PRAMIPEXOL SANDOZ 0,088 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Sandoz 0,088 mg, comprimate
Pramipexol Sandoz 0,18 mg, comprimate
Pramipexol Sandoz 0,35 mg, comprimate
Pramipexol Sandoz 0,7 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pramipexol Sandoz 0,088 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,088 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
0,125 mg).
Pramipexol Sandoz 0,18 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
0,25 mg).
Pramipexol Sandoz 0,35 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,35 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
0,5 mg).
Pramipexol Sandoz 0,7 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
1,0 mg).
A se lua în considerare:
Dozele de pramipexol, publicate în literatură, se referă la forma de sare.
De aceea, dozele vor fi exprimate în termeni de pramipexol bază şi pramipexol sare (în paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Sandoz 0,088 mg, comprimate
Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, netede pe ambele feţe.
Pramipexol Sandoz 0,18 mg, comprimate
Comprimat oval, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
Pramipexol Sandoz 0,35 mg, comprimate
Comprimat oval, de culoare albă până la aproape albă, , cu o linie mediană pe ambele feţe.
2
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
Pramipexol Sandoz, 0,7 mg, comprimate
Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Sandoz comprimate este indicat la adulți pentru tratamentul semnelor şi simptomelor
formei idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de
exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa
scade sau nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip „on - off”)
Pramipexol Sandoz este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic, de intensitate moderată până
la severă a sindromului picioarelor neliniștite în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct.
4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare),
care se crește apoi la intervale de 5–7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza trebuie crescută
treptat până se obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală
(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare)
pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (sare) pe zi (vezi
pct. 4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg
bază (4,5 mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări
ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În
cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot
fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele
de levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu
pramipexol, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).
3
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a frecvenței
administrării.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg
bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază
(2,25 mg de sare).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în
priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul
creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate
fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi
în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
Administrarea la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au
fost stabilite.
Utilizarea de pramipexol la copii și adolescenți cu boala Parkinson nu este relevantă.
Sindromul picioarelor neliniștite
Doza inițială recomandată de pramipexol este de 0,088 bază (0,125 mg sare) administrată o data la 2-3
ore înainte de culcare. Pentru pacienții care necesită suplimentar o reducere a simptomatologiei, doza
poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la un maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (după
cum se observă în tabelul de mai jos).
Schema de dozare cu Pramipexol
Etapa de titrare Doză unică seara (mg bază) Doză unică, seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* dacă este necesar
4
Răspunsul la tratament al pacientului trebuie evaluat după 3 luni de tratament și trebuie restabilită
necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile,
trebuie reînceput tratamentul prin creșterea treptată a dozei după cum este prevăzut mai sus.
Întreruperea tratamentului
Deoarece doza zilnică pentru tratamentul sindromului picioarelor neliniștite nu va depăși 0,54 mg bază
(0,75 mg sare), pramipexol poate fi întrerupt fără o scădere treptată. Într-un studiu placebo-controlat
cu durata de 26 săptămâni s-a observat reapariția simptomelor sindromului picioarelor neliniștite
(agravarea severității simptomelor față de valoarea inițială) la 10% dintre pacienți (14 din 135) după
întreruperea bruscă a tratamentului. S-a descoperit că acest efect a fost similar pentru toate dozele.
Dozarea la pacienții cu insuficiență renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcția renală. Pacienții cu clearance al creatininei peste
20 ml/min nu necesită reducerea zilnică a dozei.
Utilizarea pramipexolului nu a fost studiată la pacienții hemodializați sau la pacienții cu insuficiență
renală severă.
Dozarea la pacienții cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de pramipexol la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece
aproximativ 90% din substanța activă absorbită se excretă pe cale renală.
Copii și adolescenți
Pramipexol nu este recomandat pentru utilizarea la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită
lipsei datelor cu privire la siguranță și eficacitate.
Sindrom Tourette
Copii și adolescenți
Pramipexol nu este recomandat pentru utilizare la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani deoarece
eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite la această populație. Pramipexol nu trebuie utilizat la copiii
sau adolescenții cu sindrom Tourette din cauza raportului beneficiu-risc negativ pentru această
afecțiune (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se
recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
5
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale a tulburărilor de
control al impulsurilor, incluzând creșterea libidoului, hipersexualitate, bulimia și oniomania pot apare
la pacienții tratați cu agonişti de dopamină, cum ar fi pramipexol. Trebuie luată în considerare
scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă se dezvoltă astfel de
simptome.
Manie și delir
Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru apariția maniei și delirului. Pacienții și îngrijitorii
acestora trebuie avertizați că mania și delirul pot să apară la pacienții tratați cu pramipexol. Dacă apar
astfel de simptome trebuie luate în considerare reducerea dozelor /întreruperea treptată a
tratamentului
.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
potenţiale sunt mai mari decât riscurile.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Datorită riscului general
de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei cu dopaminergice, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Agravarea simptomatologiei
Rapoartele din literatura de specialitate indică faptul că tratamentul pentru sindromul picioarelor
neliniștite cu medicamente dopaminergice poate determina agravarea simptomatologiei. Agravarea se
referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea
simtomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Agravarea simptomatologiei a fost
investigată, în mod special, într-un studiu clinic controlat pe o perioadă de peste 26 săptămâni.
Agravarea a fost observată la 11,8% dintre pacienții din grupul pramipexol (N = 152) și 9,4% dintre
pacienții din grupul placebo (N = 149). Analizele Kaplan-Meier a timpului până la agravarea
simptomatologiei nu a arătat nicio diferență semnificativă între grupurile cu pramipexol și placebo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
6
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care
influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile.
Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.
5.3).
Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se
consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
7
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol
de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct.
4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt bulimia,
oniomania, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc;
insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii,
cefalee, sughiț, hiperkinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, secreție inadecvată de hormon
antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit,
erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a
somnului, sincopă, tulburări vizuale incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă,
vărsături, scădere în greutate incluzând scăderea apetitului alimentar, creștere în greutate.
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu pramipexol
şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Tabelul 1 și 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice
placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson și sindromul picioarelor neliniștite. Reacţiile
adverse menţionate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai
mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat
pramipexol faţă de placebo sau când evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic.
Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la
începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte frecvente (≥ 1/10),
- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
- mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
- rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
- foarte rare (< 1/10000),
- cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
8
Mai puţin frecvente Secreție inadecvată de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,
confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente bulimie1, oniomanie, delir, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, nelinişte, delir
Rare Manie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie,episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scăderea acuității vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Sindromul picioarelor neliniștite, cele mai frecvente reacții adverse
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse raportate la pacienții cu sindromul picioarelor neliniștite
tratați cu pramipexol au fost greață, cefalee, amețeli și fatigabilitate. Greața și fatigabilitatea au fost
raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% și respectiv 10,5%) comparativ cu bărbații
(6,7% și respectiv 7,3%).
Tabelul 2 Sindromul picioarelor neliniștite
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Reacţie adversă la medicament
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente Pneumonie1
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Secreție inadecvată de hormone antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puțin frecvente tulburări comportamentale legate de control impulsurilor şi
tulburări compulsive, cum ar fi bulimia, oniomania,
9
hipersexualitate și dependență patologică de jocuri de noroc1,
confuzie, delir1, halucinații, hiperfagie1, tulburări ale libidoului,
paranoia1, neliniște, manie1), delir1).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente amețeli, cefalee, somnolență
Mai puțin frecvente amnezie1, diskinezie, hiperkinezie1, somn cu instalare bruscă,
sincope
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente Insuficiență cardiacă1
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente Tulburări de vedere, incluzând diplopie, vedere încețoșată și
reducere a acuită
ții vizuale
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puțin frecvente dispnee, sughiț
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greață
Frecvente constipație, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilitate, prurit, erupție cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate
Mai puțin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puțin frecvente scădere ponderală, incluzând scăderea apetitului alimentar, creștere
ponderală
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 1395 pacienţi cu sindromul picioarelor
neliniștite trataţi cu pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor:
Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea,
cheltuieli compulsive, creșterea necontrolată a apetitului alimentar și bulimia la pacienții tratați cu
agoniști dopaminergici, incluzând ropinirol (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome
ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost
dependenţa patologică de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv
(hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor
au inclus tratament dopaminergic şi doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de
ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
10
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acțiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat.Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
Mecanismul de acţiune al pramipexolului ca tratament al Sindromului picioarelor neliniştite nu este
cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.
Efecte farmacodinamice
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Eficacitatea și siguranța clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau într-un stadiu mai
avansat de boală, li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii
motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
11
Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Eficacitatea și siguranța clinică referitoare la sindromul picioarelor neliniștite
Eficacitatea pramipexolului a fost evaluată în patru studii clinice placebo controlate la aproximativ
1000 de pacienți cu sindrom al picioarelor neliniștite idiopatic moderat până la sever.
Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost modificarea medie față de valorile inițiale ale
scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor neliniștite (SESPR) și la Impresie clinică
globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele obiective primare s-au observat diferențe semnificative
din punct de vedere statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg și 0,75 mg
sare față de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1
puncte pentru placebo și de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferența medie
ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6,4; -2,1 puncte, valoare p<0,0001). Ratele de răspuns pentru
ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% și 72,0% pentru placebo și respectiv
pramipexol (diferența de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). S-a observat eficacitatea la doze de
0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament).
Într-un studiu de polisomnografie placebo controlat cu durata de peste 3 săptămâni, pramipexolul a
scăzut semnificativ numărul de mișcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.
Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată într-un studiu clinic placebo controlat. După 26 săptămâni
de tratament a avut loc scăderea mediei ajustate din scorul total la SESPR cu 13,7 și 11,1 puncte
grupul cu pramipexol și respectiv placebo, cu o diferență medie semnificativă statistic (p=0,008) de -
2,6. Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) și
68,5% (111/162) pentru placebo și respectiv pramipexol (p=0,0001), corespunzător unui număr de 6
pacienți (95 % IÎ: 3,5, 13,4) care aveau nevoie de tratament.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a derogat obligativitatea depunerii rezultatelor studiilor
efectuate la subgrupurilor de copii și adolescenți cu sindromul picioarelor neliniștite cărora li se
administra tratament cu pramipexol (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și
adolescenți).
Eficacitatea și siguranța clinică în sindrom Tourette
Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani
cu sindrom Tourette a fost evaluată timp de 6 săptămâni într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo
controlat și cu doză variabilă. Un total de 63 pacienți au fost randomizați ( 43 tratați cu pramipexol, 20
tratați cu placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie față de valorile inițiale ale
scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor- Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale
(YGTSS). Nu a fost înregistrată nicio diferență între pramipexol și placebo atât în ceea ce privește
criteriul principal de evaluare sau pentru oricare dintre criteriile secundare de evaluare a eficacității,
inclusiv scorul total YGTSS. Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global
Impression of Improvement (CGI-I) sau Clinical Global Impressions of Severity of Illmess (CGI-S).
12
Reacțiile adverse care au apărut la cel puțin 5% din grupul de pacienți tratat cu pramipexol și mai
frecvent la pacienții tratați cu pramipexol decât la cei la care s-a administrat placebo au fost: cefalee
(37,9%, placebo 25,0%), somnolență (7,0%, placebo 5,0%), greață (18,6%, placebo 10,0%), vărsături
(11,6%, placebo 0,0%), dureri în etajul abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune
arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo 5,0%), tulburări de somn (7,0%,
placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) și infecții la nivelul căilor respiratorii superioare (7,0%,
placebo 5,0). Alte reacții adverse semnificative, care au dus la întreruperea administrării
medicamentului la pacienții tratați cu pramipexol, au fost stări confuzionale, tulburări de vorbire sau
agravarea bolii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este
mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1–3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza
acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor
plasmatice sunt minime.
Distribuție
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul
renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit
embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii
la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
13
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister din OPA-Al-PVC/Al (pentru 0,088/ 0,18/ 0,35/ 0,7 mg)
Flacon din PEÎD (pentru 0,18/ 0,35/ 0,7mg)
2 ani
Flacon din PEÎD (pentru 0,088mg)
18 luni
După prima deschidere a flaconului din PEÎD: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister din OPA-Al-PVC/Al (pentru 0,088/ 0,18/ 0,35/ 0,7 mg)
Flacon din PEÎD (pentru 0,18/ 0,35/ 0,7 mg)
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Flacon din PEÎD (pentru 0,088 mg)
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ºC
Flaconul din PEÎD după prima deschidere
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ºC
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA/Al-PVC/Al: 10, 20, 30, 60, 90, 100 şi 200 comprimate
Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut cu
pliculeţ cu gel desicant şi sigiliu din poliester: 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5694/2013/01-02-03-04-05-06-08
5695/2013/01-02-03-04-05-06-08
5696/2013/01-02-03-04-05-06-08
5697/2013/01-02-03-04-05-06-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iulie 2013
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Sandoz 0,088 mg, comprimate
Pramipexol Sandoz 0,18 mg, comprimate
Pramipexol Sandoz 0,35 mg, comprimate
Pramipexol Sandoz 0,7 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pramipexol Sandoz 0,088 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,088 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
0,125 mg).
Pramipexol Sandoz 0,18 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,18 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
0,25 mg).
Pramipexol Sandoz 0,35 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,35 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
0,5 mg).
Pramipexol Sandoz 0,7 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine pramipexol 0,7 mg (sub formă de diclorhidrat de pramipexol monohidrat
1,0 mg).
A se lua în considerare:
Dozele de pramipexol, publicate în literatură, se referă la forma de sare.
De aceea, dozele vor fi exprimate în termeni de pramipexol bază şi pramipexol sare (în paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Sandoz 0,088 mg, comprimate
Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, netede pe ambele feţe.
Pramipexol Sandoz 0,18 mg, comprimate
Comprimat oval, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
Pramipexol Sandoz 0,35 mg, comprimate
Comprimat oval, de culoare albă până la aproape albă, , cu o linie mediană pe ambele feţe.
2
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
Pramipexol Sandoz, 0,7 mg, comprimate
Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Sandoz comprimate este indicat la adulți pentru tratamentul semnelor şi simptomelor
formei idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de
exemplu pe tot parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa
scade sau nu persistă şi devine fluctuantă (fluctuaţii de tip „on - off”)
Pramipexol Sandoz este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic, de intensitate moderată până
la severă a sindromului picioarelor neliniștite în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare) (vezi pct.
4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare),
care se crește apoi la intervale de 5–7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza trebuie crescută
treptat până se obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală
(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare)
pe săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg (sare) pe zi (vezi
pct. 4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg
bază (4,5 mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea
tratamentului a fost observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări
ulterioare ale dozajului trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În
cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot
fi utile pacienţilor pentru care se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele
de levodopa să fie reduse atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu
pramipexol, în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient (vezi pct. 4.5).
3
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg
bază (0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza
trebuie redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se
recomandă următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a frecvenței
administrării.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de pramipexol
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg
bază/ 0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază
(2,25 mg de sare).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează în
priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-ul
creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Doza zilnică poate
fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50 ml/min şi
în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ
90% din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a
insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigată.
Administrarea la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au
fost stabilite.
Utilizarea de pramipexol la copii și adolescenți cu boala Parkinson nu este relevantă.
Sindromul picioarelor neliniștite
Doza inițială recomandată de pramipexol este de 0,088 bază (0,125 mg sare) administrată o data la 2-3
ore înainte de culcare. Pentru pacienții care necesită suplimentar o reducere a simptomatologiei, doza
poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la un maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi (după
cum se observă în tabelul de mai jos).
Schema de dozare cu Pramipexol
Etapa de titrare Doză unică seara (mg bază) Doză unică, seara (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* dacă este necesar
4
Răspunsul la tratament al pacientului trebuie evaluat după 3 luni de tratament și trebuie restabilită
necesitatea continuării tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile,
trebuie reînceput tratamentul prin creșterea treptată a dozei după cum este prevăzut mai sus.
Întreruperea tratamentului
Deoarece doza zilnică pentru tratamentul sindromului picioarelor neliniștite nu va depăși 0,54 mg bază
(0,75 mg sare), pramipexol poate fi întrerupt fără o scădere treptată. Într-un studiu placebo-controlat
cu durata de 26 săptămâni s-a observat reapariția simptomelor sindromului picioarelor neliniștite
(agravarea severității simptomelor față de valoarea inițială) la 10% dintre pacienți (14 din 135) după
întreruperea bruscă a tratamentului. S-a descoperit că acest efect a fost similar pentru toate dozele.
Dozarea la pacienții cu insuficiență renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcția renală. Pacienții cu clearance al creatininei peste
20 ml/min nu necesită reducerea zilnică a dozei.
Utilizarea pramipexolului nu a fost studiată la pacienții hemodializați sau la pacienții cu insuficiență
renală severă.
Dozarea la pacienții cu insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de pramipexol la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece
aproximativ 90% din substanța activă absorbită se excretă pe cale renală.
Copii și adolescenți
Pramipexol nu este recomandat pentru utilizarea la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită
lipsei datelor cu privire la siguranță și eficacitate.
Sindrom Tourette
Copii și adolescenți
Pramipexol nu este recomandat pentru utilizare la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani deoarece
eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite la această populație. Pramipexol nu trebuie utilizat la copiii
sau adolescenții cu sindrom Tourette din cauza raportului beneficiu-risc negativ pentru această
afecțiune (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii listați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie pramipexol comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se
recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie scăzută.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul
5
activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai
puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă
atunci când conduc vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un atac de somn cu instalare bruscă trebuie să renunţe la
conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În plus, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care
pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în
timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienții și personalul medical trebuie avertizați că simptomele comportamentale a tulburărilor de
control al impulsurilor, incluzând creșterea libidoului, hipersexualitate, bulimia și oniomania pot apare
la pacienții tratați cu agonişti de dopamină, cum ar fi pramipexol. Trebuie luată în considerare
scăderea dozei/întreruperea tratamentului prin scăderea treptată a dozei dacă se dezvoltă astfel de
simptome.
Manie și delir
Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru apariția maniei și delirului. Pacienții și îngrijitorii
acestora trebuie avertizați că mania și delirul pot să apară la pacienții tratați cu pramipexol. Dacă apar
astfel de simptome trebuie luate în considerare reducerea dozelor /întreruperea treptată a
tratamentului
.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile
potenţiale sunt mai mari decât riscurile.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de
vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Datorită riscului general
de hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei cu dopaminergice, se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea
bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Agravarea simptomatologiei
Rapoartele din literatura de specialitate indică faptul că tratamentul pentru sindromul picioarelor
neliniștite cu medicamente dopaminergice poate determina agravarea simptomatologiei. Agravarea se
referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiaza), la accentuarea
simtomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Agravarea simptomatologiei a fost
investigată, în mod special, într-un studiu clinic controlat pe o perioadă de peste 26 săptămâni.
Agravarea a fost observată la 11,8% dintre pacienții din grupul pramipexol (N = 152) și 9,4% dintre
pacienții din grupul placebo (N = 149). Analizele Kaplan-Meier a timpului până la agravarea
simptomatologiei nu a arătat nicio diferență semnificativă între grupurile cu pramipexol și placebo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
6
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%),
metabolizarea fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care
influenţează legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt puţin probabile.
Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este
redusă, cu toate că interacţiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu
există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina şi levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care
inhibă calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina,
amantadina mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina și procainamida pot interacţiona cu
pramipexolul, având ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor
medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când pramipexol este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă scăderea dozei de levodopa şi
menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza de
pramipexol este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu
alte medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi
pct. 4.4, 4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct.
4.4), de exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct.
5.3).
Pramipexol trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă se
consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea
secreţiei lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan,
concentraţia de substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat în perioada alăptării. Totuşi,
dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că
pramipexolul afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un
agonist al dopaminei. Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind
fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
7
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn cu
instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu,
folosirea de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol
de accidente grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct.
4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite,
amnezie, tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt bulimia,
oniomania, obsesie a cumpărăturilor, hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc;
insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie, delir, ameţeli, diskinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii,
cefalee, sughiț, hiperkinezie, hiperfagie, hipotensiune arterială, secreție inadecvată de hormon
antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului, greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit,
erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a
somnului, sincopă, tulburări vizuale incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă,
vărsături, scădere în greutate incluzând scăderea apetitului alimentar, creștere în greutate.
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu pramipexol
şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Tabelul 1 și 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice
placebo controlate efectuate pentru boala Parkinson și sindromul picioarelor neliniștite. Reacţiile
adverse menţionate în aceste tabele sunt acele evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai
mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate semnificativ mai des la pacienţii care au luat
pramipexol faţă de placebo sau când evenimentul a fost considerat relevant din punct de vedere clinic.
Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată, au apărut de obicei la
începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de
frecvenţă (număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte frecvente (≥ 1/10),
- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
- mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
- rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
- foarte rare (< 1/10000),
- cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la
cei trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost diskinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută
prea repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
8
Mai puţin frecvente Secreție inadecvată de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,
confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente bulimie1, oniomanie, delir, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, nelinişte, delir
Rare Manie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie,episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scăderea acuității vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală 1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu
pramipexol.
Sindromul picioarelor neliniștite, cele mai frecvente reacții adverse
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacții adverse raportate la pacienții cu sindromul picioarelor neliniștite
tratați cu pramipexol au fost greață, cefalee, amețeli și fatigabilitate. Greața și fatigabilitatea au fost
raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% și respectiv 10,5%) comparativ cu bărbații
(6,7% și respectiv 7,3%).
Tabelul 2 Sindromul picioarelor neliniștite
Clasificare pe aparate, sisteme
şi organe Reacţie adversă la medicament
Infecții și infestări
Mai puțin frecvente Pneumonie1
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente Secreție inadecvată de hormone antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, insomnie
Mai puțin frecvente tulburări comportamentale legate de control impulsurilor şi
tulburări compulsive, cum ar fi bulimia, oniomania,
9
hipersexualitate și dependență patologică de jocuri de noroc1,
confuzie, delir1, halucinații, hiperfagie1, tulburări ale libidoului,
paranoia1, neliniște, manie1), delir1).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente amețeli, cefalee, somnolență
Mai puțin frecvente amnezie1, diskinezie, hiperkinezie1, somn cu instalare bruscă,
sincope
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente Insuficiență cardiacă1
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente Tulburări de vedere, incluzând diplopie, vedere încețoșată și
reducere a acuită
ții vizuale
Tulburări vasculare
Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puțin frecvente dispnee, sughiț
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greață
Frecvente constipație, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente Reacții de hipersensibilitate, prurit, erupție cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate
Mai puțin frecvente edem periferic
Investigaţii diagnostice
Mai puțin frecvente scădere ponderală, incluzând scăderea apetitului alimentar, creștere
ponderală
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piață. Cu o
certitudine de 95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi
mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată
în baza de date a studiului clinic în care au fost înrolaţi 1395 pacienţi cu sindromul picioarelor
neliniștite trataţi cu pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor:
Poate să apară dependența patologică de jocuri de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea,
cheltuieli compulsive, creșterea necontrolată a apetitului alimentar și bulimia la pacienții tratați cu
agoniști dopaminergici, incluzând ropinirol (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson,
13,6% dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome
ale tulburării controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost
dependenţa patologică de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv
(hipersexualitate). Factorii de risc independenţi posibili pentru tulburările de control ale impulsurilor
au inclus tratament dopaminergic şi doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de
ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
10
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei ulterioare punerii pe piață, insuficienţa cardiacă a fost
raportată la pacienţi trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea
pramipexolului a fost asociată unui risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără
pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi
cele legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperkinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central,
poate fi indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri
generale de susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide,
administrare de cărbune activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05
Mecanism de acțiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi
o activitate intrinsecă totală. Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin
stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat.Studiile la animale de laborator au demonstrat
că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi turnover-ul dopaminei.
Mecanismul de acţiune al pramipexolului ca tratament al Sindromului picioarelor neliniştite nu este
cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugerează în principal implicarea sistemului dopaminergic.
Efecte farmacodinamice
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un
studiu clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol a fost crescută mai repede (la fiecare 3
zile) decât era recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o
creştere a presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile
efectuate la pacienţi.
Eficacitatea și siguranța clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi
Yahr I – V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau într-un stadiu mai
avansat de boală, li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii
motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul
studiilor clinice controlate, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care
au continuat timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
11
Într-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a
întârziat în mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a scăzut incidenţa acestora, comparativ
cu tratamentul iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţie a complicaţiilor motorii în cazul
tratamentului cu pramipexol trebuie pusă în balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii
dată de levodopa (cuantificată prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a
halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în faza de creştere a dozelor în grupul tratat
cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă semnificativă pe perioada tratamentului de
întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază tratamentul cu pramipexol la
pacienţii cu boală Parkinson.
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Eficacitatea și siguranța clinică referitoare la sindromul picioarelor neliniștite
Eficacitatea pramipexolului a fost evaluată în patru studii clinice placebo controlate la aproximativ
1000 de pacienți cu sindrom al picioarelor neliniștite idiopatic moderat până la sever.
Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost modificarea medie față de valorile inițiale ale
scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor neliniștite (SESPR) și la Impresie clinică
globală a ameliorării (ICGA). Pentru ambele obiective primare s-au observat diferențe semnificative
din punct de vedere statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg și 0,75 mg
sare față de placebo. După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1
puncte pentru placebo și de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferența medie
ajustată a fost de -4,3 puncte (IÎ 95% -6,4; -2,1 puncte, valoare p<0,0001). Ratele de răspuns pentru
ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% și 72,0% pentru placebo și respectiv
pramipexol (diferența de 20% IÎ 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). S-a observat eficacitatea la doze de
0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi după prima săptămână de tratament).
Într-un studiu de polisomnografie placebo controlat cu durata de peste 3 săptămâni, pramipexolul a
scăzut semnificativ numărul de mișcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.
Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată într-un studiu clinic placebo controlat. După 26 săptămâni
de tratament a avut loc scăderea mediei ajustate din scorul total la SESPR cu 13,7 și 11,1 puncte
grupul cu pramipexol și respectiv placebo, cu o diferență medie semnificativă statistic (p=0,008) de -
2,6. Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) și
68,5% (111/162) pentru placebo și respectiv pramipexol (p=0,0001), corespunzător unui număr de 6
pacienți (95 % IÎ: 3,5, 13,4) care aveau nevoie de tratament.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană a Medicamentului a derogat obligativitatea depunerii rezultatelor studiilor
efectuate la subgrupurilor de copii și adolescenți cu sindromul picioarelor neliniștite cărora li se
administra tratament cu pramipexol (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și
adolescenți).
Eficacitatea și siguranța clinică în sindrom Tourette
Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani
cu sindrom Tourette a fost evaluată timp de 6 săptămâni într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo
controlat și cu doză variabilă. Un total de 63 pacienți au fost randomizați ( 43 tratați cu pramipexol, 20
tratați cu placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie față de valorile inițiale ale
scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor- Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale
(YGTSS). Nu a fost înregistrată nicio diferență între pramipexol și placebo atât în ceea ce privește
criteriul principal de evaluare sau pentru oricare dintre criteriile secundare de evaluare a eficacității,
inclusiv scorul total YGTSS. Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global
Impression of Improvement (CGI-I) sau Clinical Global Impressions of Severity of Illmess (CGI-S).
12
Reacțiile adverse care au apărut la cel puțin 5% din grupul de pacienți tratat cu pramipexol și mai
frecvent la pacienții tratați cu pramipexol decât la cei la care s-a administrat placebo au fost: cefalee
(37,9%, placebo 25,0%), somnolență (7,0%, placebo 5,0%), greață (18,6%, placebo 10,0%), vărsături
(11,6%, placebo 0,0%), dureri în etajul abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune
arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo 5,0%), tulburări de somn (7,0%,
placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) și infecții la nivelul căilor respiratorii superioare (7,0%,
placebo 5,0). Alte reacții adverse semnificative, care au dus la întreruperea administrării
medicamentului la pacienții tratați cu pramipexol, au fost stări confuzionale, tulburări de vorbire sau
agravarea bolii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este
mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1–3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu scade gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza
acesteia. Pramipexolul are o cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor
plasmatice sunt minime.
Distribuție
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de
aproximativ 8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai
puţin de 2%. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul
renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază
între 8 ore la persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după administrarea de doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale,
afectând mai ales SNC şi funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect
farmacodinamic exagerat.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit
embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului
limitat de parametrii investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii
la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii
de sex masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de
inhibare a secreţiei de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă
clinică la om. Acelaşi studiu a arătat de asemenea că, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari,
tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi.
13
Acest din urmă efect nu a fost observat la şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui
studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie studiată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister din OPA-Al-PVC/Al (pentru 0,088/ 0,18/ 0,35/ 0,7 mg)
Flacon din PEÎD (pentru 0,18/ 0,35/ 0,7mg)
2 ani
Flacon din PEÎD (pentru 0,088mg)
18 luni
După prima deschidere a flaconului din PEÎD: 3 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister din OPA-Al-PVC/Al (pentru 0,088/ 0,18/ 0,35/ 0,7 mg)
Flacon din PEÎD (pentru 0,18/ 0,35/ 0,7 mg)
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Flacon din PEÎD (pentru 0,088 mg)
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ºC
Flaconul din PEÎD după prima deschidere
A nu se păstra la temperaturi peste 25 ºC
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA/Al-PVC/Al: 10, 20, 30, 60, 90, 100 şi 200 comprimate
Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut cu
pliculeţ cu gel desicant şi sigiliu din poliester: 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5694/2013/01-02-03-04-05-06-08
5695/2013/01-02-03-04-05-06-08
5696/2013/01-02-03-04-05-06-08
5697/2013/01-02-03-04-05-06-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iulie 2013
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
