ATORIS 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atoris 10 mg comprimate filmate
Atoris 20 mg comprimate filmate
Atoris 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atoris 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Atoris 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Atoris 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Excipient:
comprimate
10 mg
comprimate
20 mg
comprimate
40 mg
Lactoză
monohidrat
(mg/comprimat)
56,9 mg 113,8 mg 227,6 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de 10 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare al bă, cu margini
teşi te, cu diametrul de 6 mm .
Comprimate filmate de 20 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare al bă, cu margini
teşite, cu diametrul de 8 mm .
Comprimate filmate de 40 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare al bă, cu margini
teşite , cu diametrul de 10 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemia
Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului
total, LDL –colesterolului (LDL -C), apolipoprotei nei–B şi trigliceridelor, la pacienţi adulţi, copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie
familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasifica rea
Frederickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri non- farmacologice sunt
neadecvate.
De asemenea, Atoris este indicat în scăderea colesterolului total şi LDL -colesterolului, la pacienţii adulţi
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc
valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează prezenţa unui risc
crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor
factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atoris , pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a
colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuată în timpul tratamentului cu Atoris .
Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL -colesterolului, obiectivului
terap iei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hipercolesterolemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atoris pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în
primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul
se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Doza iniţială este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni,
până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, sau, la
doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un chelator de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10mg şi
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor de
LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate c u ghidurile actuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Atoris trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Atoris este
contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Persoane vârstnice
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70 de
ani şi la pacienţii adulţi.
Utilizarea la copi i şi adolescenţi
Hipercolesterolemia
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie e fectuat de către medici cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea
evoluţiei.
Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi mai mare, este de 10 mg atorvastatină pe
zi, cu creştere treptată până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată trebuie efectuată în funcţie de răspunsul şi
tolerabilitatea pacientului. La acest grup p opulaţional, datele de siguranţă privind administrarea dozelor
mai mari de 20 mg, corespunzător la 0,5 mg/kg, sunt limitate.
Datele disponibile în prezent referitoare la grupul de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani sunt
limitate (vezi pct. 5.1 ). Atorvastatina este contraindicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta mai mică
de 10 ani.
Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Atoris este un medicament cu admini strare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie administrată
în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Atoris este contraindicat la pacienţi :
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la ori care dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la
pct. 6.1,
- cu boli hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale,
- femei gravide , femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează
contraceptive (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durat a tratamentului trebuie efectuate teste ale
funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei
posibile afecţiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o
c reştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori.
În cazul creşterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de media limitei superioare a
valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atoris (vezi
pct. 4.8).
Atoris trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic
şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL)
Într -o analiză ulterioară studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacienţii fără boală
coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sa u accident ischemic
tranzitor, a existat o incidenţă mai mare de accident vascular cerebral hemoragic în grupul pacienţilor
trataţi cu atorvastatină 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost observat în
special la pacienţii cu acc ident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau infarct lacunar, la
momentul intrării în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar în
antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este i ncert, şi riscul potenţial de
accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenţie înainte de începerea tratamentului (vezi
pct. 5.1)
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura scheletică
şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune gravă,
caracterizată prin creşteri importante ale valorilor CPK (>10 ori limita superioară a valorilor normale),
mioglobinemie şi mioglobinurie şi care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de iniţierea tratamentului:
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru rabdomioliză. Concentraţia
de creatinkinază (CK) trebuie determinată înai ntea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi
- antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
- la persoanele vârstnice (cu vârsta >70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori de risc pentru rabdomioliză.
- situaţii în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacţiunilor (vezi pct. 4.5) şi
în cazul populaţiilor speciale, inclusiv în cazul subpopulaţiilor genetice.
În aceste situaţii trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratam entului, comparativ cu beneficiile
urmărite. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (>5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinkinazei (CK)
Creatinki naza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze
posibile de creştere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care concentraţia
de CK este semnificativ mai mare decât valorile no rmale ((>5 ori LSN), determinarea se repetă după 5- 7
zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului :
- trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor musculare sau
fatigabilităţii, în special urmată d e stare de rău şi hipertermie;
- dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia
CK şi, în cazul unor creşteri semnificative (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;
- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK <5 x
LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
- dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate lua în considerare
reînceperea tratamentului cu ato rvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină, cu utilizarea
dozelor eficace minime şi monitorizarea atentă a pacientului;
- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei
CK (> 10 x LSN ) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Administrarea concomitentă a altor medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele
medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina,
delavirdinul, stipipentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi inhibitorii de
protează HIV, inclusiv ritonavirul, lopinavirul, atazanavirul, indinavirul, darunavirul etc.). Riscul de
miopatie poate fi crescut şi prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
boceprevir, eritromicină, niacină şi ezetimib , telaprevir sau administrarea concomitentă de
tipranavir/ritonavir .
Dacă este posibil, în locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente alternative
(care nu interacţionează).
Au fost raportate cazuri foarte rare de mio patie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu statine , inclusiv atorvastatina . MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară
proximală şi concentra ţii plasmatice crescute ale creatinkinazei , care persista chiar dacă tratamentul cu
statine este întrerupt .
Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a acestor medicamente este necesară, beneficiile şi
riscurile tratamentului vor fi evaluate cu atenţie. În cazul pacienţilor trataţi cu medicamente care cresc
concentraţ ia plasmatica a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minume de atorvastatină pentru
tratamentul concomitent. Adiţional, în cazul administrării unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în
considerare iniţierea tratamentului cu atorvastatină, ut ilizând o doză mai mică de start şi se recomandă
monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic, de aceea, pe durata
tratamentului cu acid fusidic, administrarea atorvas tatinei va fi temporar suspendată (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu s -au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte
dezvoltarea (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în asociere cu tratamentul cu unele
statine, în special la administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). Dacă se suspectează apariţia unei boli pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine va fi întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu r isc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacien ții cu diabet zaharat diagnositcat. Cu toate acestea, acest risc de apariție a diabetului zaharat este
depă șit de bene ficiul reducerii riscului cardiovascular și, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condi ții de repaus
alimentar între 5,6 și 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, valori cresc ute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în acord cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Atoris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru transportul
proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este administrată concomitent
cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte conce ntraţia plasmatică a atorvastatinei şi
concomitent riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării
concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt
derivaţii d e acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii de CYP3A4
A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Ad ministrarea
concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir , indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În
cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se
recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi m onitorizarea atentă
a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte
concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost
observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor
interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt
cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina
poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice la atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului
concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică
de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului
este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu:
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P4503A
şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de
atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după
administrarea de rifam picină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate
acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evi tată, se recomandă monitorizarea
atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului.
Inhibitori ai proteinei de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte concentraţia plasmatică a
atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra
concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi moni torizarea clinică pentru evaluarea
eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozilul / derivaţi de acid fibric
Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular,
inclusiv rabdomioliză. Riscul ap ariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea
concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, trebutrebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv
rabdomioliză.
Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de
ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
Colestilpol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în
cazul administrării concomitente de colestilpol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor
au fost m ai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul
administrării individuale a celor două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii între atorvastatin şi acid fusidic. Ca şi î n cazul altor statine,
în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare asociate administrării
concomitente de atorvastatină şi acid fusidic, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei interacţiuni nu
este cunoscut. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi întreruperea temporară a administrării de
atorvastatină, dacă este cazul.
Colchicină
Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după
administrarea conco mitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel
prescrierea atorvastatinei împreună cu colchic ina trebuie făcută cu precauţie.
Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente
Digoxina
Administ rarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor
concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptivele orale
Administrarea co ncomitentă de Atoris şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de
noetindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într -un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s -a observat că administrarea
concomitentă de 80 mg a torvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7 secunde,
a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs
de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost ra portate numai foarte rare cazuri de
interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de
iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice si
suficient d e frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s -a produs nicio
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce s -a documentat un timp de protrombină
stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod
uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat
cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi a dolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabel 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamente administrate
concomitent şi regimul de
dozare
Atorvastatină
Doza (mg) Modificarea
ASC&
Recomandare clinică#
Tipranavir 500 mg BID/
Ritonavir 200 mg BID, 8 zile
(zilele 14 - 21)
40 mg în ziua
1, 10 mg în
ziua 20
↑ 9.4 ori Dacă este necesară administrarea
concomitentă cu atorvastatină,
nu trebuie depăşită doza de
10 mg atorvastatină pe zi. Se
recomandă monitorizarea clinică
a acestor pacienţi
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile
20 mg, doză
unică
↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5.2 mg/kg/zi, doză
constantă
10 mg OD
pentru 28 zile
↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
20 mg OD
pentru 4 zile
↑ 5.9 ori Dacă este necesară administrarea
concomitentă cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreţinere
mai mică de atorvastatină. La
doze mai mari de 20 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienţilor.
Claritromicină 500 mg BID,
9 zile
80 mg OD
pentru 8 zile
↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg BID/
Ritonavir (300 mg BID zilele
5- 7, crescut la 400 mg BID în
ziua 8), zi lele 4- 18, 30 min
după administrarea
atorvastatinei
40 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.9 ori Dacă este necesară administrarea
concomitentă cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreţinere
mai mică de atorvastatină. La
doze mai mari de 40 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienţilor .
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazole 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1,400 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑2.3 ori
Nelfinavir 1,250 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 28 zile
↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale
Suc de Grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul
concomitent de suc de grapefruit
în cantitate mare şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
ajustarea dozei de diltiazem se
recomandă monitorizarea
corespunzătoare clinică a
pacienţilor.
Eritromicină 500 mg QID,
7 zile
10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă
scăzută şi monitorizarea
pacienţilor
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale.
Cimetidină 300 mg QID,
2 săptamâni
10 mg OD
pentru
4 săptpmâni
↓ mai puțin
de 1%^
Fără recomandări speciale
Suspensie antiacidă de
magneziu și hidroxid de
aluminiu, 30 ml QID,
2 săptămâni
10 mg OD
pentru
4 săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări speciale
Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru
3 zile
↓ 41% Fără recomandări speciale
Rifampin 600 mg OD, 7 zile
(administrate concomitent)
40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată
administrarea concomitentă, se
recomandă administrarea
simultana a atorvastatinei cu
rifampina, cu monitorizare
clinică.
Rifampin 600 mg OD, 5 zile
(doze separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză iniţială
scăzută şi monitorizarea clinică a
pacienţilor.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză iniţială
scăzută şi monitorizarea clinică a
pacienţilor.
Boceprevir 800 mg de 3 ori pe
zi, 7 zile
40 mg doză
unică
↑ 2,3 ori Se recomandă o doză mai mică
de ini țiere și monitorizare clinică
a pacienţilor. Doza zilnică de
atorvastatină nu trebuie să
depă șească 20 mg în timpul
administrării concomitente cu
boceprevir. & Data furnizată ca x -ori schimbarea reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă a
medicamentelor şi atorvastatină în monoterapie (adică 1- ori = nicio modificare). Data furnizată ca
% reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio
modificare).
# Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte conc entraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc
de grapefruit a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul
activ. Cantităţi mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creşterea
ASC pentru atorvastatină de 2,5 ori şi ASC pentru compuşii activi (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei.
Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină
şi regimul de
dozare
Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză
(mg)
Modificarea ASC& Recomandare clinică
80 mg OD
pentru
10 zile
Digoxin 0,25 mg
OD, 20 zile
↑15% Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi
monitorizaţi corespunzător.
40 mg OD
pentru
22 zile
Contraceptive orale
OD, 2 luni
- noretindronă 1 mg
-etinil- estradiol
35 µg
↑28%
↑19%
Fără recomandări speciale
80 mg OD
pentru
15 zile
* Fenazonă, 600 mg
SD
↑3% Fără recomandări speciale
10 mg, o data
pe zi
Tipranavir 500 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg
de două ori pe zi,
timp de 7 zile
Fără modificări Fără recomandări speciale
10 mg, o data
pe zi timp de
4 zile
Fosamprenavir 1400
mg de două ori pe zi,
timp de 14 zile
↓ 27% Fără recomandări speciale
10 mg o data
pe zi timp de
4 zile
Fosamprenavir 700
mg de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg
de două ori pe zi,
timp de 14 zile
Fără modificări Fără recomandări speciale
& Dat ele exprimate sub formă de procent % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu
atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).
* Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau
nedetectabil asupra clearancelui fenazonei.
Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓”
OD = o d ată pe zi; SD = doză unică
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atoris este contrain dicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost
stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile
gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a
inhibitorilor de HMG -CoA -reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra
reproducerii (vezi pct. 5.3).
Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în
biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronicb şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung
asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, Atoris nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână
gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau
până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolan,
concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).
Datorită riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atoris
trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicată în perioada de alăptare
(vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile efectu ate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi
pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atoris are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehi cule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate atorvastatină -placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienţi (8755
pentru atorvastatină vs. 7311 placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre
pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0%
dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Lista următoare prezintă reacţiile adverse la atorvastatină şi se bazează pe datele obţinute din stud iile
clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.
Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); f oarte rare (< 1/10000),
cu frecven ță necunoscută (nu poate fi evaluată din datele disponibile) .
Infecţii şi infectări
Fecvente: rinofaringite
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: r eacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis.
Tulburări gastro- intestinale:
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, gr eaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: varsături, durere în abdomenul superior şi inferior, eructaţie, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesut ului subcutanat:
Frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem , dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică
epidermică.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului co njunctiv:
Frecvente: mialgie, artralgie, durere în extremităţi, spasme musculare, edem articular, durere de spate.
Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Cu frecven ță necunoscută: miopatie necrotică mediată imun.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere în piept, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: teste funcţionale hepatice anormale, creşterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.
Mai puţin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate
creşteri ale valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat
întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 o ri limita superioară a valorilor normale) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au
fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, în cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacienţii trataţi
cu atorvastatină s- a produs creşterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita superioară a
valorilor normale. La 0,4% dintre pacienţii trataţi cu atorvastat ină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de
limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date de siguranţă clinică include date de siguranţă pentru 249 pacienţi copii şi adolescenţi care au
primit atorvastatină, dintre care 7 pacienţi au avut vârsta <6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9
ani şi 228 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro- intestinale:
Frecvente: durere abdo minală.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creşterea alaninaminotransferazei, creşterea creatinfosfokinazei în sânge.
Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi
adolescenţi să fie ac eeaşi ca la adulţi. În prezent există experienţă limitată cu privire la siguranţa
administrării pe termen lung a atorvastatinei la copii şi adolescenţi.
Următoarele reacţii adverse au foat raportate în asociere cu unele statine:
- Disfuncţie sexuală
- Depresie
- Cazuri exceptionale de pulmonară interstiţială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct.
4.4).
− - Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc ( glicemia în condiţii
de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune
arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a rapor tului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate
testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei de proteinele
plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance- ului
atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitor i ai
HMG- CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Mecanism de ac țiune
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG -CoA reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi -3 -metil- glutaril- coenzimei A în mevalonat, precursor a l sterolilor,
inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic , trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitat e mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin
receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).
Efecte farmacodinamice
Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG -CoA
r eductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL de la nivelul
suprafeţei celulare, în vederea accelerării captării şi catabolizării LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. At orvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina reduce semnificativ LDL -colesterolul la pacienţii cu hipercolesterolemie
familială homozigotă , pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într -un studiu doză -raspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30% -46%),
a LDL -colesterolului (41% -61%), a apolipoproteinei B (34% -50%) şi a trigliceridelor (14%- 33%), dar, în
acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL -colesterolului şi a apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non- insulino-
dependent.
S -a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL -colesteroului şi apolipoproteinei B reduc riscul de
evenimente cardiovasculare şi de mortalitate de cauză cardiovasculară.
Eficacitate ș i siguranță clinică
Hipercolesterolemia familial ă homozigotă
Într -un studiu multicentric asupra utilizării informate, pe o durată de 8 săptămâni, cu o perioada opţională
de prelungire de durată variabilă, au part icipat 335 pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi cu
hipercolesterolemie familială homozigotă. Pentru aceşti 89 de pacienţi, procentul mediu de reducere al
valorii LDL -C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe
zi.
Ateroscleroză
În studiul despre regresia aterosclerozei prin administrarea hipolipemiantelor agresive (REVERSAL),
efectul intensiv de scădere al lipidelor prin atorvastatină 80 mg ki scăderea standard a lipidelor cu
pravastatină 40 mg, în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculară (IVUS),
în timpul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană. În acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-
orb, multicentric, IVUS a fost efectuată la momentul iniţial şi după 18 luni, la un număr de 502 pacienţi.
În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) nu s -a evidenţiat progresia aterosclerozei.
Modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială, în volumul total de aterom (criteriul primar de
studiu) a fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul tratat cu atorvastatină, şi de +2,7% (p = 0,001) în grupul tratat
cu pravastatină (n= 249). În comparaţie cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative
statistic (p = 0,02). Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu
necesitatea revascularizării, infarct miocardic non -letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în
acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL -C a fost redus în medie cu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă
de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), şi în grupul tratat cu pravastatină, LDL-C a
fost redus în medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7
(150 mg/dl ± 26 ) (p6, boală vasculară periferică, hipertrofie de ventricul stâng, eveniment cerebrovascular
anterior, anormalitate specifică ECG, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii au avut un risc estimat de
apariţie a pr imului eveniment cardiovascular.
Pacienţii au primit tratament antihipertensiv (schemă de tratament pe bază de amlodipină sau atenolol) şi
una dintre alternativele: atorvastatină 10 mg pe zi (n =5168) sau placebo (n= 5137).
Efectul atorvastatinei de reduc ere a riscului absolut şi relativ , se prezintă după cum urmează :
Eveniment Reducerea
riscului
Relativ (%)
Nr. de evenimente
(atorvastatină vs placebo)
Reducerea riscului
absolut1 (%)
Valoare
p
BCC letală + IM
non-
letal
Total evenimente
cardiovasculare şi
proceduri de
revascularizare
Total evenimente
coronariene
36%
20%
29%
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs 247
1,1%
1,9%
1,4%
0,0005
0,0008
0,0006 1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor aparute într -o perioadă medie de urmărire de 3,3 ani.
BCC = boală cardiacă coronariană; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 12 evenimente,
p=0,17 şi 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). În subgrupul de analiză b azată pe sexul pacienţilor (81% bărbaţi ,
19% femei), a fost observat un efect benefic al atorvastatinei în cazul bărbaţilor, efect ce nu a putut fi stabilit
în cazul femeilor , posibil din cauza proporţiei mici a acestora în subgrupul de analiză. Mortalitat ea globală şi
cea cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 vs. 30 şi 17 vs. 12), dar
nesemnificativ din punct de vedere statistic. Interacţiunea cu tratamentul antihipertensiv iniţial a fost
semnificativă. Criteriul primar (BCC letală + IM non- letal) a fost remnificativ redus la pacienţii trataţi cu
amlodipină ( HR 0,47 (0,32- 0,69), p=0,00008), dar nu şi în cazul celor trataţi cu atenolol (HR 0,83
(0,59- 1,17), p= 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare let ale sau non-letale a fost evaluat în cadrul studiului
clinic randomizat, dublu- orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS ) la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 ani, fără istoric de boli
cardiovasculare şi cu LDL-C ≤4 ,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤6 ,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au
prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător actual , retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbumi nurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatin 10 mg pe zi ( n= 1428) sau placebo ( n=1410) pentru o perioadă
medie de urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut şi relativ se prezintă după cum urmează:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ(%)
Nr. de evenimente
(atorvastatină vs
placebo)
Reducerea
riscului
absolut1 (%)
Valoare
p
Evenimente cardiovasculare majore
(IMA letal şi non-
letal, IM silenţios,
deces prin BCC acută, angină
instabilă, CABG, PTCA,
revascularizare, accident vascular
coronarian)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
IM (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios)
42% 38 vs 64 1,9% 0,0070
Accident vascular cerebral (letal sau
non-letal)
48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor aparute într-o perioadă medie de urmărire de 3,9 ani
IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boală coronariană cardiacă;
IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu au fost evidenţiate diferenţe de eficacitate a tratamentului, în funcţie de sexul pacienţilor, vârstă sau
nivelul iniţial al LDL -C. O tendinţă favorabilă a fost observată în ceea ce priveşte rata mortalităţii
(82 decese în grupul placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat
comparativ efectul tratamentului cu atorvastatină 80 mg pe zi sau placebo în accidentul vascular cerebral,
la un număr de 4731 pacienţi cu accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (TIA ) în
ultimele 6 luni şi fără istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacienţii au fost în proporţie de 60%
bărbaţi , cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani ( vârsta medie 63 ani), şi au avut un nivel mediu iniţial al LDL
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL -C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) pe durata
tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3 mmol/l ) pe durata tratamentului cu placebo. Perioada
med ie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non- letal cu 15%
(HR 0,85; 95% IÎ, 0,72- 1,00; p=0,05 or 0,84; 95% IÎ, 0,71- 0,99; p=0,03 după ajustarea factorilor iniţiali)
compara tiv cu placebo. Mortalitatea totală a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină şi 8,9% (211/2366)
pentru placebo.
Într -o analiză post -hoc , atorvastatina 80 mg reduce incidenţa accidentului ischemic (218/2365, 9,2% vs.
274/2366, 11,6%, p=0,01) şi creşte incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs. 33/2366,
1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de accident
vascular cerebral hemoragic la momentul includ erii în studiu (7/45 pentru atorvastatină şi 2/48
pentru placebo; HR 4,06; 95% IÎ, 0,84-19,57), şi riscul de accident ischemic a fost similar pentru
ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină şi 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% IÎ, 0,27-9,82).
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de infarct
lacunar în momentul includerii în studiu (20/708 pentru atorvastatină şi 4/701 pentru placebo;
HR 4,99; 95% IÎ, 1,71 -14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de asemenea
redus la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină şi 102/701 pentru placebo; HR 0,76; 95% IÎ,
0,57- 1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral sa fie mai mare la pacienţii cu
istoric de infarct vascular c erebral lacunar trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea totală a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatină şi 10,4% (5/48) pentru placebo, în subgrupul
pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic anterior includerii în studiu. Mortalitate a totală a fost
10,9% (77/708) pentru atorvastatină şi 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienţilor cu infarct
vascular cerebral lacunar anterior includerii în studiu.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu de 8 săptămâni, deschis, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamiei, siguranţei şi
tolerabilităţii a atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
confi rmată genetic, şi nivel iniţial al LDL-C ≥ 4 mmol/L. A fost inclus un număr total de 39 copii şi
adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani . Grupul A a inclus 15 copii , cu vârste cuprinse între 6 şi 12
ani şi Stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 cop ii, cu vârste cuprinse între 10 şi 17 ani şi Stadiu Tanner
≥2.
Doza iniţială de atorvastatină administrată Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate
masticabile, şi pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. A fost permisă dublarea dozei de
atorvastatină dacă nivelul ţintă LDL -C de 3,36 mmol/l. Atorvastatina a
determinat scăderea semnificativă a concentraţiilor de CT , LDL-C, trigliceride şi apolipoproteină B pe
durata celor 26 săptămâni de fază dublu- orb. Valoarea medie atinsă pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l
( interval : 1,81-6,26 mmol/l) în grupul atorvastatină comparativ cu 5,91 mmol/l (interval:
3,93- 9,96 mmol/l) în grupul placebo pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu- orb.
Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatină versus colestipol , la pacienţi cu
hipercolesterolemie şi vârstă cuprinsă între 10 şi 18 ani a demonstrat ca atorvastatina (N=25) determină
reducerea semnificativă a LDL -C în săptămâna a 26 -a (p<0,05 ) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu de uz compasional la pacienţii cu hipercolesterolemie severă ( inclusiv hipercolesterolemie
homozigotă) a inclus 46 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doză ajustată în funcţie de
raspunsul pacientului ( o parte dintre pacienţi a primit 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani,
LDL -colesterolul fiind redus cu 36%:
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidităţii şi
mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copiii cu vârsta cu prinsă între 0 şi cel mult 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote şi la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi cel mult 18 ani , în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterol emiei
primare şi în prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă în decurs de 1- 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate
de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95- 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea
absolută a a torvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai
HMG- CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită
clearance- ului presistemic la nivelul mucoasei gastro -intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj
hepatic.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de cel puț in 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metaboliz ată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi
şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta -oxidare. Ulterior, aceşti produşi sunt metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG -CoA r eductazei a metaboliţilor orto- şi para-
hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG -
CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal pe cal e biliară după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea , substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG -CoA -reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnic e: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile pl asmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii tineri.
Copii şi adolescenţi : Într-un studiu deschis a 8 săptămâni, la copii şi adolesce nţi (cu vârste cuprinse între
6 şi 17 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigotă şi valori iniţiale ale LDL -C mai mari sau egale
cu 4 mmol/l, Stadiul Tanner 1 (N=15) şi Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg
sau 10mg pe zi , sub formă de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20 mg pe zi, sub formă de
comprimate filmate, într -o singură administrare . Singura covariabilă semnificativă a fost greutatea
corporală, în cadrul modelului populaţional pentru farmacocinetică. Apa rent, clearance-ul oral al
atorvastatinei la subiecţii copii sau adolescenţi a părut a fi similar cu cel de la adulţi, raportat alometric la
greutatea corporală. Reduceri importante ale LDL -C şi CT au fost observate în intervalul de expunere la
atorvastatină şi orto- hidroxiatorvastatină.
Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia
plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu aproximativ 10% mai mică) faţă de
bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi ca urmare nu există diferenţe clinic semnificative ale
efectului hipolipemiant, între bărbaţi şi femei.
Disfuncție renală : Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante
a le atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Disfuncție hepatică : Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt marcat crescute
(C
max de aproximativ 16 ori şi ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice c ronice
determinate de etilism (Childs -Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1 :
Preluarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG- CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1BI. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există riscul de expunere c rescută la
atorvastatină , care duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de
codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a concentraţiilor
plasmatice la atorvastatină (ASC) faţă de persoanele fară această variantă genotipică (c.521TT). O afectare
genetică a captării atorvastatinei la nivel hepatic este de asemenea posibilă la aceşti pacienţi. Consecinţele
posibile asupra eficacităţii nu sunt cunoscute .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ato rvastatina a avut rezultate negative pentru potenţialul mutagen şi clastrogen, în cadrul unei serii de 4
teste in vitro şi un test in vivo . Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolan, dar doze mari administrate la
şoareci (determinând creşteri de 6 – 11 ori ale ASC 0 -24 ore obţinut la om pentru doza maximă
recomandată) au dus la dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare
la femele.
Există dovezi obţinute prin studii experimentale la animale că inhibitorii de HMG -CoA r eductază pot
afecta dezvoltarea embrionului sau fetusului. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut efect
asupra fertilităţii şi nici efect teratogen, cu toate acestea, la doze toxice maternale a fost observată
toxicitate fetală la şobolan şi i epure. Dezvoltarea puilor de şobolan în perioada de supravieţuire post -
gestaţională a fost întârziată şi durata de supravieţuire post -gestaţională a fost redusă prin expunerea
femelelor la doze crescute de atorvastatină. La şobolani există dovada transferului placentar. La şobolani
concentraţia plasmatică a atorvastatinei este similară cu cea din lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metabiliţii săi trec în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Hidroxid de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină PH 102
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate .
Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA -Al -PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7766/ 2015/01 -14
7767/ 2015/01 -14
7768/ 2015/01 -14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2012
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atoris 10 mg comprimate filmate
Atoris 20 mg comprimate filmate
Atoris 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atoris 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Atoris 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Atoris 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg sub formă de atorvastatină calcică.
Excipient:
comprimate
10 mg
comprimate
20 mg
comprimate
40 mg
Lactoză
monohidrat
(mg/comprimat)
56,9 mg 113,8 mg 227,6 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de 10 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare al bă, cu margini
teşi te, cu diametrul de 6 mm .
Comprimate filmate de 20 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare al bă, cu margini
teşite, cu diametrul de 8 mm .
Comprimate filmate de 40 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare al bă, cu margini
teşite , cu diametrul de 10 mm .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemia
Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului
total, LDL –colesterolului (LDL -C), apolipoprotei nei–B şi trigliceridelor, la pacienţi adulţi, copii şi
adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie
familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasifica rea
Frederickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri non- farmacologice sunt
neadecvate.
De asemenea, Atoris este indicat în scăderea colesterolului total şi LDL -colesterolului, la pacienţii adulţi
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc
valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează prezenţa unui risc
crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor
factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atoris , pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a
colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuată în timpul tratamentului cu Atoris .
Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL -colesterolului, obiectivului
terap iei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hipercolesterolemia combinată (mixtă)
La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atoris pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în
primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul
se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Doza iniţială este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni,
până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, sau, la
doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un chelator de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10mg şi
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte
tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor de
LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate c u ghidurile actuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Atoris trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Atoris este
contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Persoane vârstnice
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70 de
ani şi la pacienţii adulţi.
Utilizarea la copi i şi adolescenţi
Hipercolesterolemia
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie e fectuat de către medici cu experienţă în tratarea
hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea
evoluţiei.
Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi mai mare, este de 10 mg atorvastatină pe
zi, cu creştere treptată până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată trebuie efectuată în funcţie de răspunsul şi
tolerabilitatea pacientului. La acest grup p opulaţional, datele de siguranţă privind administrarea dozelor
mai mari de 20 mg, corespunzător la 0,5 mg/kg, sunt limitate.
Datele disponibile în prezent referitoare la grupul de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani sunt
limitate (vezi pct. 5.1 ). Atorvastatina este contraindicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta mai mică
de 10 ani.
Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.
Mod de administrare
Atoris este un medicament cu admini strare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie administrată
în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Atoris este contraindicat la pacienţi :
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la ori care dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la
pct. 6.1,
- cu boli hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale,
- femei gravide , femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează
contraceptive (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durat a tratamentului trebuie efectuate teste ale
funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei
posibile afecţiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o
c reştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori.
În cazul creşterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de media limitei superioare a
valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atoris (vezi
pct. 4.8).
Atoris trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic
şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL)
Într -o analiză ulterioară studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacienţii fără boală
coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sa u accident ischemic
tranzitor, a existat o incidenţă mai mare de accident vascular cerebral hemoragic în grupul pacienţilor
trataţi cu atorvastatină 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost observat în
special la pacienţii cu acc ident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau infarct lacunar, la
momentul intrării în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar în
antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este i ncert, şi riscul potenţial de
accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenţie înainte de începerea tratamentului (vezi
pct. 5.1)
Efecte asupra musculaturii scheletice
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura scheletică
şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune gravă,
caracterizată prin creşteri importante ale valorilor CPK (>10 ori limita superioară a valorilor normale),
mioglobinemie şi mioglobinurie şi care poate duce la insuficienţă renală.
Înainte de iniţierea tratamentului:
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru rabdomioliză. Concentraţia
de creatinkinază (CK) trebuie determinată înai ntea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi
- antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
- la persoanele vârstnice (cu vârsta >70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare în funcţie de prezenţa altor factori de risc pentru rabdomioliză.
- situaţii în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacţiunilor (vezi pct. 4.5) şi
în cazul populaţiilor speciale, inclusiv în cazul subpopulaţiilor genetice.
În aceste situaţii trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratam entului, comparativ cu beneficiile
urmărite. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.
În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (>5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinările creatinkinazei (CK)
Creatinki naza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze
posibile de creştere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care concentraţia
de CK este semnificativ mai mare decât valorile no rmale ((>5 ori LSN), determinarea se repetă după 5- 7
zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului :
- trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor musculare sau
fatigabilităţii, în special urmată d e stare de rău şi hipertermie;
- dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia
CK şi, în cazul unor creşteri semnificative (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;
- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK <5 x
LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
- dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate lua în considerare
reînceperea tratamentului cu ato rvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină, cu utilizarea
dozelor eficace minime şi monitorizarea atentă a pacientului;
- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei
CK (> 10 x LSN ) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Administrarea concomitentă a altor medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele
medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenţi ai
izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina,
delavirdinul, stipipentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi inhibitorii de
protează HIV, inclusiv ritonavirul, lopinavirul, atazanavirul, indinavirul, darunavirul etc.). Riscul de
miopatie poate fi crescut şi prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
boceprevir, eritromicină, niacină şi ezetimib , telaprevir sau administrarea concomitentă de
tipranavir/ritonavir .
Dacă este posibil, în locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente alternative
(care nu interacţionează).
Au fost raportate cazuri foarte rare de mio patie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după
tratamentul cu statine , inclusiv atorvastatina . MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară
proximală şi concentra ţii plasmatice crescute ale creatinkinazei , care persista chiar dacă tratamentul cu
statine este întrerupt .
Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a acestor medicamente este necesară, beneficiile şi
riscurile tratamentului vor fi evaluate cu atenţie. În cazul pacienţilor trataţi cu medicamente care cresc
concentraţ ia plasmatica a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minume de atorvastatină pentru
tratamentul concomitent. Adiţional, în cazul administrării unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în
considerare iniţierea tratamentului cu atorvastatină, ut ilizând o doză mai mică de start şi se recomandă
monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic, de aceea, pe durata
tratamentului cu acid fusidic, administrarea atorvas tatinei va fi temporar suspendată (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu s -au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte
dezvoltarea (vezi pct. 4.8).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în asociere cu tratamentul cu unele
statine, în special la administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi
febră). Dacă se suspectează apariţia unei boli pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine va fi întrerupt.
Diabet zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu r isc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacien ții cu diabet zaharat diagnositcat. Cu toate acestea, acest risc de apariție a diabetului zaharat este
depă șit de bene ficiul reducerii riscului cardiovascular și, prin urmare, nu există un motiv pentru
întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condi ții de repaus
alimentar între 5,6 și 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m
2, valori cresc ute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în acord cu ghidurile naţionale.
Excipienţi
Atoris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru transportul
proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este administrată concomitent
cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte conce ntraţia plasmatică a atorvastatinei şi
concomitent riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării
concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt
derivaţii d e acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii de CYP3A4
A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Ad ministrarea
concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de
protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir , indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În
cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se
recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi m onitorizarea atentă
a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte
concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost
observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor
interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt
cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina
poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice la atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului
concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică
de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului
este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu:
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a
atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P4503A
şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de
atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după
administrarea de rifam picină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate
acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evi tată, se recomandă monitorizarea
atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului.
Inhibitori ai proteinei de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte concentraţia plasmatică a
atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra
concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi moni torizarea clinică pentru evaluarea
eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozilul / derivaţi de acid fibric
Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular,
inclusiv rabdomioliză. Riscul ap ariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea
concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi
evitată, trebutrebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv
rabdomioliză.
Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de
ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
Colestilpol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în
cazul administrării concomitente de colestilpol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor
au fost m ai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul
administrării individuale a celor două medicamente.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii între atorvastatin şi acid fusidic. Ca şi î n cazul altor statine,
în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare asociate administrării
concomitente de atorvastatină şi acid fusidic, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei interacţiuni nu
este cunoscut. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi întreruperea temporară a administrării de
atorvastatină, dacă este cazul.
Colchicină
Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după
administrarea conco mitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel
prescrierea atorvastatinei împreună cu colchic ina trebuie făcută cu precauţie.
Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente
Digoxina
Administ rarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor
concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptivele orale
Administrarea co ncomitentă de Atoris şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de
noetindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într -un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s -a observat că administrarea
concomitentă de 80 mg a torvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7 secunde,
a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs
de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost ra portate numai foarte rare cazuri de
interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de
iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice si
suficient d e frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s -a produs nicio
modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce s -a documentat un timp de protrombină
stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod
uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau
se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat
cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea
interacţiunilor la copii şi a dolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.
Tabel 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamente administrate
concomitent şi regimul de
dozare
Atorvastatină
Doza (mg) Modificarea
ASC&
Recomandare clinică#
Tipranavir 500 mg BID/
Ritonavir 200 mg BID, 8 zile
(zilele 14 - 21)
40 mg în ziua
1, 10 mg în
ziua 20
↑ 9.4 ori Dacă este necesară administrarea
concomitentă cu atorvastatină,
nu trebuie depăşită doza de
10 mg atorvastatină pe zi. Se
recomandă monitorizarea clinică
a acestor pacienţi
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10
zile
20 mg, doză
unică
↑ 7,9 ori
Ciclosporină 5.2 mg/kg/zi, doză
constantă
10 mg OD
pentru 28 zile
↑ 8.7 ori
Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
20 mg OD
pentru 4 zile
↑ 5.9 ori Dacă este necesară administrarea
concomitentă cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreţinere
mai mică de atorvastatină. La
doze mai mari de 20 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienţilor.
Claritromicină 500 mg BID,
9 zile
80 mg OD
pentru 8 zile
↑ 4.4 ori
Saquinavir 400 mg BID/
Ritonavir (300 mg BID zilele
5- 7, crescut la 400 mg BID în
ziua 8), zi lele 4- 18, 30 min
după administrarea
atorvastatinei
40 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.9 ori Dacă este necesară administrarea
concomitentă cu atorvastatină, se
recomandă o doză de întreţinere
mai mică de atorvastatină. La
doze mai mari de 40 mg
atorvastatină se recomandă
monitorizarea clinică a
pacienţilor .
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 3.3 ori
Itraconazole 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑ 3.3 ori
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑ 2.5 ori
Fosamprenavir 1,400 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 4 zile
↑2.3 ori
Nelfinavir 1,250 mg BID,
14 zile
10 mg OD
pentru 28 zile
↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale
Suc de Grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul
concomitent de suc de grapefruit
în cantitate mare şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
ajustarea dozei de diltiazem se
recomandă monitorizarea
corespunzătoare clinică a
pacienţilor.
Eritromicină 500 mg QID,
7 zile
10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă
scăzută şi monitorizarea
pacienţilor
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale.
Cimetidină 300 mg QID,
2 săptamâni
10 mg OD
pentru
4 săptpmâni
↓ mai puțin
de 1%^
Fără recomandări speciale
Suspensie antiacidă de
magneziu și hidroxid de
aluminiu, 30 ml QID,
2 săptămâni
10 mg OD
pentru
4 săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări speciale
Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru
3 zile
↓ 41% Fără recomandări speciale
Rifampin 600 mg OD, 7 zile
(administrate concomitent)
40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată
administrarea concomitentă, se
recomandă administrarea
simultana a atorvastatinei cu
rifampina, cu monitorizare
clinică.
Rifampin 600 mg OD, 5 zile
(doze separate)
40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză iniţială
scăzută şi monitorizarea clinică a
pacienţilor.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză iniţială
scăzută şi monitorizarea clinică a
pacienţilor.
Boceprevir 800 mg de 3 ori pe
zi, 7 zile
40 mg doză
unică
↑ 2,3 ori Se recomandă o doză mai mică
de ini țiere și monitorizare clinică
a pacienţilor. Doza zilnică de
atorvastatină nu trebuie să
depă șească 20 mg în timpul
administrării concomitente cu
boceprevir. & Data furnizată ca x -ori schimbarea reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă a
medicamentelor şi atorvastatină în monoterapie (adică 1- ori = nicio modificare). Data furnizată ca
% reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio
modificare).
# Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte conc entraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc
de grapefruit a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul
activ. Cantităţi mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creşterea
ASC pentru atorvastatină de 2,5 ori şi ASC pentru compuşii activi (atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei.
Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină
şi regimul de
dozare
Medicament administrat concomitent
Medicament/Doză
(mg)
Modificarea ASC& Recomandare clinică
80 mg OD
pentru
10 zile
Digoxin 0,25 mg
OD, 20 zile
↑15% Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi
monitorizaţi corespunzător.
40 mg OD
pentru
22 zile
Contraceptive orale
OD, 2 luni
- noretindronă 1 mg
-etinil- estradiol
35 µg
↑28%
↑19%
Fără recomandări speciale
80 mg OD
pentru
15 zile
* Fenazonă, 600 mg
SD
↑3% Fără recomandări speciale
10 mg, o data
pe zi
Tipranavir 500 mg
de două ori pe
zi/ritonavir 200 mg
de două ori pe zi,
timp de 7 zile
Fără modificări Fără recomandări speciale
10 mg, o data
pe zi timp de
4 zile
Fosamprenavir 1400
mg de două ori pe zi,
timp de 14 zile
↓ 27% Fără recomandări speciale
10 mg o data
pe zi timp de
4 zile
Fosamprenavir 700
mg de două ori pe
zi/ritonavir 100 mg
de două ori pe zi,
timp de 14 zile
Fără modificări Fără recomandări speciale
& Dat ele exprimate sub formă de procent % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu
atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).
* Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau
nedetectabil asupra clearancelui fenazonei.
Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓”
OD = o d ată pe zi; SD = doză unică
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atoris este contrain dicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost
stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile
gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a
inhibitorilor de HMG -CoA -reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra
reproducerii (vezi pct. 5.3).
Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în
biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronicb şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung
asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste motive, Atoris nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână
gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau
până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolan,
concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).
Datorită riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atoris
trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicată în perioada de alăptare
(vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile efectu ate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi
pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atoris are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehi cule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate atorvastatină -placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienţi (8755
pentru atorvastatină vs. 7311 placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre
pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0%
dintre pacienţii trataţi cu placebo.
Lista următoare prezintă reacţiile adverse la atorvastatină şi se bazează pe datele obţinute din stud iile
clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.
Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥ 1/100
şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); f oarte rare (< 1/10000),
cu frecven ță necunoscută (nu poate fi evaluată din datele disponibile) .
Infecţii şi infectări
Fecvente: rinofaringite
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvente: r eacţii alergice.
Foarte rare: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Frecvente: hiperglicemie.
Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.
Rare: neuropatie periferică.
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.
Rare: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Mai puţin frecvente: tinitus.
Foarte rare: pierderea auzului.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis.
Tulburări gastro- intestinale:
Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, gr eaţă, diaree.
Mai puţin frecvente: varsături, durere în abdomenul superior şi inferior, eructaţie, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: hepatită.
Rare: colestază.
Foarte rare: insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesut ului subcutanat:
Frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.
Rare: angioedem , dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens -Johnson şi necroliză toxică
epidermică.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului co njunctiv:
Frecvente: mialgie, artralgie, durere în extremităţi, spasme musculare, edem articular, durere de spate.
Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, oboseală musculară.
Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Cu frecven ță necunoscută: miopatie necrotică mediată imun.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere în piept, edem periferic, fatigabilitate, febră.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: teste funcţionale hepatice anormale, creşterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.
Mai puţin frecvente: leucociturie.
Similar altor inhibitori ai HMG -CoA -reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate
creşteri ale valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat
întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 o ri limita superioară a valorilor normale) ale
transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au
fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, în cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacienţii trataţi
cu atorvastatină s- a produs creşterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita superioară a
valorilor normale. La 0,4% dintre pacienţii trataţi cu atorvastat ină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de
limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Baza de date de siguranţă clinică include date de siguranţă pentru 249 pacienţi copii şi adolescenţi care au
primit atorvastatină, dintre care 7 pacienţi au avut vârsta <6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9
ani şi 228 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 17 ani.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro- intestinale:
Frecvente: durere abdo minală.
Investigaţii diagnostice:
Frecvente: creşterea alaninaminotransferazei, creşterea creatinfosfokinazei în sânge.
Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi
adolescenţi să fie ac eeaşi ca la adulţi. În prezent există experienţă limitată cu privire la siguranţa
administrării pe termen lung a atorvastatinei la copii şi adolescenţi.
Următoarele reacţii adverse au foat raportate în asociere cu unele statine:
- Disfuncţie sexuală
- Depresie
- Cazuri exceptionale de pulmonară interstiţială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct.
4.4).
− - Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc ( glicemia în condiţii
de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune
arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a rapor tului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate
testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei de proteinele
plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance- ului
atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitor i ai
HMG- CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Mecanism de ac țiune
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG -CoA reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi -3 -metil- glutaril- coenzimei A în mevalonat, precursor a l sterolilor,
inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic , trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu
densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.
Lipoproteinele cu densitat e mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin
receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).
Efecte farmacodinamice
Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG -CoA
r eductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL de la nivelul
suprafeţei celulare, în vederea accelerării captării şi catabolizării LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. At orvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL
circulante. Atorvastatina reduce semnificativ LDL -colesterolul la pacienţii cu hipercolesterolemie
familială homozigotă , pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.
Într -un studiu doză -raspuns s -a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30% -46%),
a LDL -colesterolului (41% -61%), a apolipoproteinei B (34% -50%) şi a trigliceridelor (14%- 33%), dar, în
acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL -colesterolului şi a apolipoproteinei A1.
Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non- insulino-
dependent.
S -a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL -colesteroului şi apolipoproteinei B reduc riscul de
evenimente cardiovasculare şi de mortalitate de cauză cardiovasculară.
Eficacitate ș i siguranță clinică
Hipercolesterolemia familial ă homozigotă
Într -un studiu multicentric asupra utilizării informate, pe o durată de 8 săptămâni, cu o perioada opţională
de prelungire de durată variabilă, au part icipat 335 pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi cu
hipercolesterolemie familială homozigotă. Pentru aceşti 89 de pacienţi, procentul mediu de reducere al
valorii LDL -C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe
zi.
Ateroscleroză
În studiul despre regresia aterosclerozei prin administrarea hipolipemiantelor agresive (REVERSAL),
efectul intensiv de scădere al lipidelor prin atorvastatină 80 mg ki scăderea standard a lipidelor cu
pravastatină 40 mg, în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculară (IVUS),
în timpul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană. În acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-
orb, multicentric, IVUS a fost efectuată la momentul iniţial şi după 18 luni, la un număr de 502 pacienţi.
În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) nu s -a evidenţiat progresia aterosclerozei.
Modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială, în volumul total de aterom (criteriul primar de
studiu) a fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul tratat cu atorvastatină, şi de +2,7% (p = 0,001) în grupul tratat
cu pravastatină (n= 249). În comparaţie cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative
statistic (p = 0,02). Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu
necesitatea revascularizării, infarct miocardic non -letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în
acest studiu.
În grupul tratat cu atorvastatină, LDL -C a fost redus în medie cu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă
de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), şi în grupul tratat cu pravastatină, LDL-C a
fost redus în medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7
(150 mg/dl ± 26 ) (p6, boală vasculară periferică, hipertrofie de ventricul stâng, eveniment cerebrovascular
anterior, anormalitate specifică ECG, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii au avut un risc estimat de
apariţie a pr imului eveniment cardiovascular.
Pacienţii au primit tratament antihipertensiv (schemă de tratament pe bază de amlodipină sau atenolol) şi
una dintre alternativele: atorvastatină 10 mg pe zi (n =5168) sau placebo (n= 5137).
Efectul atorvastatinei de reduc ere a riscului absolut şi relativ , se prezintă după cum urmează :
Eveniment Reducerea
riscului
Relativ (%)
Nr. de evenimente
(atorvastatină vs placebo)
Reducerea riscului
absolut1 (%)
Valoare
p
BCC letală + IM
non-
letal
Total evenimente
cardiovasculare şi
proceduri de
revascularizare
Total evenimente
coronariene
36%
20%
29%
100 vs. 154
389 vs. 483
178 vs 247
1,1%
1,9%
1,4%
0,0005
0,0008
0,0006 1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor aparute într -o perioadă medie de urmărire de 3,3 ani.
BCC = boală cardiacă coronariană; IM = infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 12 evenimente,
p=0,17 şi 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). În subgrupul de analiză b azată pe sexul pacienţilor (81% bărbaţi ,
19% femei), a fost observat un efect benefic al atorvastatinei în cazul bărbaţilor, efect ce nu a putut fi stabilit
în cazul femeilor , posibil din cauza proporţiei mici a acestora în subgrupul de analiză. Mortalitat ea globală şi
cea cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 vs. 30 şi 17 vs. 12), dar
nesemnificativ din punct de vedere statistic. Interacţiunea cu tratamentul antihipertensiv iniţial a fost
semnificativă. Criteriul primar (BCC letală + IM non- letal) a fost remnificativ redus la pacienţii trataţi cu
amlodipină ( HR 0,47 (0,32- 0,69), p=0,00008), dar nu şi în cazul celor trataţi cu atenolol (HR 0,83
(0,59- 1,17), p= 0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare let ale sau non-letale a fost evaluat în cadrul studiului
clinic randomizat, dublu- orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS ) la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 ani, fără istoric de boli
cardiovasculare şi cu LDL-C ≤4 ,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤6 ,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au
prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător actual , retinopatie,
microalbuminurie sau macroalbumi nurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatin 10 mg pe zi ( n= 1428) sau placebo ( n=1410) pentru o perioadă
medie de urmărire de 3,9 ani.
Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut şi relativ se prezintă după cum urmează:
Eveniment Reducerea
riscului
relativ(%)
Nr. de evenimente
(atorvastatină vs
placebo)
Reducerea
riscului
absolut1 (%)
Valoare
p
Evenimente cardiovasculare majore
(IMA letal şi non-
letal, IM silenţios,
deces prin BCC acută, angină
instabilă, CABG, PTCA,
revascularizare, accident vascular
coronarian)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
IM (IMA letal şi non-letal, IM
silenţios)
42% 38 vs 64 1,9% 0,0070
Accident vascular cerebral (letal sau
non-letal)
48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor aparute într-o perioadă medie de urmărire de 3,9 ani
IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boală coronariană cardiacă;
IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu au fost evidenţiate diferenţe de eficacitate a tratamentului, în funcţie de sexul pacienţilor, vârstă sau
nivelul iniţial al LDL -C. O tendinţă favorabilă a fost observată în ceea ce priveşte rata mortalităţii
(82 decese în grupul placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat
comparativ efectul tratamentului cu atorvastatină 80 mg pe zi sau placebo în accidentul vascular cerebral,
la un număr de 4731 pacienţi cu accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (TIA ) în
ultimele 6 luni şi fără istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacienţii au fost în proporţie de 60%
bărbaţi , cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani ( vârsta medie 63 ani), şi au avut un nivel mediu iniţial al LDL
de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL -C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) pe durata
tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3 mmol/l ) pe durata tratamentului cu placebo. Perioada
med ie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non- letal cu 15%
(HR 0,85; 95% IÎ, 0,72- 1,00; p=0,05 or 0,84; 95% IÎ, 0,71- 0,99; p=0,03 după ajustarea factorilor iniţiali)
compara tiv cu placebo. Mortalitatea totală a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină şi 8,9% (211/2366)
pentru placebo.
Într -o analiză post -hoc , atorvastatina 80 mg reduce incidenţa accidentului ischemic (218/2365, 9,2% vs.
274/2366, 11,6%, p=0,01) şi creşte incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs. 33/2366,
1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de accident
vascular cerebral hemoragic la momentul includ erii în studiu (7/45 pentru atorvastatină şi 2/48
pentru placebo; HR 4,06; 95% IÎ, 0,84-19,57), şi riscul de accident ischemic a fost similar pentru
ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină şi 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% IÎ, 0,27-9,82).
- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de infarct
lacunar în momentul includerii în studiu (20/708 pentru atorvastatină şi 4/701 pentru placebo;
HR 4,99; 95% IÎ, 1,71 -14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de asemenea
redus la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină şi 102/701 pentru placebo; HR 0,76; 95% IÎ,
0,57- 1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral sa fie mai mare la pacienţii cu
istoric de infarct vascular c erebral lacunar trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea totală a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatină şi 10,4% (5/48) pentru placebo, în subgrupul
pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic anterior includerii în studiu. Mortalitate a totală a fost
10,9% (77/708) pentru atorvastatină şi 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienţilor cu infarct
vascular cerebral lacunar anterior includerii în studiu.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Un studiu de 8 săptămâni, deschis, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamiei, siguranţei şi
tolerabilităţii a atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
confi rmată genetic, şi nivel iniţial al LDL-C ≥ 4 mmol/L. A fost inclus un număr total de 39 copii şi
adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani . Grupul A a inclus 15 copii , cu vârste cuprinse între 6 şi 12
ani şi Stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 cop ii, cu vârste cuprinse între 10 şi 17 ani şi Stadiu Tanner
≥2.
Doza iniţială de atorvastatină administrată Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate
masticabile, şi pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. A fost permisă dublarea dozei de
atorvastatină dacă nivelul ţintă LDL -C de 3,36 mmol/l. Atorvastatina a
determinat scăderea semnificativă a concentraţiilor de CT , LDL-C, trigliceride şi apolipoproteină B pe
durata celor 26 săptămâni de fază dublu- orb. Valoarea medie atinsă pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l
( interval : 1,81-6,26 mmol/l) în grupul atorvastatină comparativ cu 5,91 mmol/l (interval:
3,93- 9,96 mmol/l) în grupul placebo pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu- orb.
Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatină versus colestipol , la pacienţi cu
hipercolesterolemie şi vârstă cuprinsă între 10 şi 18 ani a demonstrat ca atorvastatina (N=25) determină
reducerea semnificativă a LDL -C în săptămâna a 26 -a (p<0,05 ) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu de uz compasional la pacienţii cu hipercolesterolemie severă ( inclusiv hipercolesterolemie
homozigotă) a inclus 46 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doză ajustată în funcţie de
raspunsul pacientului ( o parte dintre pacienţi a primit 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani,
LDL -colesterolul fiind redus cu 36%:
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidităţii şi
mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copiii cu vârsta cu prinsă între 0 şi cel mult 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei heterozigote şi la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi cel mult 18 ani , în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterol emiei
primare şi în prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind
atinsă în decurs de 1- 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate
de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95- 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea
absolută a a torvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai
HMG- CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită
clearance- ului presistemic la nivelul mucoasei gastro -intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj
hepatic.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de cel puț in 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metaboliz ată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi
şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta -oxidare. Ulterior, aceşti produşi sunt metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG -CoA r eductazei a metaboliţilor orto- şi para-
hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG -
CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată în principal pe cal e biliară după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.
Cu toate acestea , substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de
înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG -CoA -reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită metaboliţilor biologic activi.
Grupe speciale de pacienţi
Persoane vârstnic e: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile pl asmatice ale atorvastatinei şi ale
metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel
observat la pacienţii tineri.
Copii şi adolescenţi : Într-un studiu deschis a 8 săptămâni, la copii şi adolesce nţi (cu vârste cuprinse între
6 şi 17 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigotă şi valori iniţiale ale LDL -C mai mari sau egale
cu 4 mmol/l, Stadiul Tanner 1 (N=15) şi Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg
sau 10mg pe zi , sub formă de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20 mg pe zi, sub formă de
comprimate filmate, într -o singură administrare . Singura covariabilă semnificativă a fost greutatea
corporală, în cadrul modelului populaţional pentru farmacocinetică. Apa rent, clearance-ul oral al
atorvastatinei la subiecţii copii sau adolescenţi a părut a fi similar cu cel de la adulţi, raportat alometric la
greutatea corporală. Reduceri importante ale LDL -C şi CT au fost observate în intervalul de expunere la
atorvastatină şi orto- hidroxiatorvastatină.
Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia
plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu aproximativ 10% mai mică) faţă de
bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi ca urmare nu există diferenţe clinic semnificative ale
efectului hipolipemiant, între bărbaţi şi femei.
Disfuncție renală : Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante
a le atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.
Disfuncție hepatică : Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt marcat crescute
(C
max de aproximativ 16 ori şi ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice c ronice
determinate de etilism (Childs -Pugh B).
Polimorfism SLCO1B1 :
Preluarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG- CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică
transportorul OATP1BI. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există riscul de expunere c rescută la
atorvastatină , care duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de
codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a concentraţiilor
plasmatice la atorvastatină (ASC) faţă de persoanele fară această variantă genotipică (c.521TT). O afectare
genetică a captării atorvastatinei la nivel hepatic este de asemenea posibilă la aceşti pacienţi. Consecinţele
posibile asupra eficacităţii nu sunt cunoscute .
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ato rvastatina a avut rezultate negative pentru potenţialul mutagen şi clastrogen, în cadrul unei serii de 4
teste in vitro şi un test in vivo . Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolan, dar doze mari administrate la
şoareci (determinând creşteri de 6 – 11 ori ale ASC 0 -24 ore obţinut la om pentru doza maximă
recomandată) au dus la dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare
la femele.
Există dovezi obţinute prin studii experimentale la animale că inhibitorii de HMG -CoA r eductază pot
afecta dezvoltarea embrionului sau fetusului. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut efect
asupra fertilităţii şi nici efect teratogen, cu toate acestea, la doze toxice maternale a fost observată
toxicitate fetală la şobolan şi i epure. Dezvoltarea puilor de şobolan în perioada de supravieţuire post -
gestaţională a fost întârziată şi durata de supravieţuire post -gestaţională a fost redusă prin expunerea
femelelor la doze crescute de atorvastatină. La şobolani există dovada transferului placentar. La şobolani
concentraţia plasmatică a atorvastatinei este similară cu cea din lapte.
La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metabiliţii săi trec în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Hidroxid de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxipropilceluloză
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină PH 102
Croscarmeloză sodică
Crospovidonă (tip A)
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate .
Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA -Al -PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d. Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7766/ 2015/01 -14
7767/ 2015/01 -14
7768/ 2015/01 -14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2012
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
