NOLPAZA 20 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4137/2011/01-13 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nolpaza 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent de Nolpaza 20 mg conţine pantoprazol 20 mg (sub formă de
pantoprazol sodic sesquihidrat).
Excipient: fiecare comprimat gastrorezistent de Nolpaza 20 mg conţine sorbitol 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare galben-maroniu deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Boală de reflux gastro-esofagian simptomatică.
Tratamentul pe termen lung şi prevenirea recurenţei esofagitei de reflux.
Adulţi
Prevenirea ulcerelor gastro-duodenale induse de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene non-
selective (AINS) la pacienţii cu risc care necesită tratament continuu cu AINS (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu 1 oră înainte de
masă.
Doze recomandate
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Boală simptomatică de reflux gastro-esofagian
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Nolpaza 20 mg pe zi. În general,
simptomele se ameliorează în 2-4 săptămâni. Dacă acest tratament nu este suficient, ameliorarea
2
simptomelor va surveni în mod normal peste alte 4 săptămâni. După ce simptomele s-au atenuat, recurenţa
simptomelor poate fi controlată utilizând o schemă de tratament la nevoie, cu administrare de 20 mg o
dată pe zi, la nevoie. În cazul în care nu se poate menţine un control satisfăcător al simptomelor în prin
tratamentului la nevoie, poate fi luată în considerare trecerea la tratament continuu.
Tratamentul pe termen lung şi prevenirea recurenţei esofagitei de reflux
Pentru tratamentul pe termen lung, se recomandă o doză de întreţinere de un comprimat gastrorezistent
Nolpaza 20 mg pe zi, cu creşterea dozei la 40 mg pantoprazol pe zi, în caz de recurenţă. Pentru această
situaţie este disponibil Nolpaza 40 mg. După vindecarea recurenţei, doza poate fi din nou redusă la 20 mg
pantoprazol.
Adulţi
Prevenirea ulcerelor gastro-duodenale induse de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene non-
selective (AINS) la pacienţii cu risc care necesită tratament continuu cu AINS
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Nolpaza 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Copii cu vârsta sub 12 ani
Nolpaza 20 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani, datorită datelor limitate la
această grupă de vârstă.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg pantoprazol (vezi
pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie renală afectată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivate de benzimidazol, sorbitol sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate
regulat în timpul tratamentului cu pantoprazol, în special în cel pe termen lung. În caz de creştere al
valorilor serice ale enzimelor hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
Administrare concomitentă cu AINS
Utilizarea Nolpaza 20 mg ca tratament de prevenire al ulcerelor gastro-duodenale induse de
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene non-selective (AINS), trebuie limitată la pacienţii care
necesită tratament continuu cu AINS şi prezintă un risc crescut de apariţie al complicaţiilor gastro-
intestinale. Creşterea riscului trebuie evaluată în funcţie de factorii individuali de risc, de exemplu vârsta
înaintată (peste 65 de ani), antecedente de ulcer gastric sau duodenal sau hemoragie gastro-intestinală
superioară.
În prezenţa simptomelor de alarmă
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu, pierdere semnificativă, neintenţionată de greutate
corporală, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi atunci când se
3
diagnostichează sau suspectează un ulcer gastric, trebuie exclusă o afecţiune malignă, deoarece
tratamentul cu pantoprazol poate masca simptomele afecţiunilor maligne şi astfel să întârzie diagnosticul.
Dacă, sub tratament adecvat, simptomele persistă, trebuie luate în considerare investigaţii suplimentare.
Administrare concomitentă cu atazanavir
Nu este recomandată administrarea concomitentă de atazanavir şi inhibitori de pompă de protoni (vezi pct.
4.5). Dacă se consideră că nu se poate evita administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de
pompă de protoni, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală), împreună cu
creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritovanir. Doza de 20 mg pantoprazol pe zi nu trebuie
depăşită.
Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12
Pantoprazolul, similar tuturor medicamentelor care inhibă secreţia acidă, poate reduce absorbţia
vitamineiB12 (ciancobalamină) datorită hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la
pacienţii cu depozite reduse în organism sau cu factori de risc pentru absorbţia redusă de vitamina B12 în
terapia pe termen lung sau dacă se observă apariţia simptomelor clinice.
Tratamentul pe termen lung
În tratamentul pe termen lung, în special când se depăşeşte o perioadă de tratament de un an, pacienţii
trebuie monitorizaţi regulat.
Infecţii gastro-intestinale bacteriene
Pantoprazolul, similar altor inhibitori de pompă de protoni (IPP), poate determina creşterea numărului de
bacterii prezente în mod normal în tractul superior gastro-intestinal. Tratamentul cu Nolpaza poate
determina creşterea uşoară a riscului de infecţii gastro-intestinale, cum sunt cele determinate de
Salmonella şi Campylobacter.
Hipomagnezemie
La pacienţii trataţi cu IPP, cum este pantoprazolul, timp de cel puţin 3 luni şi, în cele mai multe cazuri,
timp de 1 an, a fost raportată apraiţia unei hipomagnezemii severe. În cazul hipomagnezemiei pot apărea
simptome severe, cum sunt fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi artimie ventriculară, însă
acestea pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi dintre pacienţii afectaţi,
hipomagnezemia s-a ameliorat după administrarea magneziului şi întreruperea tratamentului cu IPP.
La pacienţii la care este necesar tratamentul prelungit cu IPP sau care iau IPP în asociere cu digoxină sau
medicamente care determină hipomagnezemie (de exemplu, diuretice), personalul medical trebuie să ia în
considerare determinarea concentraţiilor magneziului înainte de iniţierea tratamentului cu IPP şi, ulterior,
periodic în timpul tratamentului.
Fracturile de şold, ale articulaţiei radiocarpiene si coloanei vertebrale
Inhibitorii pompei de protoni, în special utilizaţi în doze mari şi pentru o perioadă îndelungată (>1 an), pot
creşte uşor riscul fracturilor de şold, ale articulaţiei radiocarpiene şi a coloanei vertebrale, predominant la
vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii
pompei de protoni pot creşte riscul total de fractură cu 10–40%. O parte a acestei creşteri se poate datora
altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să primească tratament conform ghidurilor
curente de tratament şi trebuie să primească cantităţi adecvate de vitamină D şi calciu.
Sorbitol
Nolpaza 20 mg conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente
Datorită inhibării profunde şi îndelungate a secreţiei gastrice acide, pantoprazolul poate reduce absorbţia
medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH-ul gastric, de exemplu, unele antifungice
azolice, cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente, precum erlotinib.
Medicamente pentru tratamentul HIV (atazanavir)
Administrarea concomitentă de atazanavir şi alte medicamente pentru tratamentul HIV, a căror absorbţie
este dependentă de pH, şi inhibitori de pompă de protoni, poate determina o reducere semnificativă a
biodisponibilităţii acestor medicamente pentru tratamentul HIV şi poate afecta eficacitatea acestora. Prin
urmare, inhibitorii de pompă de protoni nu trebuie administraţi concomitent cu atazanavir (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante cumarinice (fenprocumonă sau warfarină)
Deşi nu s-au observat interacţiuni între pantoprazol şi fenprocumonă sau warfarină, în studiile clinice de
farmacocinetică, în tratamentul concomitent cu aceste substanţe după punerea pe piaţă a medicamentului,
s-au raportat câteva cazuri izolate cu modificări ale valorilor INR. Dacă pacientul utilizează
anticoagulante cumarinice (de exemplu, fenprocumonă sau warfarină), se recomandă monitorizarea
timpului de protrombină/INR după iniţierea şi întreruperea tratamentului cu pantoprazol, precum şi în
cazul administrării neregulate de pantoprazol.
Alte studii de interacţiune
Pantoprazolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic prin intermediul sistemului enzimatic al
citocromului P450. Calea metabolică principală este demetilarea prin intermediul CYP2C19, iar alte căi
metabolice includ oxidarea, prin intermediul CYP3A4.
Studiile de interacţiune cu medicamente metabolizate prin aceeaşi cale, cum sunt carbamazepină,
diazepam, glibenclamidă, nifedipină şi un contraceptiv oral care conţine levonorgestrel şi etinilestradiol,
nu au arătat prezenţa unor interacţiuni semnificative clinic.
Rezultatele unor studii de interacţiune au demonstrat că pantoprazolul nu afectează metabolizarea
substanţelor active metabolizate prin intermediul CYP1A2 (cum sunt cafeina, teofilina), CYP2C9 (cum
sunt piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (cum este metoprololul), CYP2E1 (cum este
alcoolul etilic) şi nici nu interferă cu absorbţia digoxinei, prin intermediul p-glicoproteinei.
De asemenea, nu au existat interacţiuni la administrarea concomitentă de antiacide.
Au fost efectuate studii de interacţiune cu administrare concomitentă de pantoprazol şi antibiotice
(claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de pantoprazol la femeile gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Nolpaza 20 mg nu trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar.
Alăptare
Studiile la animale au arătat că pantoprazolul este excretat în lapte. A fost raportată şi excreţia în laptele
matern uman. De aceea, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau a continua/întrerupe tratamentul cu
Nolpaza 20 mg trebuie luată evaluând beneficiul alăptării pentru copil sau cel al tratamentului pentru
mamă cu Pantoprazol Krka.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Pot apărea reacţii adverse, cum sunt ameţeli şi tulburări vizuale (vezi pct. 4.8). În acest caz, pacienţii nu
trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La aproximativ 5 % dintre pacienţi pot fi aşteptate reacţii adverse (RA). RA cele mai frecvent raportate
sunt diareea şi cefaleea, care apar la aproximativ 1% dintre pacienţi.
Tabelul de mai jos cuprinde reacţiile adverse raportate la pantoprazol, clasificate în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (1/10),frecvente (1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100), rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Reacţiile adverse raportate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului nu pot fi clasificate în
funcţie de frecvenţă, astfel încât sunt încadrate la categoria “Cu frecvenţă necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabel 1. Reacţiile adverse la pantoprazol în studiile clinice şi perioada de după punerea pe piaţă a
medicamentului
Frecvenţă
Aparate,
sisteme şi organe
Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hiperlipidemie şi
creşterea
concentraţiilor
serice ale lipidelor
(trigliceride,
colesterol);
modificări ale
greutăţii corporale
Hiponatremie
Hipomagnezemie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări psihice Tulburări ale
somnului
Depresie (şi toate
simptomele de
agravare asociate)
Dezorientare (şi
toate simptomele
de agravare
asociateF
Halucinaţii,
confuzie (în special
la pacienţii cu risc,
precum şi
agravarea
simptomelor n
cazul preexistenţei
acestoraF
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, ameţeli
Tulburări oculare Tulburări vizuale /
vedere înceţoşată
6
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree, greaţă /
vărsături, distensie
abdominală şi
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie, durere
şi disconfort
abdominal
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
concentraţiilor
enzimelor hepatice
(transaminaze,
γ-GT)
Creşterea
bilirubinemiei
Leziune
hepatocelulară,
icter, insuficienţă
hepatocelulară
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Eritem cutanat
tranzitor / exantem
/ erupţie cutanată,
prurit
Urticarie, edem
angioneurotic
Sindrom Stevens-
Johnson, sindrom
Lyell, eritem
polimorf,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Fractură de şold, de
articulaţie
radiocarpiană sau
coloană vertebrală
(vezi pct. 4.4)
Artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Nefrită interstiţială
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Ginecomastie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Astenie,
fatigabilitate şi
indispoziţie
Creşterea
temperaturii
corporale, edeme
periferice
4.9 Supradozaj
Nu sunt cunoscute simptomele supradozajului la om.
Expunerea sistemică la doze de până la 240 mg intravenos în decurs de 2 minute a fost bine
tolerată.Deoarece pantoprazol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este uşor dializabil.
În caz de supradozaj cu semne clinice de intoxicare, în afară de tratamentul de suport şi simptomatic, nu se
poate recomanda un tratament specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni.
Codul ATC:A02BC02
Mecanism de acţiune
7
Pantoprazol este un benzimidazol substituit care inhibă secreţia acidului clorhidric la nivelul stomacului
prin blocarea specifică a pompelor de protoni din celulele parietale.
Pantoprazol este convertit la forma sa activă, în mediul acid al canaliculilor celulelor parietale, unde
inhibă enzima ATP-aza H+/K+, adică faza finală de producere a acidului clorhidric în stomac. Inhibarea
este dependentă de doză şi afectează atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată. La
majoritatea pacienţilor, simptomele dispar după 2 săptămâni. Similar altor inhibitori de pompă de protoni
şi inhibitori ai receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol determină o reducere a acidităţii la nivelul
stomacului şi astfel o creştere a gastrinemiei, proporţională cu reducerea acidităţii. Creşterea gastrinemiei
este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzimă distal faţă de nivelul receptorilorcelulari,
substanţa poate afecta secreţia de acid clorhidric, independent de stimularea cu alte substanţe (acetilcolină,
histamină, gastrină). Efectul este identic, indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau
intravenos.
Valorile gastrinemiei în condiţii de repaus alimentar cresc în timpul tratamentului cu pantoprazol. În
majoritatea cazurilor de tratament pe termen scurt, acestea nu depăşesc limita superioară a valorilor
normale. În majoritatea cazurilor de tratament pe termen lung, valorile gastrinemiei se dublează. Cu toate
acestea, o creştere excesivă apare numai în cazuri izolate. Prin urmare, se observă o creştere uşoară până
la moderată a numărului de celule endocrine specifice (ECL) în stomac, într-un număr mic de cazuri cu
tratament pe termen lung (hiperplazie simplă până la adenomatoidă). Cu toate acestea, conform studiilor
efectuate până în prezent, formarea leziunilor precanceroase (hiperplazie atipică) sau a tumorilor
carcinoide descoperite în experimentele la animale (vezi pct. 5.3) nu au fost observate la om.
Nu se poate exclude complet influenţa unui tratament pe termen lung cu pantoprazol mai mare de un an, în
ceea ce priveşte parametrii funcţiei tiroidiene, conform rezultatelor din studiile la animale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Pantoprazolul se absoarbe rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă după administrarea orală a
unei doze unice de 20 mg. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 1 – 1,5 µg/ml se ating în
medie la 2,0 – 2,5 ore după administrare şi aceste valori rămân constante după administrări repetate.
Farmacocinetica nu variază după administrare unică sau repetată. La un interval de dozaj cuprins între 10
şi 80 mg, farmacocinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară, atât după administrarea orală cât şi
după cea intravenoasă.
S-a constatat că biodisponibilitatea absolută a comprimatului este de aproximativ 77%. Aportul
concomitent de alimente nu a avut nicio influenţă asupra ASC, concentraţiei plasmatice maxime şi, prin
urmare, asupra biodisponibilităţii. Prin aportul concomitent de alimente nu va creşte decât variabilitatea
timpului de instalare al acţiunii.
Distribuţie
Pantoprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie
este de aproximativ 0,15 l/kg.
Eliminare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv la nivel hepatic. Calea principală de metabolizare este
demetilarea mediată de CYP2C19 şi, ulterior, conjugarea cu sulfat, alte căi metabilice incluzând oxidarea
mediată de CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 oră, iar
clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/oră/kg. Au existat câteva cazuri de subiecţi la care eliminarea a fost
întârziată. Datorită legării specifice a pantoprazolului de pompele de protoni ale celulei parietale, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este corelat cu o durată de acţiune mai lungă (inhibare a
secreţiei acide).
8
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80%) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul eliminându-se prin materiile fecale. Principalul metabolit plasmatic şi urinar este
demetilpantoprazolul, care este sulfoconjugat. Timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului
principal (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare decât cel al pantoprazolului.
Caracteristici la pacienţi/grupe speciale de subiecţi
Aproximativ 3 % din populaţia Europei nu prezintă o enzimă CYP2C19 funcţională, de aceea aceste
persoane sunt numite “metabolizatori cu activitate enzimatică lentă”. La aceştia, metabolizarea
pantoprazolului este în principal catalizată, probabil, de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de
40 mg pantoprazol, valorile medii ale ASC (aria de sub curba concentraţiei, în funcţie de timp) au fost de
aproximativ 6 ori mai mari la metabolizatorii lenţi, decât la subiecţii cu o enzimă CYP2C19 funcţională
(metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). Concentraţiile maxime medii au fost mai mari cu
aproximativ 60 %. Aceste date nu prezintă importanţă asupra dozelor şi administrării pantoprazolului.
Nu este necesară reducerea dozei când pantoprazolul se administrează la pacienţii cu funcţie renală
afectată (inclusiv dializaţi). Similar subiecţilor sănătoşi, pantoprazolul are un timp de înjumătăţire
plasmatică scurt. Doar mici cantităţi de pantoprazol sunt dializate. Deşi metabolitul principal are un timp
de înjumătăţire plasmatică moderat întârziat (2-3 ore), excreţia este la fel de rapidă şi, astfel, nu apare
acumulare.
Deşi la pacienţii cu ciroză hepatică (clasele A şi B conform clasificării Child) valorile timpului de
înjumătăţire plasmatică au crescut cu 3 până la 6 ore şi valorile ASC au crescut cu un coeficient de 3-5,
concentraţia plasmatică maximă crescând numai uşor cu 1,3, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
De asemenea, nu este relevantă clinic nici creşterea uşoară a valorilor ASC şi Cmax la voluntarii vârstnici,
comparativ cu voluntarii mai tineri.
Copii
În urma administrării orale a unei doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copiii cu vârsta între 5 şi
16 ani, valorile ASC şi Cmax s-au încadrat în valorile corespunzătoare adulţilor. În urma administrării
intravenoase a unei doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg pantoprazol la copiii cu vârsta între 2 şi 16 ani, nu a
existat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutate. ASC şi
volumul de distribuţie au fost în conformitate cu datele de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluareasiguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
În studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şobolani, s-au descoperit neoplasme neuroendocrine. În
plus, în cadrul unui studiu s-au descoperit papiloame cu celule scuamoase în partea anterioară a
stomacului şobolanilor. Mecanismul care duce la formarea de tumori carcinoide gastrice după
administrarea benzimidazolilor substituiţi a fost atent investigat şi a dus la concluzia că este o reacţie
secundară la creşterea masivă a gastrinemiei, care are loc la şobolan după tratamentul cu doze mari, pe
termen lung. În studiile cu durata de doi ani la rozătoare, s-a observat un număr crescut de tumori hepatice
la şobolani şi la femelele de şoarece şi au fost interpretate ca fiind datorate metabolizării hepatice intense a
pantoprazolului.
La un grup de şobolani cărora li s-a administrat cea mai mare doză (200 mg/kg) într-un studiu cu durata de
doi ani, s-a observat o creştere uşoară a modificărilor neoplazice la nivelul tiroidei. Apariţia acestor
neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol asupra degradării tiroxinei în ficatul
şobolanilor. Nu se aşteaptă reacţii adverse tiroidiene la om, deoarece doza terapeutică este mică.
9
În studiile de reproducere la animale, au fost observate semne ale unei uşoare fetotoxicitate, la doze de
peste 5 mg/kg greutate corporală.
Investigaţiile nu au prezentat dovezi de afectare a fertilităţii sau efecte teratogene.
Traversarea placentei a fost studiată la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu vârsta gestaţiei.
Ca urmare, concentraţia de pantoprazol este uşor crescută la nivel fetal, înainte de parturiţie.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol
Crospovidonă (tip B)
Carbonat de sodiu anhidru
Sorbitol (E420)
Stearat de calciu
Film
Hipromeloză
Povidonă (K25)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Propilenglicol
Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil
Laurilsulfat de sodiu
Polisorbat 80
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Flacon din PEÎD:
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon din PEÎD: Flaconul trebuie păstrat bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.
10
Dimensiunea ambalajelor: 7 (7x1), 14 (7x2, 14x1), 15 (15x1), 28 (7x4, 14x2), 30 (10x3, 15x2), 56
(7x8,14x4), 60 (15x4, 10x6), 84 (14x6), 100 (10x10), 100x1 (10x10), 112 (8x14), si 140 (10x14)
comprimate gastrorezistente.
Flacon alb din polietilenă de înaltă densitate, cu capac alb din polipropilenă prevăzut cu desicant din
silicagel.
Dimensiunea ambalajului: 250 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4137/2011/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4137/2011/01-13 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nolpaza 20 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent de Nolpaza 20 mg conţine pantoprazol 20 mg (sub formă de
pantoprazol sodic sesquihidrat).
Excipient: fiecare comprimat gastrorezistent de Nolpaza 20 mg conţine sorbitol 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare galben-maroniu deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Boală de reflux gastro-esofagian simptomatică.
Tratamentul pe termen lung şi prevenirea recurenţei esofagitei de reflux.
Adulţi
Prevenirea ulcerelor gastro-duodenale induse de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene non-
selective (AINS) la pacienţii cu risc care necesită tratament continuu cu AINS (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu 1 oră înainte de
masă.
Doze recomandate
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Boală simptomatică de reflux gastro-esofagian
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Nolpaza 20 mg pe zi. În general,
simptomele se ameliorează în 2-4 săptămâni. Dacă acest tratament nu este suficient, ameliorarea
2
simptomelor va surveni în mod normal peste alte 4 săptămâni. După ce simptomele s-au atenuat, recurenţa
simptomelor poate fi controlată utilizând o schemă de tratament la nevoie, cu administrare de 20 mg o
dată pe zi, la nevoie. În cazul în care nu se poate menţine un control satisfăcător al simptomelor în prin
tratamentului la nevoie, poate fi luată în considerare trecerea la tratament continuu.
Tratamentul pe termen lung şi prevenirea recurenţei esofagitei de reflux
Pentru tratamentul pe termen lung, se recomandă o doză de întreţinere de un comprimat gastrorezistent
Nolpaza 20 mg pe zi, cu creşterea dozei la 40 mg pantoprazol pe zi, în caz de recurenţă. Pentru această
situaţie este disponibil Nolpaza 40 mg. După vindecarea recurenţei, doza poate fi din nou redusă la 20 mg
pantoprazol.
Adulţi
Prevenirea ulcerelor gastro-duodenale induse de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene non-
selective (AINS) la pacienţii cu risc care necesită tratament continuu cu AINS
Doza orală recomandată este de un comprimat gastrorezistent Nolpaza 20 mg pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Copii cu vârsta sub 12 ani
Nolpaza 20 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani, datorită datelor limitate la
această grupă de vârstă.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg pantoprazol (vezi
pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie renală afectată.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, derivate de benzimidazol, sorbitol sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate
regulat în timpul tratamentului cu pantoprazol, în special în cel pe termen lung. În caz de creştere al
valorilor serice ale enzimelor hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).
Administrare concomitentă cu AINS
Utilizarea Nolpaza 20 mg ca tratament de prevenire al ulcerelor gastro-duodenale induse de
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene non-selective (AINS), trebuie limitată la pacienţii care
necesită tratament continuu cu AINS şi prezintă un risc crescut de apariţie al complicaţiilor gastro-
intestinale. Creşterea riscului trebuie evaluată în funcţie de factorii individuali de risc, de exemplu vârsta
înaintată (peste 65 de ani), antecedente de ulcer gastric sau duodenal sau hemoragie gastro-intestinală
superioară.
În prezenţa simptomelor de alarmă
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu, pierdere semnificativă, neintenţionată de greutate
corporală, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi atunci când se
3
diagnostichează sau suspectează un ulcer gastric, trebuie exclusă o afecţiune malignă, deoarece
tratamentul cu pantoprazol poate masca simptomele afecţiunilor maligne şi astfel să întârzie diagnosticul.
Dacă, sub tratament adecvat, simptomele persistă, trebuie luate în considerare investigaţii suplimentare.
Administrare concomitentă cu atazanavir
Nu este recomandată administrarea concomitentă de atazanavir şi inhibitori de pompă de protoni (vezi pct.
4.5). Dacă se consideră că nu se poate evita administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de
pompă de protoni, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală), împreună cu
creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritovanir. Doza de 20 mg pantoprazol pe zi nu trebuie
depăşită.
Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12
Pantoprazolul, similar tuturor medicamentelor care inhibă secreţia acidă, poate reduce absorbţia
vitamineiB12 (ciancobalamină) datorită hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la
pacienţii cu depozite reduse în organism sau cu factori de risc pentru absorbţia redusă de vitamina B12 în
terapia pe termen lung sau dacă se observă apariţia simptomelor clinice.
Tratamentul pe termen lung
În tratamentul pe termen lung, în special când se depăşeşte o perioadă de tratament de un an, pacienţii
trebuie monitorizaţi regulat.
Infecţii gastro-intestinale bacteriene
Pantoprazolul, similar altor inhibitori de pompă de protoni (IPP), poate determina creşterea numărului de
bacterii prezente în mod normal în tractul superior gastro-intestinal. Tratamentul cu Nolpaza poate
determina creşterea uşoară a riscului de infecţii gastro-intestinale, cum sunt cele determinate de
Salmonella şi Campylobacter.
Hipomagnezemie
La pacienţii trataţi cu IPP, cum este pantoprazolul, timp de cel puţin 3 luni şi, în cele mai multe cazuri,
timp de 1 an, a fost raportată apraiţia unei hipomagnezemii severe. În cazul hipomagnezemiei pot apărea
simptome severe, cum sunt fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi artimie ventriculară, însă
acestea pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi dintre pacienţii afectaţi,
hipomagnezemia s-a ameliorat după administrarea magneziului şi întreruperea tratamentului cu IPP.
La pacienţii la care este necesar tratamentul prelungit cu IPP sau care iau IPP în asociere cu digoxină sau
medicamente care determină hipomagnezemie (de exemplu, diuretice), personalul medical trebuie să ia în
considerare determinarea concentraţiilor magneziului înainte de iniţierea tratamentului cu IPP şi, ulterior,
periodic în timpul tratamentului.
Fracturile de şold, ale articulaţiei radiocarpiene si coloanei vertebrale
Inhibitorii pompei de protoni, în special utilizaţi în doze mari şi pentru o perioadă îndelungată (>1 an), pot
creşte uşor riscul fracturilor de şold, ale articulaţiei radiocarpiene şi a coloanei vertebrale, predominant la
vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii
pompei de protoni pot creşte riscul total de fractură cu 10–40%. O parte a acestei creşteri se poate datora
altor factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie să primească tratament conform ghidurilor
curente de tratament şi trebuie să primească cantităţi adecvate de vitamină D şi calciu.
Sorbitol
Nolpaza 20 mg conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente
Datorită inhibării profunde şi îndelungate a secreţiei gastrice acide, pantoprazolul poate reduce absorbţia
medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH-ul gastric, de exemplu, unele antifungice
azolice, cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente, precum erlotinib.
Medicamente pentru tratamentul HIV (atazanavir)
Administrarea concomitentă de atazanavir şi alte medicamente pentru tratamentul HIV, a căror absorbţie
este dependentă de pH, şi inhibitori de pompă de protoni, poate determina o reducere semnificativă a
biodisponibilităţii acestor medicamente pentru tratamentul HIV şi poate afecta eficacitatea acestora. Prin
urmare, inhibitorii de pompă de protoni nu trebuie administraţi concomitent cu atazanavir (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante cumarinice (fenprocumonă sau warfarină)
Deşi nu s-au observat interacţiuni între pantoprazol şi fenprocumonă sau warfarină, în studiile clinice de
farmacocinetică, în tratamentul concomitent cu aceste substanţe după punerea pe piaţă a medicamentului,
s-au raportat câteva cazuri izolate cu modificări ale valorilor INR. Dacă pacientul utilizează
anticoagulante cumarinice (de exemplu, fenprocumonă sau warfarină), se recomandă monitorizarea
timpului de protrombină/INR după iniţierea şi întreruperea tratamentului cu pantoprazol, precum şi în
cazul administrării neregulate de pantoprazol.
Alte studii de interacţiune
Pantoprazolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic prin intermediul sistemului enzimatic al
citocromului P450. Calea metabolică principală este demetilarea prin intermediul CYP2C19, iar alte căi
metabolice includ oxidarea, prin intermediul CYP3A4.
Studiile de interacţiune cu medicamente metabolizate prin aceeaşi cale, cum sunt carbamazepină,
diazepam, glibenclamidă, nifedipină şi un contraceptiv oral care conţine levonorgestrel şi etinilestradiol,
nu au arătat prezenţa unor interacţiuni semnificative clinic.
Rezultatele unor studii de interacţiune au demonstrat că pantoprazolul nu afectează metabolizarea
substanţelor active metabolizate prin intermediul CYP1A2 (cum sunt cafeina, teofilina), CYP2C9 (cum
sunt piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (cum este metoprololul), CYP2E1 (cum este
alcoolul etilic) şi nici nu interferă cu absorbţia digoxinei, prin intermediul p-glicoproteinei.
De asemenea, nu au existat interacţiuni la administrarea concomitentă de antiacide.
Au fost efectuate studii de interacţiune cu administrare concomitentă de pantoprazol şi antibiotice
(claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea de pantoprazol la femeile gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Nolpaza 20 mg nu trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar.
Alăptare
Studiile la animale au arătat că pantoprazolul este excretat în lapte. A fost raportată şi excreţia în laptele
matern uman. De aceea, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau a continua/întrerupe tratamentul cu
Nolpaza 20 mg trebuie luată evaluând beneficiul alăptării pentru copil sau cel al tratamentului pentru
mamă cu Pantoprazol Krka.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
5
Pot apărea reacţii adverse, cum sunt ameţeli şi tulburări vizuale (vezi pct. 4.8). În acest caz, pacienţii nu
trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La aproximativ 5 % dintre pacienţi pot fi aşteptate reacţii adverse (RA). RA cele mai frecvent raportate
sunt diareea şi cefaleea, care apar la aproximativ 1% dintre pacienţi.
Tabelul de mai jos cuprinde reacţiile adverse raportate la pantoprazol, clasificate în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (1/10),frecvente (1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi<1/100), rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele disponibile)
Reacţiile adverse raportate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului nu pot fi clasificate în
funcţie de frecvenţă, astfel încât sunt încadrate la categoria “Cu frecvenţă necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabel 1. Reacţiile adverse la pantoprazol în studiile clinice şi perioada de după punerea pe piaţă a
medicamentului
Frecvenţă
Aparate,
sisteme şi organe
Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie,
leucopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(incluzând reacţii
anafilactice şi şoc
anafilactic)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hiperlipidemie şi
creşterea
concentraţiilor
serice ale lipidelor
(trigliceride,
colesterol);
modificări ale
greutăţii corporale
Hiponatremie
Hipomagnezemie
(vezi pct. 4.4)
Tulburări psihice Tulburări ale
somnului
Depresie (şi toate
simptomele de
agravare asociate)
Dezorientare (şi
toate simptomele
de agravare
asociateF
Halucinaţii,
confuzie (în special
la pacienţii cu risc,
precum şi
agravarea
simptomelor n
cazul preexistenţei
acestoraF
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee, ameţeli
Tulburări oculare Tulburări vizuale /
vedere înceţoşată
6
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree, greaţă /
vărsături, distensie
abdominală şi
flatulenţă,
constipaţie,
xerostomie, durere
şi disconfort
abdominal
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea
concentraţiilor
enzimelor hepatice
(transaminaze,
γ-GT)
Creşterea
bilirubinemiei
Leziune
hepatocelulară,
icter, insuficienţă
hepatocelulară
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Eritem cutanat
tranzitor / exantem
/ erupţie cutanată,
prurit
Urticarie, edem
angioneurotic
Sindrom Stevens-
Johnson, sindrom
Lyell, eritem
polimorf,
fotosensibilitate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Fractură de şold, de
articulaţie
radiocarpiană sau
coloană vertebrală
(vezi pct. 4.4)
Artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Nefrită interstiţială
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului
Ginecomastie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Astenie,
fatigabilitate şi
indispoziţie
Creşterea
temperaturii
corporale, edeme
periferice
4.9 Supradozaj
Nu sunt cunoscute simptomele supradozajului la om.
Expunerea sistemică la doze de până la 240 mg intravenos în decurs de 2 minute a fost bine
tolerată.Deoarece pantoprazol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este uşor dializabil.
În caz de supradozaj cu semne clinice de intoxicare, în afară de tratamentul de suport şi simptomatic, nu se
poate recomanda un tratament specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni.
Codul ATC:A02BC02
Mecanism de acţiune
7
Pantoprazol este un benzimidazol substituit care inhibă secreţia acidului clorhidric la nivelul stomacului
prin blocarea specifică a pompelor de protoni din celulele parietale.
Pantoprazol este convertit la forma sa activă, în mediul acid al canaliculilor celulelor parietale, unde
inhibă enzima ATP-aza H+/K+, adică faza finală de producere a acidului clorhidric în stomac. Inhibarea
este dependentă de doză şi afectează atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată. La
majoritatea pacienţilor, simptomele dispar după 2 săptămâni. Similar altor inhibitori de pompă de protoni
şi inhibitori ai receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol determină o reducere a acidităţii la nivelul
stomacului şi astfel o creştere a gastrinemiei, proporţională cu reducerea acidităţii. Creşterea gastrinemiei
este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzimă distal faţă de nivelul receptorilorcelulari,
substanţa poate afecta secreţia de acid clorhidric, independent de stimularea cu alte substanţe (acetilcolină,
histamină, gastrină). Efectul este identic, indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau
intravenos.
Valorile gastrinemiei în condiţii de repaus alimentar cresc în timpul tratamentului cu pantoprazol. În
majoritatea cazurilor de tratament pe termen scurt, acestea nu depăşesc limita superioară a valorilor
normale. În majoritatea cazurilor de tratament pe termen lung, valorile gastrinemiei se dublează. Cu toate
acestea, o creştere excesivă apare numai în cazuri izolate. Prin urmare, se observă o creştere uşoară până
la moderată a numărului de celule endocrine specifice (ECL) în stomac, într-un număr mic de cazuri cu
tratament pe termen lung (hiperplazie simplă până la adenomatoidă). Cu toate acestea, conform studiilor
efectuate până în prezent, formarea leziunilor precanceroase (hiperplazie atipică) sau a tumorilor
carcinoide descoperite în experimentele la animale (vezi pct. 5.3) nu au fost observate la om.
Nu se poate exclude complet influenţa unui tratament pe termen lung cu pantoprazol mai mare de un an, în
ceea ce priveşte parametrii funcţiei tiroidiene, conform rezultatelor din studiile la animale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Pantoprazolul se absoarbe rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă după administrarea orală a
unei doze unice de 20 mg. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 1 – 1,5 µg/ml se ating în
medie la 2,0 – 2,5 ore după administrare şi aceste valori rămân constante după administrări repetate.
Farmacocinetica nu variază după administrare unică sau repetată. La un interval de dozaj cuprins între 10
şi 80 mg, farmacocinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară, atât după administrarea orală cât şi
după cea intravenoasă.
S-a constatat că biodisponibilitatea absolută a comprimatului este de aproximativ 77%. Aportul
concomitent de alimente nu a avut nicio influenţă asupra ASC, concentraţiei plasmatice maxime şi, prin
urmare, asupra biodisponibilităţii. Prin aportul concomitent de alimente nu va creşte decât variabilitatea
timpului de instalare al acţiunii.
Distribuţie
Pantoprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie
este de aproximativ 0,15 l/kg.
Eliminare
Substanţa este metabolizată aproape exclusiv la nivel hepatic. Calea principală de metabolizare este
demetilarea mediată de CYP2C19 şi, ulterior, conjugarea cu sulfat, alte căi metabilice incluzând oxidarea
mediată de CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1 oră, iar
clearance-ul este de aproximativ 0,1 l/oră/kg. Au existat câteva cazuri de subiecţi la care eliminarea a fost
întârziată. Datorită legării specifice a pantoprazolului de pompele de protoni ale celulei parietale, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este corelat cu o durată de acţiune mai lungă (inhibare a
secreţiei acide).
8
Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80%) pentru metaboliţii
pantoprazolului, restul eliminându-se prin materiile fecale. Principalul metabolit plasmatic şi urinar este
demetilpantoprazolul, care este sulfoconjugat. Timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului
principal (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare decât cel al pantoprazolului.
Caracteristici la pacienţi/grupe speciale de subiecţi
Aproximativ 3 % din populaţia Europei nu prezintă o enzimă CYP2C19 funcţională, de aceea aceste
persoane sunt numite “metabolizatori cu activitate enzimatică lentă”. La aceştia, metabolizarea
pantoprazolului este în principal catalizată, probabil, de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de
40 mg pantoprazol, valorile medii ale ASC (aria de sub curba concentraţiei, în funcţie de timp) au fost de
aproximativ 6 ori mai mari la metabolizatorii lenţi, decât la subiecţii cu o enzimă CYP2C19 funcţională
(metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). Concentraţiile maxime medii au fost mai mari cu
aproximativ 60 %. Aceste date nu prezintă importanţă asupra dozelor şi administrării pantoprazolului.
Nu este necesară reducerea dozei când pantoprazolul se administrează la pacienţii cu funcţie renală
afectată (inclusiv dializaţi). Similar subiecţilor sănătoşi, pantoprazolul are un timp de înjumătăţire
plasmatică scurt. Doar mici cantităţi de pantoprazol sunt dializate. Deşi metabolitul principal are un timp
de înjumătăţire plasmatică moderat întârziat (2-3 ore), excreţia este la fel de rapidă şi, astfel, nu apare
acumulare.
Deşi la pacienţii cu ciroză hepatică (clasele A şi B conform clasificării Child) valorile timpului de
înjumătăţire plasmatică au crescut cu 3 până la 6 ore şi valorile ASC au crescut cu un coeficient de 3-5,
concentraţia plasmatică maximă crescând numai uşor cu 1,3, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
De asemenea, nu este relevantă clinic nici creşterea uşoară a valorilor ASC şi Cmax la voluntarii vârstnici,
comparativ cu voluntarii mai tineri.
Copii
În urma administrării orale a unei doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copiii cu vârsta între 5 şi
16 ani, valorile ASC şi Cmax s-au încadrat în valorile corespunzătoare adulţilor. În urma administrării
intravenoase a unei doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg pantoprazol la copiii cu vârsta între 2 şi 16 ani, nu a
existat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutate. ASC şi
volumul de distribuţie au fost în conformitate cu datele de la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluareasiguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
În studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şobolani, s-au descoperit neoplasme neuroendocrine. În
plus, în cadrul unui studiu s-au descoperit papiloame cu celule scuamoase în partea anterioară a
stomacului şobolanilor. Mecanismul care duce la formarea de tumori carcinoide gastrice după
administrarea benzimidazolilor substituiţi a fost atent investigat şi a dus la concluzia că este o reacţie
secundară la creşterea masivă a gastrinemiei, care are loc la şobolan după tratamentul cu doze mari, pe
termen lung. În studiile cu durata de doi ani la rozătoare, s-a observat un număr crescut de tumori hepatice
la şobolani şi la femelele de şoarece şi au fost interpretate ca fiind datorate metabolizării hepatice intense a
pantoprazolului.
La un grup de şobolani cărora li s-a administrat cea mai mare doză (200 mg/kg) într-un studiu cu durata de
doi ani, s-a observat o creştere uşoară a modificărilor neoplazice la nivelul tiroidei. Apariţia acestor
neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol asupra degradării tiroxinei în ficatul
şobolanilor. Nu se aşteaptă reacţii adverse tiroidiene la om, deoarece doza terapeutică este mică.
9
În studiile de reproducere la animale, au fost observate semne ale unei uşoare fetotoxicitate, la doze de
peste 5 mg/kg greutate corporală.
Investigaţiile nu au prezentat dovezi de afectare a fertilităţii sau efecte teratogene.
Traversarea placentei a fost studiată la şobolan şi s-a descoperit că aceasta creşte odată cu vârsta gestaţiei.
Ca urmare, concentraţia de pantoprazol este uşor crescută la nivel fetal, înainte de parturiţie.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Manitol
Crospovidonă (tip B)
Carbonat de sodiu anhidru
Sorbitol (E420)
Stearat de calciu
Film
Hipromeloză
Povidonă (K25)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Propilenglicol
Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil
Laurilsulfat de sodiu
Polisorbat 80
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Flacon din PEÎD:
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului este de 3 luni.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon din PEÎD: Flaconul trebuie păstrat bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al.
10
Dimensiunea ambalajelor: 7 (7x1), 14 (7x2, 14x1), 15 (15x1), 28 (7x4, 14x2), 30 (10x3, 15x2), 56
(7x8,14x4), 60 (15x4, 10x6), 84 (14x6), 100 (10x10), 100x1 (10x10), 112 (8x14), si 140 (10x14)
comprimate gastrorezistente.
Flacon alb din polietilenă de înaltă densitate, cu capac alb din polipropilenă prevăzut cu desicant din
silicagel.
Dimensiunea ambalajului: 250 comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4137/2011/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
