MEDOPEXOL 0,7 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MEDOPEXOL 0,18 mg, comprimate
MEDOPEXOL 0,7 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
MEDOPEXOL 0,18 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,18 mg
MEDOPEXOL 0,7 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,7 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Concentratia
()
Aspect
0,18 comprimate biconvexe, oblongi, de culoare albă, cu linie mediană pe ambele feţe
Edimensiuni: aproximatix U mm x 4 mmF
MIT comprimate rotunde, plate, de culoare albăI cu linie mediană pe o faţa (diametrul:
aproximativ VmmF
MEDOPEXOL 0,18 mg, 0,7 mg, comprimate:
comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
MEDOPEXOL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a
bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot
parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când
eficacitatea sa nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip “on-off”).
4.2 Doze şi mod de administrare
Boala Parkinson
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza
zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.
2
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375
mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza
se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de MEDOPEXOi
Săptămâna Doza
(mg bază)
Doza zilnică totală
(mg bază)
Doza
(mg sareF
Doza zilnică totală
(mg sareF
1 3 x MI088 MI264 3 x MI125 MI375
2 3 x MI18 MI54 3 x MI25 MI75
3 3 x MI35 NI1 3 x MI5 NI50
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază
(0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de
3,3 mg bază (4,5mg sare). În cadrul a trei studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor,
eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază (1,5 mg sare)
pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de
apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost
trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze
zilnice mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează
reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe
durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere MEDOPEXOL, în funcţie de
răspunsul clinic al fiecărui pacient.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia
sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod
treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg
bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi
(vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului,
se recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită reducerea dozei
zilnice.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de
MEDOPEXOL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg
sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de MEDOPEXOL
se administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi.
Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de
MEDOPEXOL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de
exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de MEDOPEXOL
trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza
3
zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min,
sub formă de doză zilnică unică.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece
aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexolului nu a fost practic investigată.
Administrarea la copii şi adolescenţi
MEDOPEXOL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de
MEDOPEXOL, aşa cum este prezentat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi
levodopa.
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Dischinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de MEDOPEXOL
administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de
levodopa trebuie redusă.
Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţă
MEDOPEXOL a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales
la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în
unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin
frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu
MEDOPEXOL. Pacienţii care au manifestat somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare
bruscă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în
vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se
recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente
sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.7 şi
pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost
raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv
MEDOPEXOL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că
pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum
ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în
considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.
Pacienţi cu tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă
beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale.
4
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi
pct. 4.5).
Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.
Boli cardiovasculare severe
În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu
întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Exacerbare
Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu
medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia.
Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza),
la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice
controlate cu pramipexol la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în
general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile
clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a
pramipexolului şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legare de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), şi
biotransformarea este redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente
care afectează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece
anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există
interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.
Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activă
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită
inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea,
medicamentele care inhibă aceasta cale activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe
această cale, cum sunt cimetidina şi amantadina, pot interacţiona cu pramipexolul, cu
reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu MEDOPEXOL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de
pramipexol.
Asociere cu levodopa
Când MEDOPEXOL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de
levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută
constantă în perioada în care doza de MEDOPEXOL este crescută.
Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi
cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu
pramipexol.
5
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi
pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat
potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze
materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii MEDOPEXOL trebuie administrat numai
dacă este absolut necesar şi anume dacă beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale
pentru făt.
Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este de asteptat.
Excreţia de MEDOPEXOL în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, MEDOPEXOL nu trebuie administrat în perioada
alăptării. Totuşi, dacă tratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MEDOPEXOL are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu MEDOPEXOL şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de
somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în
activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei
sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade
recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În cazul administrării de MEDOPEXOL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse:
vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor, cum ar
fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi
dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie,
oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie,
tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, prurit, erupţie cutanată şi alte
manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; tulburări ale
vederii, inclusiv vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă; vărsături, scădere în greutate,
creştere în greutate.
Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un
număr de 1923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 pacienţi cu placebo, a rezultat că au fost
raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cu placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice
controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile
adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la
0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ
mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost
considerat relevant clinic. Însă, majoritatea reacţiilor adverse la medicament frecvente au fost
uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de
6
a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de
frecvenţă (numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, < 1/100);
rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datale disponibile).
Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai
frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi
oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.2).
Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La
începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este
crescută prea repede.
Tablelul 1: Boală Parkinson
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale
legate de controlul impulsurilor, confuzie,
halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesia cumpărăturilor, delir,
hipersexualitate, tulburări
de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc
Cu frecvenţă
necunoscută
creştere necontrolată a apetitului alimentar,
hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă,
sincopă
Tulburări vizuale
Frcvente tulburări de vedere, inclusiv vedere
înceţoşată şi acuitate
vizual redusă
Tulburări vasculare
Foarte fecvente hipotensiune arterială
Tulburari gastro-intestinale
Foarte fecvente greaţă
Frecvente Constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai putin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, puruit, erupţie
cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală, edem periferic
7
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Mai putin frecvente Creştere în greutate
Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse
Cele mai frecvente (≥5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără
repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au
fost raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ
cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).
Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie,
Mai putin frecvente stare de confuzie, haluginaţii, tulburări
de libido, nelinişte
Cu frecvenţă
necunoscută
tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor cum ar fi creştere
necontrolată a apetitului alimentar, obsesia
cumpărăturilor, hipersexualitate şi
dependenţă patologică de jocuri de
noroc, delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai putin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţă
necunoscută
amnezie, dischinezie, hiperchinezie,
Tulburări vizuale
Mai putin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere
înceţoşată şi acuitate
vizual redusă
Tulburări vasculare
Mai putin frecvente hipotensiune arterială
Tulburari gastro-intestinale
Foarte fecvente greaţă
Frecvente Constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai putin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie
cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală,
Mai putin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai putin frecvente Scădere în greutate, creştere în greutate
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă (8,6%) şi, mai puţin frecvent, cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (0,1%). Vezi şi pct. 4.4.
8
Pramipexolul se poate asocia cu afectarea libidoului (creştere (0,1%) sau diminuare (0,4%)).
Tulburări comportamentale şi manifestări compulsive
În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv
pramipexolul, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de
jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului. Vezi şi pct.4.4.
Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu
boală Parkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-
dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni.
Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a
cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv
(hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale
impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de
dopaminergice, vârsta tânără (≤65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei
patologice faţă de jocurile de noroc.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Evenimentele adverse
anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici,
incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este
stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de
stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic.
Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric,
administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare
electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC05
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare
de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru
receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.
Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor
dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că
pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără
repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea
sistemului dopaminergic.
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză.
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală
Parkinson. Studiile clinice controlate au inclus aproximativ 2100 pacienţi aflaţi în stadiile
9
Hoehn şi Yahr I-IV de boală. Dintre aceştia, aproximativ 900 se aflau în stadii avansate de
boală, primind tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.
În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexolului în studiile
clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii
terapeutice. Într-un studiu controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu
pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa
acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere a complicaţiilor
motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bună a funcţiilor
motorii înregistrată în cazul levodopei (măsurată ca modificare medie pe scala UPDRS).
Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de
creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă
semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când
trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.
Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus
Eficacitatea pramipexolului a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la
aproximativ 1000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelor agitate moderat până la
sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de
până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.
Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile
iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la
Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele obiective primare s-au observat
diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg
şi 0,75 mg faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de
la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze
combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p
<0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost
51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexol (diferenţa de 20% IÎ 95%:
8,1%; 31,8%, p<0.0005). S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg
sare) pe zi după prima săptămână de tratament.
Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni,
pramipexolul a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata
perioadei de stat în pat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea
absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de
1-3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar
viteza acesteia.
Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul
de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral
(de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
10
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ
90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se
regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500
ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare (t 1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând
mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor
farmacodinamice.
La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.
La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de
reproducere.
Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte
embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a
parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra
fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de
sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin
efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul
cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din
urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de
carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale privind temperatura de păstrare.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutiile conţin 3 blistere.
Mărimi de ambalaje:
30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd., P.O. Box 51409, CY-3505 Limassol, Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2006/2009/01
2007/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MEDOPEXOL 0,18 mg, comprimate
MEDOPEXOL 0,7 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
MEDOPEXOL 0,18 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,18 mg
MEDOPEXOL 0,7 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,7 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Concentratia
()
Aspect
0,18 comprimate biconvexe, oblongi, de culoare albă, cu linie mediană pe ambele feţe
Edimensiuni: aproximatix U mm x 4 mmF
MIT comprimate rotunde, plate, de culoare albăI cu linie mediană pe o faţa (diametrul:
aproximativ VmmF
MEDOPEXOL 0,18 mg, 0,7 mg, comprimate:
comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
MEDOPEXOL este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a
bolii Parkinson, singur (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot
parcursul bolii, până în stadiile avansate, când levodopa îşi pierde eficacitatea sau când
eficacitatea sa nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip “on-off”).
4.2 Doze şi mod de administrare
Boala Parkinson
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi luate cu sau fără alimente. Doza
zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.
2
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375
mg sare) care se măreşte apoi la intervale de 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza
se creşte treptat până se ajunge la efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de MEDOPEXOi
Săptămâna Doza
(mg bază)
Doza zilnică totală
(mg bază)
Doza
(mg sareF
Doza zilnică totală
(mg sareF
1 3 x MI088 MI264 3 x MI125 MI375
2 3 x MI18 MI54 3 x MI25 MI75
3 3 x MI35 NI1 3 x MI5 NI50
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu câte 0,54 mg bază
(0,75 mg sare) pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi, trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maximum de
3,3 mg bază (4,5mg sare). În cadrul a trei studii-pivot care au urmărit creşterea dozelor,
eficacitatea tratamentului a fost înregistrată începând de la doza de 1,1 mg bază (1,5 mg sare)
pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi de
apariţia reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost
trataţi cu doze sub 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze
zilnice mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pot fi utile pacienţilor la care se intenţionează
reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse, atât pe
durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere MEDOPEXOL, în funcţie de
răspunsul clinic al fiecărui pacient.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia
sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod
treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg
bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi
(vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului,
se recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită reducerea dozei
zilnice.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de
MEDOPEXOL trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg
sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de MEDOPEXOL
se administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi.
Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de
MEDOPEXOL trebuie redusă cu acelaşi procentaj cu cel cu care scade funcţia renală, de
exemplu, dacă clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de MEDOPEXOL
trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza
3
zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min,
sub formă de doză zilnică unică.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece
aproximativ 90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Totuşi, influenţa
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexolului nu a fost practic investigată.
Administrarea la copii şi adolescenţi
MEDOPEXOL nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
La pacienţii cu boală Parkinson şi insuficienţă renală se recomandă reducerea dozei de
MEDOPEXOL, aşa cum este prezentat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi
levodopa.
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Dischinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de MEDOPEXOL
administrat în asociere cu levodopa, poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de
levodopa trebuie redusă.
Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţă
MEDOPEXOL a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, mai ales
la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în
unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin
frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui fapt şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu
MEDOPEXOL. Pacienţii care au manifestat somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare
bruscă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în
vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se
recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente
sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.7 şi
pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea au fost
raportate la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv
MEDOPEXOL. În plus, pacienţii şi personalul medical trebuie să fie conştienţi de faptul că
pot să apară alte simptome ale tulburărilor de control al impulsurilor comportamentale, cum
ar fi creştere necontrolată a apetitului alimentar şi obsesie a cumpărăturilor. Trebuie luată în
considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.
Pacienţi cu tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă
beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale.
4
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi
pct. 4.5).
Consult oftalmologic periodic
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.
Boli cardiovasculare severe
În cazul existenţei bolilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorită riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu
întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Exacerbare
Datele din literatură indică faptul că tratamentul Sindromului picioarelor fără repaus cu
medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia.
Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza),
la accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Studiile clinice
controlate cu pramipexol la pacienţi cu Sindromul picioarelor fără repaus nu au avut în
general durata suficientă pentru a surprinde fenomenul exacerbării. Nu s-a evaluat în studiile
clinice controlate frecvenţa exacerbării după o administrare de mai lungă durată a
pramipexolului şi gestionarea corespunzătoare a acestor evenimente.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legare de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), şi
biotransformarea este redusă. De aceea, sunt improbabile interacţiuni cu alte medicamente
care afectează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece
anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există
interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.
Inhibitori/competitori ai căilor de eliminare renală activă
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită
inhibării sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea,
medicamentele care inhibă aceasta cale activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe
această cale, cum sunt cimetidina şi amantadina, pot interacţiona cu pramipexolul, cu
reducerea clearance-ului unuia sau al ambelor medicamente. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu MEDOPEXOL, trebuie avută în vedere reducerea dozei de
pramipexol.
Asociere cu levodopa
Când MEDOPEXOL este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă ca doza de
levodopa să fie redusă, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene să fie menţinută
constantă în perioada în care doza de MEDOPEXOL este crescută.
Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi
cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu
pramipexol.
5
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi
pct. 4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat
potenţial teratogen la şobolan şi iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze
materno-toxice (vezi pct.5.3). În timpul sarcinii MEDOPEXOL trebuie administrat numai
dacă este absolut necesar şi anume dacă beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale
pentru făt.
Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, inhibarea lactaţiei este de asteptat.
Excreţia de MEDOPEXOL în laptele matern nu a fost studiată la femeie. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, MEDOPEXOL nu trebuie administrat în perioada
alăptării. Totuşi, dacă tratamentul este absolut necesar, se recomandă întreruperea alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MEDOPEXOL are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu MEDOPEXOL şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de
somn cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în
activităţi (de exemplu, folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei
sau pe persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale, până când aceste episoade
recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În cazul administrării de MEDOPEXOL sunt de aşteptat următoarele reacţii adverse:
vise neobişnuite, amnezie, tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor, cum ar
fi creştere necontrolată a apetitului alimentar, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitate şi
dependenţă patologică de jocurile de noroc; confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, dischinezie,
oboseală, halucinaţii, cefalee, hiperchinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, insomnie,
tulburări de libidou, greaţă, paranoia, edem periferic, prurit, erupţie cutanată şi alte
manifestări de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, somn cu instalare bruscă; tulburări ale
vederii, inclusiv vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă; vărsături, scădere în greutate,
creştere în greutate.
Din analizarea datelor obţinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzând un
număr de 1923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 pacienţi cu placebo, a rezultat că au fost
raportate frecvent reacţii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat pramipexol şi 52% dintre pacienţii cu placebo au raportat cel puţin o reacţie
adversă.
Tabelele 1 şi 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament din studiile clinice
controlate cu placebo în boala Parkinson şi în Sindromul picioarelor fără repaus. Reacţiile
adverse la medicament raportate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la
0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi acestea au fost raportate semnificativ
mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo, sau când evenimentul a fost
considerat relevant clinic. Însă, majoritatea reacţiilor adverse la medicament frecvente au fost
uşoare până la moderate, au apărut de obicei la începutul terapiei, şi multe au avut tendinţa de
6
a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse au fost listate în funcţie de
frecvenţă (numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, < 1/100);
rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datale disponibile).
Boală Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai
frecvente în cazul celor trataţi cu pramipexol decât cu placebo au fost greaţă, dischinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi
oboseală. Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.2).
Reacţii adverse mai frecvente în cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La
începutul tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza este
crescută prea repede.
Tablelul 1: Boală Parkinson
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale
legate de controlul impulsurilor, confuzie,
halucinaţii, insomnie, nelinişte
Mai puţin frecvente obsesia cumpărăturilor, delir,
hipersexualitate, tulburări
de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc
Cu frecvenţă
necunoscută
creştere necontrolată a apetitului alimentar,
hiperfagie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente amnezie, cefalee
Mai puţin frecvente hiperchinezie, somn cu instalare bruscă,
sincopă
Tulburări vizuale
Frcvente tulburări de vedere, inclusiv vedere
înceţoşată şi acuitate
vizual redusă
Tulburări vasculare
Foarte fecvente hipotensiune arterială
Tulburari gastro-intestinale
Foarte fecvente greaţă
Frecvente Constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai putin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, puruit, erupţie
cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală, edem periferic
7
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Mai putin frecvente Creştere în greutate
Sindromul picioarelor fără repaus, cele mai frecvente reacţii adverse
Cele mai frecvente (≥5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor fără
repaus trataţi cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au
fost raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ
cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).
Tabelul 2: Sindromul picioarelor fără repaus
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţie adversă
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie,
Mai putin frecvente stare de confuzie, haluginaţii, tulburări
de libido, nelinişte
Cu frecvenţă
necunoscută
tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor cum ar fi creştere
necontrolată a apetitului alimentar, obsesia
cumpărăturilor, hipersexualitate şi
dependenţă patologică de jocuri de
noroc, delir, hiperfagie, paranoia
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai putin frecvente somn cu instalare bruscă, sincopă
Cu frecvenţă
necunoscută
amnezie, dischinezie, hiperchinezie,
Tulburări vizuale
Mai putin frecvente tulburări de vedere, inclusiv vedere
înceţoşată şi acuitate
vizual redusă
Tulburări vasculare
Mai putin frecvente hipotensiune arterială
Tulburari gastro-intestinale
Foarte fecvente greaţă
Frecvente Constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai putin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie
cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală,
Mai putin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai putin frecvente Scădere în greutate, creştere în greutate
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă (8,6%) şi, mai puţin frecvent, cu
somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (0,1%). Vezi şi pct. 4.4.
8
Pramipexolul se poate asocia cu afectarea libidoului (creştere (0,1%) sau diminuare (0,4%)).
Tulburări comportamentale şi manifestări compulsive
În cazul pacienţilor trataţi pentru boala Parkinson cu agonişti dopaminergici, inclusiv
pramipexolul, în special la doze mari, s-au raportat manifestări de dependenţă patologică de
jocuri de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitate, în general reversibilă la reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului. Vezi şi pct.4.4.
Într-un studiu de control şi screening retrospectiv, încrucişat, care a inclus 3090 pacienţi cu
boală Parkinson, 13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-
dopaminergic au manifestat simptome de tulburări comportamentale în ultimele şase luni.
Manifestările observate au inclus dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, obsesie a
cumpărăturilor, creştere necontrolată a apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv
(hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenţi pentru tulburările de control ale
impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice şi tratamente cu doze crescute de
dopaminergice, vârsta tânără (≤65 ani), celibatul, şi antecedente familiale ale dependenţei
patologice faţă de jocurile de noroc.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul masiv. Evenimentele adverse
anticipate ar fi cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici,
incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu este
stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă există semne de
stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic.
Tratarea supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere, lavaj gastric,
administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune activat şi monitorizare
electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC05
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare
de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru
receptorii D3 şi o activitate intrinsecă totală.
Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor
dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstrează că
pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
Mecanismul de acţiune al parmipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fără
repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea
sistemului dopaminergic.
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză.
Studii clinice în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală
Parkinson. Studiile clinice controlate au inclus aproximativ 2100 pacienţi aflaţi în stadiile
9
Hoehn şi Yahr I-IV de boală. Dintre aceştia, aproximativ 900 se aflau în stadii avansate de
boală, primind tratament concomitent cu levodopa şi suferind de complicaţii motorii.
În stadiile incipiente şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexolului în studiile
clinice controlate a fost menţinută timp de aproximativ 6 luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii
terapeutice. Într-un studiu controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu
pramipexol a întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa
acestora, comparativ cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere a complicaţiilor
motorii în cazul pramipexolului trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai bună a funcţiilor
motorii înregistrată în cazul levodopei (măsurată ca modificare medie pe scala UPDRS).
Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de
creştere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată nici o diferenţă
semnificativă în cursul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când
trebuie luată decizia de a începe tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.
Studii clinice în Sindromul picioarelor fără repaus
Eficacitatea pramipexolului a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la
aproximativ 1000 de pacienţi cu Sindrom ideopatic al picioarelor agitate moderat până la
sever. Eficacitatea a fost demonstrată în studii clinice controlate la pacienţi trataţi timp de
până la 12 săptămâni. Menţinerea efectului nu s-a testat suficient.
Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile
iniţiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fără repaus (SESPR) şi la
Impresia clinică globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele obiective primare s-au observat
diferenţe semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg
şi 0,75 mg faţă de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de
la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze
combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p
<0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost
51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexol (diferenţa de 20% IÎ 95%:
8,1%; 31,8%, p<0.0005). S-a observat eficicacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg
sare) pe zi după prima săptămână de tratament.
Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni,
pramipexolul a redus semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata
perioadei de stat în pat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea
absolută este mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de
1-3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar
viteza acesteia.
Pramipexolul are o cinetică liniară, iar concentraţia plasmatică variază puţin interindividual.
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul
de distribuţie mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral
(de aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
10
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ
90% din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se
regăseşte în materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500
ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare (t 1/2) variază între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând
mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil exagerării efectelor
farmacodinamice.
La cobai a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă tendinţa la efecte hipotensive.
La şobolan şi iepure au fost studiate efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de
reproducere.
Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, dar a manifestat efecte
embriotoxice la şobolan, la doze maternotoxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a
parametrilor investigaţi limitaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra
fertilităţii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
Pramipexolul nu este genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de
sex masculin au fost înregistrate hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin
efectul de inhibare a prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat şi că, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul
cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din
urmă efecte nu au fost observate şi la şobolanii pigmentaţi şi nici în cadrul unui studiu de
carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale privind temperatura de păstrare.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate
Cutiile conţin 3 blistere.
Mărimi de ambalaje:
30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd., P.O. Box 51409, CY-3505 Limassol, Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2006/2009/01
2007/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2013
