe minut; acest tip de administrare a fost
lipsit de evenimente la ambii subiecţi. În continuarea acestui studiu în desfăşurare, la 22 dintre subiecţi
medicamentul a fost administrat cu o viteză maximă permisă de perfuzare de 0,12 ml/kg pe minut.
La 9 din 62 de administrări (14,5%) au fost observate evenimente adverse la tratament legate de
administrarea perfuzabilă. Cel mai frecvent eveniment advers legat de administrarea medicamentului a
fost cefaleea, urmată de tahicardie şi febră. Nu au existat cazuri de hemoliză legate de medicamentul
studiat. Nu au fost administrate pretratamente pentru a diminua intolerabilitatea legată de
administrarea perfuzabilă.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii clinice specifice cu Octagam 10% pentru copii şi adolescenţi.
Cu toate acestea, a fost efectuat un studiu clinic prospectiv deschis de fază III cu Octagam 5%, pe un
lot de 17 pacienţi copii/adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10,5 şi 16,8 ani şi vârsta medie de 14,0
ani), care sufereau de imunodeficienţe primare. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de 6 luni.
Eficacitatea clinică a fost satisfăcătoare, numărul de zile cu infecţii sau febră şi numărul de zile de
absenţă de la şcoală fiind scăzut, iar tipul şi gravitatea infecţiilor fiind comparabil cu cele observate la
populaţia normală. Nu s-au observat infecţii grave, care să necesite spitalizare. De asemenea, este
demn de luat in seamă faptul că numărul de episoade infecţioase a fost mai redus când concentraţiile
de IgG în plasma sanguină au fost menţinute la aproximativ 6 g/l, decât atunci când concentraţiile de
IgG în plasma sanguină au fost menţinute la aproximativ 4 g/l.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imunoglobulina umană normală este imediat şi complet biodisponibilă în circulaţia sistemică după
administrarea intravenoasă. Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după
aproximativ 3-5 zile se atinge un echilibru între compartimentele intravascular şi extravascular.
Imunoglobulina umană normală are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cuprins în
intervalul 26 până la 41 zile, aşa cum a fost determinat la pacienţii cu imunodeficienţe. Acest timpde
înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate varia de la pacient la pacient, mai ales în cazurile de
imunodeficienţă primară. Pentru Octagam 10% nu au fost obţinute informaţii privind studii formale de
farmacocinetică la pacienţii cu imunodeficienţă.
Imunoglobulina G (IgG) şi complexele IgG sunt distruse la nivelul celulelor sistemului
reticuloendotelial.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii clinice specifice cu Octagam 10% pentru copii şi adolescenţi.
Cu toate acestea, a fost efectuat un studiu clinic prospectiv deschis de fază III cu Octagam 5%, pe un
lot de 17 pacienţi copii/adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10,5 şi 16,8 ani şi vârsta medie de 14,0
ani), care sufereau de imunodeficienţe primare. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de 6 luni.
Pe parcursul perioadei de tratament, valoarea medie a concentraţiei Cmax în stare stabilă a fost de 11,1
± 1,9 g/l, concentraţia plasmatică medie fiind de 6,2 ± 1,8 g/l. Timpul de înjumătăţire plasmatică a
cantităţii totale de IgG a fost de 36 ± 11 zile, cu o medie de 34 de zile. Volumul de distribuţie a
cantităţii totale de IgG a fost de 3,7 ± 1,4, iar viteza de eliminare din organism a fost de 0,07 ± 0,02
l/zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman. Apariţia anticorpilor împotriva
proteinelor heterogene nu permite efectuarea unor studii privind toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale. Deoarece experienţa clinică nu
a demonstrat potenţial carcinogen pentru imunoglobuline, nu s-au efectuat studii experimentale la
specii heterogene.
11
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Maltoză
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Câtă vreme nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.
A se ţine ambalajul primar în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Medicamentul poate fi scos din frigider pentru o singură perioadă de până la 3 luni (fără a depăşi data
de expirare) şi păstrat la o temperatură sub 25 °C. La finalul acestei perioade medicamentul nu va mai
fi refrigerat şi va fi aruncat. Data la care medicamentul a fost scos din frigider va fi menţionată pe
cutie.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20 ml soluţie într-un flacon de 30 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
50 ml soluţie într-un flacon de 70 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
100 ml soluţie într-un flacon de 100 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
200 ml soluţie într-un flacon de 250 ml (sticlă de tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau temperatura corpului.
Soluţia trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la uşor galbenă.
A nu se utiliza soluţiile care sunt tulburi sau care prezintă depozite.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Datorită posibilităţii de contaminare bacteriană, orice conţinut rămas trebuie aruncat.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
OCTAPHARMA (IP) LIMITED
The Zenith Building 26 Spring Gardens Manchester M2 1AB
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5651/2013/01-02-03-04
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Septembrie 2009
Data ultimei reînnoiri – Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2013
