BICALUTAMIDA SANDOZ 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamid ă Sandoz 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat a 150 mg conţine lactoză monohidrat 200,66 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde , de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Comprimatele Bicalutamidă Sandoz 150 mg sunt indicate fie în monoterapie , fie ca tra tament adjuvant
la prostatectomia radicală sau la radioterapie, la pacienţii cu neoplasm de prostată local avansat cu risc
crescut de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: un comprimat filmat ( 150 mg), o dată pe zi , cu sau fără alimente .
Comprimatele Bicalutamidă Sandoz 150 mg trebuie administrate continuu, timp de cel puţin 2 ani sau
până c ând se observă progresia bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţ ii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei l a pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, poate să apară acumularea medicamentului
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5).
Administrare la femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
2
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supravegherea directă a unui specialist .
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Datele existente sugerează că
elimin area poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi că aceasta poate con duce la
o acumulare crescută a bicalutamidei. Prin urmare, bicalutamida trebuie utilizată cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Din cauza posibilelor modificări hepatice, trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor
funcţiei hepatice. Este de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de tratament
cu bicalutamidă.
Rar au fost observate modificări hepatice severe ca urmare a administrării de bicalutamidă și au fost
raportate rezultate letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt dacă
modificările sunt severe.
În cazul pacienţilor cu progresie demonstrată a bolii, asociată cu valori crescute ale concentraţiilor
plasmatice ale PSA (antigen specific prostatic), trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu
bicalutamidă.
Pentru pacienții care suferă de boli ale inimii se recomandă monitorizarea regulată a fun cțiilor
cardiace.
S -a demonstrat că bicalutamida inhibă citocromul P450 (CYP 3A4), astfel încât este necesară prudenţă
când se administrează concomitent cu medicamente metabolizate predominant prin intermediul CYP
3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5 ).
Acest medic ament conţine lactoză monohidrat 200,66 mg . Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte m edicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au demonstrat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 , cu
efecte inhibitoare mai reduse asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
Deşi studiile clinice în care s- a utilizat antipirină ca şi marker al activităţii citocromului P450 (CYP)
nu au evidenţiat nicio dovadă pentru un potenţial de interacţiune medicamentoasă cu bicalutamida,
expunerea mediană la midazolam (ASC) a crescut cu până la 80% după administrarea concomitentă de
bicalutamidă timp de 28 zile. Pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust, o astfel de creştere
poate fi relevantă. De aceea, utilizarea concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3) şi este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei
concomitent cu medicamente cum sunt ciclosporină şi blocante ale canalelor de calciu. Este posibil să
fie necesară reducerea dozelor acestor medicamente, în special dacă se evidenţia ză creşterea efectelor
sau reacţii adverse la medicament. În cazul ciclosporinei , se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice a pacientului , la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu
bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei concomitent cu alte medicamente care pot
inhiba oxidarea medicament ului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, acest lucru poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale bicalutamidei, fapt care poate determina o creştere a
incidenţei reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic, warfarină de
pe situ surile de legare de proteinele plasmatice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
timpului de pr otombină, dacă se iniţiază tratamentul cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu
anticoagulante cumarinice.
3
4.6, Fertilitatea, s arcina şi alăptare a
Bicalutamida este contraindicat ă la femei şi nu trebuie administrat ă gravide lor sau femeilor care
al ăptează.
Fertilitatea
În studii le efectuate la animale s -a observat o insuficienţă reversibilă a fertilităţii masculilor (vezi pct.
5.3). Trebuie luată în considerare o perioadă de subfertilitate sau infertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a c onduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca administrarea bicalutamid ei să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi , trebuie menţionat faptul că, ocazional, pot să apară ameţeli sau somnol enţă. Pacienţii afectaţi
trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
În această secţiune, reacţiile adverse sunt definite după cum urmează:
F oarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1 000 şi ≤1 /100); rare
( ≥ 1/ 10000 şi ≤1/1000); foarte rare ( ≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tabel 1 : Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate
(angioedem şi urticarie)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice Frecvente Scăderea libidoului, depresie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, somnolenţă
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente Boală pulmonară interstiţială1
(au fost raportate rezultate
letale)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală,
constipaţie,
dispepsie, flatulenţă,
greaţă
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
hipertransaminasemie2
Rare Insuficienţă hepatică3 (au fost
raportate rezultate letale)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Alopecie, hirsutism/regenerare a
părului, xerodermie4, prurit
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente Hematurie
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului
Foarte frecvente Ginecomastie şi sensibilitate a
sânului5
4
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Frecvente Disfuncție erectilă
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracică, edeme
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere ponderală 1 Menționată ca o reacție adversă a părută în urma revizuirii datel or după punerea pe piață. Frecvența a
fost determinat ă în urma incidenței reacțiilor adverse raportate a boalii pulmonare interstiţiale într -un
studiu EPC randomizat a concentrației de 150 mg.
2 Modificările hepatice sunt rareori severe şi sunt frecvent tranzitorii, se remit sau se ameliorează în
decursul continuării tratamentului sau după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4) .
3 Menționată ca o reacție adversă a părută în urma revizuirii datelor după punerea pe piață. Frecvența a
fost determinate în urma incidenței reacțiilor adverse raportate a insuficienței hepatice a unui grup de
pacienți care urmează tratament cu bicalutamida 150 mg într -un studiu deschis EPC.
4 Datorită convențiilor de codificare utilizate în studiile EPC, reacțiile adverse pentru “piele uscat ă” au
fost codificate conform COSTART pentru „erupții cutanate ”. Prin urmare, nu se poate determina o
frecvență separată pentru bicalutamida 150 mg, însă se presupune că are aceeași frecvență c u cea a
dozei de 50 mg.
5 Majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat bicalutamidă în monoterapie a prezentat
ginecomastie şi/sau durere la nivelul sânului. Conform studiilor, aceste simptome au fost severe la 5%
dintre pacienţi. Este posibil ca ginecomastia să nu dispară spontan după întreruperea tratamentului, în
special după un tratament de lungă durată (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de suprad ozaj la om . Nu există antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte sub formă nemodificată în urină. Se recomandă măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, antiandrogeni
C odul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian , lipsit de orice altă activitate endocrină. Bicalutamida
se leagă de receptorii androgenici, fără a activa expresia genică şi , astfel , inhibă stimulii androgenici.
Din această inhibare rezultă regresia tumorilor de prostată. Din punct de vedere clinic, la unii pacienţi,
întreruperea tratamentului cu bicalutamidă poate determina sindrom de întrerupere a antiandrogenilor.
Bicalutamida este un amestec racemic, a c ărui activitate antia ndrogenică este datorată aproape
exclusiv enantiomerului (R).
Administrarea unei doze de bicalutamid ă 150 mg a fost studiat ă ca tratament pentru pacienţii cu
neoplasm de prostată nemetastazat localizat (T1 -T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3 -T4, ori ce
tip de N, M0; T1 -T2, N +, M0), într -o analiză combinată a 3 studii dublu- orb, placebo controlate, la
8113 pacienţi, doza de bicalutamidă 150 mg fiind administrat ca tratament hormonal imediat sau ca
terapie adjuvant ă la prostatectomia radicală sau radiot erapie (radiaţie primară externă ). După o
perioadă de urmărire mediană de 7,4 ani, au prezentat progresie obiectivă a bolii 27,4% dintre
pacienţii trataţi cu bicalutamidă şi30,7% dintre pacienţii la care s- a administrat placebo.
O reducere a riscului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de
pacienţi , dar a fost mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Prin urmare,
medicii clinicieni pot decide că strategia medicală optimă pentru un pacient cu risc scăzut de progresie
5
a bolii, în special în cazul tratamentului adjuvant ce urmează prostatectomiei radicale, poate fi
amânarea terapiei hormonale până la apariţia semnelor de progresie a bolii.
Nu a fost observată nicio diferenţă a supravieţuirii g enerale după o urmărire mediană de 7,4 ani,
procentul de mortalitate fiind de 22,9% (RR=0,99; IÎ 95% cuprins între 0,91 şi 1,09). Cu toate acestea,
au fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Datele privind supravieţuirea fără progresie şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală local
avansată sunt rezumate în următoarele tabele:
Tabel 1. Supravieţuirea fără progresie în boala local avansată în funcţie de subgrup ul de
tratament
Populaţia
analizată
Evenimente (%) la
pacienţii trataţi cu
bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii la care s-a
administrat placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere
fără alt tratament
până la progresia
bolii
193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 până la 0,73)
Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 până la 0,78)
Prostatectomie
radicală
179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 până la 0,91)
Tabel 2. Supravieţuirea generală în boala local avansată în funcţie de subgrupul de tratament
Populaţia
analizată
Deces (%) la pacienţii
trataţi cu
bicalutamidă
Decesul (%) la
pacienţii la care s-a
administrat placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere
fără alt tratament
până la progresia
bolii
164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 până la 1,01)
Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 până la 0,95)
Prostatectomie
radicală
137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 până la 1,39)
În cazul pacienţilor cu boală localizată, cărora li s -a administrat bicalutamidă în monoterapie, nu a
existat o diferenţă semnific ativă în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti
pacienţi a existat, de asemenea, o tendinţă de scădere a supravieţuirii , comparativ cu pacienţii la care
s -a administrat placebo (RR=1,16, IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Având în vedere a cest lucru, profilul de
risc -beneficiu pentru utilizarea bicalutamidei nu este considerat favorabil la acest grup de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, bicalutamida este bine absorbită. Nu există dovezi ale unui efect relevant
din punct de vedere clinic al alimentelor asupra biodisponibilităţii.
Enantiomerul (S) este eliminat relativ rapid , comparativ cu enantiomerul (R), acesta din urmă având
un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ o săptăm ână.
În cazul administrării zilnice de bicalutamidă, enantiomerul (R) se acumulează de aproximativ 10 ori
în plasmă, ca o consecinţă a timpului de înjumătăţire plasmatică lung.
6
În cazul administrării zilnice a unor doze de bicalutamidă de 150 mg, la starea de echilibru se observă
concentraţii plasmatice ale enantiomerului (R) de aproximativ 22 μ g/ml. La starea de echilibru,
enantiomerul (R), predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor liberi.
Farmacocinetica enantiomerului (R) nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Există dovezi că, la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă,
enantiomerul (R) este eliminat mai lent din plasmă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%,
enantiomerul R al bicalutamidei 99,6 %) şi este metabolizată în proporţie mare (prin oxidare şi
glucuronoconjugare) : metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară , în proporţii aproximativ
egale. După excreţia în bilă, are loc hidroliza glucuronoconjugaţi lor. Bicalutamida metabolizată este
regăsită în proporţie foarte mică în urină.
În cadrul unui studiu clinic, concentraţia medie a enantiomerului R al bicalutamidei în lichidul seminal
al unor bărbaţ i cărora li s-a administrat bicatulamidă 150 mg a fost de 4,9 microgram e/ml. Cantitatea
de bicalutamidă care ajunge în mod potenţial la un partener de sex feminin în timpul actului sexual
este scăzută şi, prin extrapolare, echivalează cu aproximativ 0,3 mi crograme/kg. Această concentraţie
este sub cea necesară pentru a induce modificări la puii animalel or incluse în studiile preclinice .
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animale, b icalutamida este un antiandrogen puternic şi un inductor enzimatic al oxidazei cu funcţii
mixte. La animale, modificările la nivelul organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat) inclusiv
inducţia tumorală sunt în relaţie cu aceste acţiuni . Inducţia enzimatică nu a fost observată la om, şi
niciuna dintre aceste modificări nu este considerată a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm de prostată. Atrofia tubulilor seminiferi este un efect de clasă prevăzut pentru antiandrogeni
şi a fost observată la toate speciile incluse în studii. Într -un studiu de toxicit ate după doze repetate
efectuat la şobolani, s -a observat reversia totală a atrofiei testiculare la 24 săptămâni , după o perioadă
de 12 luni de tratament cu doze repetate, deşi reversia funcţională a fost evidenţiată în studii le privind
efectele asupra fun cţiei de reproducere la 7 săptămâni , după o perioadă de administrare de 11
săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioadă de subfertilitate sau infertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
A midonoglicolat de sodiu tip A
Povidonă K 30
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
7
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC /Aclar/Al
Mărimi de ambalaj: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 şi 280
comprimate filma te.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5148/20 12/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bicalutamid ă Sandoz 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat a 150 mg conţine lactoză monohidrat 200,66 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde , de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Comprimatele Bicalutamidă Sandoz 150 mg sunt indicate fie în monoterapie , fie ca tra tament adjuvant
la prostatectomia radicală sau la radioterapie, la pacienţii cu neoplasm de prostată local avansat cu risc
crescut de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici: un comprimat filmat ( 150 mg), o dată pe zi , cu sau fără alimente .
Comprimatele Bicalutamidă Sandoz 150 mg trebuie administrate continuu, timp de cel puţin 2 ani sau
până c ând se observă progresia bolii.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţ ii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei l a pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, poate să apară acumularea medicamentului
(vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă de terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5).
Administrare la femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
2
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supravegherea directă a unui specialist .
Bicalutamida este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Datele existente sugerează că
elimin area poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi că aceasta poate con duce la
o acumulare crescută a bicalutamidei. Prin urmare, bicalutamida trebuie utilizată cu precauţie la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Din cauza posibilelor modificări hepatice, trebuie luată în considerare efectuarea periodică a testelor
funcţiei hepatice. Este de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de tratament
cu bicalutamidă.
Rar au fost observate modificări hepatice severe ca urmare a administrării de bicalutamidă și au fost
raportate rezultate letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt dacă
modificările sunt severe.
În cazul pacienţilor cu progresie demonstrată a bolii, asociată cu valori crescute ale concentraţiilor
plasmatice ale PSA (antigen specific prostatic), trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu
bicalutamidă.
Pentru pacienții care suferă de boli ale inimii se recomandă monitorizarea regulată a fun cțiilor
cardiace.
S -a demonstrat că bicalutamida inhibă citocromul P450 (CYP 3A4), astfel încât este necesară prudenţă
când se administrează concomitent cu medicamente metabolizate predominant prin intermediul CYP
3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5 ).
Acest medic ament conţine lactoză monohidrat 200,66 mg . Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte m edicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au demonstrat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 , cu
efecte inhibitoare mai reduse asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6.
Deşi studiile clinice în care s- a utilizat antipirină ca şi marker al activităţii citocromului P450 (CYP)
nu au evidenţiat nicio dovadă pentru un potenţial de interacţiune medicamentoasă cu bicalutamida,
expunerea mediană la midazolam (ASC) a crescut cu până la 80% după administrarea concomitentă de
bicalutamidă timp de 28 zile. Pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust, o astfel de creştere
poate fi relevantă. De aceea, utilizarea concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei este
contraindicată (vezi pct. 4.3) şi este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei
concomitent cu medicamente cum sunt ciclosporină şi blocante ale canalelor de calciu. Este posibil să
fie necesară reducerea dozelor acestor medicamente, în special dacă se evidenţia ză creşterea efectelor
sau reacţii adverse la medicament. În cazul ciclosporinei , se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice a pacientului , la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu
bicalutamidă.
Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei concomitent cu alte medicamente care pot
inhiba oxidarea medicament ului, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Teoretic, acest lucru poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale bicalutamidei, fapt care poate determina o creştere a
incidenţei reacţiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic, warfarină de
pe situ surile de legare de proteinele plasmatice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a
timpului de pr otombină, dacă se iniţiază tratamentul cu bicalutamidă la pacienţii trataţi deja cu
anticoagulante cumarinice.
3
4.6, Fertilitatea, s arcina şi alăptare a
Bicalutamida este contraindicat ă la femei şi nu trebuie administrat ă gravide lor sau femeilor care
al ăptează.
Fertilitatea
În studii le efectuate la animale s -a observat o insuficienţă reversibilă a fertilităţii masculilor (vezi pct.
5.3). Trebuie luată în considerare o perioadă de subfertilitate sau infertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a c onduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca administrarea bicalutamid ei să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi , trebuie menţionat faptul că, ocazional, pot să apară ameţeli sau somnol enţă. Pacienţii afectaţi
trebuie să fie precauţi.
4.8 Reacţii adverse
În această secţiune, reacţiile adverse sunt definite după cum urmează:
F oarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1 000 şi ≤1 /100); rare
( ≥ 1/ 10000 şi ≤1/1000); foarte rare ( ≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tabel 1 : Frecvenţa reacţiilor adverse
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate
(angioedem şi urticarie)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări psihice Frecvente Scăderea libidoului, depresie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli, somnolenţă
Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente Boală pulmonară interstiţială1
(au fost raportate rezultate
letale)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală,
constipaţie,
dispepsie, flatulenţă,
greaţă
Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter,
hipertransaminasemie2
Rare Insuficienţă hepatică3 (au fost
raportate rezultate letale)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Alopecie, hirsutism/regenerare a
părului, xerodermie4, prurit
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente Hematurie
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului
Foarte frecvente Ginecomastie şi sensibilitate a
sânului5
4
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Frecvente Disfuncție erectilă
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracică, edeme
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere ponderală 1 Menționată ca o reacție adversă a părută în urma revizuirii datel or după punerea pe piață. Frecvența a
fost determinat ă în urma incidenței reacțiilor adverse raportate a boalii pulmonare interstiţiale într -un
studiu EPC randomizat a concentrației de 150 mg.
2 Modificările hepatice sunt rareori severe şi sunt frecvent tranzitorii, se remit sau se ameliorează în
decursul continuării tratamentului sau după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4) .
3 Menționată ca o reacție adversă a părută în urma revizuirii datelor după punerea pe piață. Frecvența a
fost determinate în urma incidenței reacțiilor adverse raportate a insuficienței hepatice a unui grup de
pacienți care urmează tratament cu bicalutamida 150 mg într -un studiu deschis EPC.
4 Datorită convențiilor de codificare utilizate în studiile EPC, reacțiile adverse pentru “piele uscat ă” au
fost codificate conform COSTART pentru „erupții cutanate ”. Prin urmare, nu se poate determina o
frecvență separată pentru bicalutamida 150 mg, însă se presupune că are aceeași frecvență c u cea a
dozei de 50 mg.
5 Majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat bicalutamidă în monoterapie a prezentat
ginecomastie şi/sau durere la nivelul sânului. Conform studiilor, aceste simptome au fost severe la 5%
dintre pacienţi. Este posibil ca ginecomastia să nu dispară spontan după întreruperea tratamentului, în
special după un tratament de lungă durată (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de suprad ozaj la om . Nu există antidot specific; tratamentul trebuie să fie
simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamida se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte sub formă nemodificată în urină. Se recomandă măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, antiandrogeni
C odul ATC: L02BB03.
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian , lipsit de orice altă activitate endocrină. Bicalutamida
se leagă de receptorii androgenici, fără a activa expresia genică şi , astfel , inhibă stimulii androgenici.
Din această inhibare rezultă regresia tumorilor de prostată. Din punct de vedere clinic, la unii pacienţi,
întreruperea tratamentului cu bicalutamidă poate determina sindrom de întrerupere a antiandrogenilor.
Bicalutamida este un amestec racemic, a c ărui activitate antia ndrogenică este datorată aproape
exclusiv enantiomerului (R).
Administrarea unei doze de bicalutamid ă 150 mg a fost studiat ă ca tratament pentru pacienţii cu
neoplasm de prostată nemetastazat localizat (T1 -T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3 -T4, ori ce
tip de N, M0; T1 -T2, N +, M0), într -o analiză combinată a 3 studii dublu- orb, placebo controlate, la
8113 pacienţi, doza de bicalutamidă 150 mg fiind administrat ca tratament hormonal imediat sau ca
terapie adjuvant ă la prostatectomia radicală sau radiot erapie (radiaţie primară externă ). După o
perioadă de urmărire mediană de 7,4 ani, au prezentat progresie obiectivă a bolii 27,4% dintre
pacienţii trataţi cu bicalutamidă şi30,7% dintre pacienţii la care s- a administrat placebo.
O reducere a riscului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de
pacienţi , dar a fost mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Prin urmare,
medicii clinicieni pot decide că strategia medicală optimă pentru un pacient cu risc scăzut de progresie
5
a bolii, în special în cazul tratamentului adjuvant ce urmează prostatectomiei radicale, poate fi
amânarea terapiei hormonale până la apariţia semnelor de progresie a bolii.
Nu a fost observată nicio diferenţă a supravieţuirii g enerale după o urmărire mediană de 7,4 ani,
procentul de mortalitate fiind de 22,9% (RR=0,99; IÎ 95% cuprins între 0,91 şi 1,09). Cu toate acestea,
au fost observate anumite diferenţe în analiza subgrupurilor.
Datele privind supravieţuirea fără progresie şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală local
avansată sunt rezumate în următoarele tabele:
Tabel 1. Supravieţuirea fără progresie în boala local avansată în funcţie de subgrup ul de
tratament
Populaţia
analizată
Evenimente (%) la
pacienţii trataţi cu
bicalutamidă
Evenimente (%) la
pacienţii la care s-a
administrat placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere
fără alt tratament
până la progresia
bolii
193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 până la 0,73)
Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 până la 0,78)
Prostatectomie
radicală
179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 până la 0,91)
Tabel 2. Supravieţuirea generală în boala local avansată în funcţie de subgrupul de tratament
Populaţia
analizată
Deces (%) la pacienţii
trataţi cu
bicalutamidă
Decesul (%) la
pacienţii la care s-a
administrat placebo
Risc relativ
(IÎ 95%)
Supraveghere
fără alt tratament
până la progresia
bolii
164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 până la 1,01)
Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 până la 0,95)
Prostatectomie
radicală
137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 până la 1,39)
În cazul pacienţilor cu boală localizată, cărora li s -a administrat bicalutamidă în monoterapie, nu a
existat o diferenţă semnific ativă în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti
pacienţi a existat, de asemenea, o tendinţă de scădere a supravieţuirii , comparativ cu pacienţii la care
s -a administrat placebo (RR=1,16, IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Având în vedere a cest lucru, profilul de
risc -beneficiu pentru utilizarea bicalutamidei nu este considerat favorabil la acest grup de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, bicalutamida este bine absorbită. Nu există dovezi ale unui efect relevant
din punct de vedere clinic al alimentelor asupra biodisponibilităţii.
Enantiomerul (S) este eliminat relativ rapid , comparativ cu enantiomerul (R), acesta din urmă având
un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ o săptăm ână.
În cazul administrării zilnice de bicalutamidă, enantiomerul (R) se acumulează de aproximativ 10 ori
în plasmă, ca o consecinţă a timpului de înjumătăţire plasmatică lung.
6
În cazul administrării zilnice a unor doze de bicalutamidă de 150 mg, la starea de echilibru se observă
concentraţii plasmatice ale enantiomerului (R) de aproximativ 22 μ g/ml. La starea de echilibru,
enantiomerul (R), predominant activ, reprezintă 99% din totalul enantiomerilor liberi.
Farmacocinetica enantiomerului (R) nu este influenţată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Există dovezi că, la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă,
enantiomerul (R) este eliminat mai lent din plasmă.
Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%,
enantiomerul R al bicalutamidei 99,6 %) şi este metabolizată în proporţie mare (prin oxidare şi
glucuronoconjugare) : metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale renală şi biliară , în proporţii aproximativ
egale. După excreţia în bilă, are loc hidroliza glucuronoconjugaţi lor. Bicalutamida metabolizată este
regăsită în proporţie foarte mică în urină.
În cadrul unui studiu clinic, concentraţia medie a enantiomerului R al bicalutamidei în lichidul seminal
al unor bărbaţ i cărora li s-a administrat bicatulamidă 150 mg a fost de 4,9 microgram e/ml. Cantitatea
de bicalutamidă care ajunge în mod potenţial la un partener de sex feminin în timpul actului sexual
este scăzută şi, prin extrapolare, echivalează cu aproximativ 0,3 mi crograme/kg. Această concentraţie
este sub cea necesară pentru a induce modificări la puii animalel or incluse în studiile preclinice .
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animale, b icalutamida este un antiandrogen puternic şi un inductor enzimatic al oxidazei cu funcţii
mixte. La animale, modificările la nivelul organelor ţintă (celule Leydig, tiroidă, ficat) inclusiv
inducţia tumorală sunt în relaţie cu aceste acţiuni . Inducţia enzimatică nu a fost observată la om, şi
niciuna dintre aceste modificări nu este considerată a avea relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm de prostată. Atrofia tubulilor seminiferi este un efect de clasă prevăzut pentru antiandrogeni
şi a fost observată la toate speciile incluse în studii. Într -un studiu de toxicit ate după doze repetate
efectuat la şobolani, s -a observat reversia totală a atrofiei testiculare la 24 săptămâni , după o perioadă
de 12 luni de tratament cu doze repetate, deşi reversia funcţională a fost evidenţiată în studii le privind
efectele asupra fun cţiei de reproducere la 7 săptămâni , după o perioadă de administrare de 11
săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioadă de subfertilitate sau infertilitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
A midonoglicolat de sodiu tip A
Povidonă K 30
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
Polisorbat 80
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
7
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC /Aclar/Al
Mărimi de ambalaj: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 şi 280
comprimate filma te.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SANDOZ S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5148/20 12/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
