CILOPEN 500mg/500mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cilopen 500 mg/500 m g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine imipenem 530,1 mg sub formă de imipenem anhidru 500 mg şi cilastatin 500 mg sub
formă de cilastatin sodic 530,70 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 20,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulberea este de culoare albă până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cilopen este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi
pct. 4.4 şi 5.1):
- infecţii complicate intraabdominale
- pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice
- infecţii intra - şi post -partum
- infecţii complicate ale tractului urinar
- infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Cilopen poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este suspectată a fi
determinată de o infecţie bacteriană.
Tr atamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu, oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a
medicamentelor antibiotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cilopen reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată.
2
Doza zilnică de Cilopen trebuie calculată în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei, a microor ganismului
(microorganismelor) izolate, funcţia renală şi greutatea corporală a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4 şi
5.1).
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei >70 ml/min şi 1,73 m2), schemele de
administrare recomandate sunt:
- 500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
- 1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore
Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai puţin susceptibile
(cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici
febrili) se recomandă să fie trataţi cu 1000 mg administrate la fiecare 6 ore.
Este necesară reducerea dozei când:
- clearance al creatininei este < 70 ml/min şi 1,73 m
2 (vezi Tabelul 1) sau
- greutatea corporală este < 70 kg. Doza proporţionată pentru cazul pacienţilor cu greutate corporală <
70 kg, ar trebui calculată folosind următoarea formulă:
Greutatea corporală actuală (kg) X doza standard 70 (kg)
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.
Insuficienţă renală
Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care în
mod uzua l este pentru cazul pacienţilor cu funcţie renală normală.
2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de
clearance- ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct.
Mod de administrare.
Ta belul 1: Scăderea dozei la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală şi greutate corporală >70 kg*
Doza zilnică totală pentru pacienţi cu
funcţie renală normală (mg/zi)
Clearance al creatininei (ml/min şi 1,73 m2) doza în mg (intervale
orare)
41-70 21-40 6-20
2000/2000
3000/3000
4000/4000
500/500 (8) 250/250 (6) 250/250 (12)
500/500 (6) 500/500 (8) 500/500 (12) **
750/750 (8) 500/500 (6) 500/500 (12) **
O ulterioară scădere proporţională a dozei administrate trebuie efectuată la pacienţii cu greutate corporală
<70 kg. Doza proporţională pentru pacienţii cu greutate corporală <70 kg va fi calculată prin împărţirea
greutăţii corporale actuale (în kg) a paci entului la 70 kg şi înmulţirea cu doza corespunzătoare pentru
indicaţia recomandată în Tabelul 1.
** Dacă se utilizează o doză de 500 mg/500 mg la pacienţi cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min
şi 1,73 m2, există un risc crescut de apariţie a crizelor convulsive.
Pacienţi cu clearance al creatininei <5 ml/min şi 1,73 m2
La aceşti pacienţi nu trebuie să li se administreze Cilopen decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore.
Pacienţi hemodializaţi
Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei <5 ml/min şi 1,73 m2 şi sunt supuşi dializei, se recomandă
utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min şi 1,73 m2 (vezi tabelul 1).
Atât imipenemul cât şi cilastatina sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i
se administreze Cilopen după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă.
Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent
3
monitorizaţi; pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).
Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomand a utilizarea Cilopen la pacienţii supuşi
dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu se impun ajustări ale dozelor pentru cazul pacienţilor cu funcţie hepatică alterată (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2).
Copii cu vârsta > 1 an şi adolescenţi
Pentru copii cu vârsta >1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză
administrată la fiecare 6 ore.
Infecţiile suspectate sau confirm ate a fi cu specii bacteriene mai puţin sensibile (cum ar fi Pseudomonas
aeruginosa) şi infecţiile severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie tratate cu
25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta 2 m g/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Cilopen trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză
≤500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare doză
>5 00/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul
perfuziei, rata de perfuzare poate fi scăzută.
4.3 Contraindicaţii
- Hiper sensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi
- Hipersensibilitate severă (cum sunt reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte
antibiotice de tipul beta -lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Alegerea imipenem/cilastatină pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilizarea
corespunzătoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice interschimbabile şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapenemi.
Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii la care s- a
administrat terapie cu antibiotice beta -lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să apară la subiecţii
cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Înainte de iniţierea tratamentului cu Cilopen, trebuie
efectuată o at entă anamneză privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline,
cefalosporine, alte beta -lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la Cilopen,
tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.
4
Afectare hepatică
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină datorită riscului
de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insufi cienţă hepatică şi hepatită fulminantă).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre -existente trebuie să li se
monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. La aceşti pacienţi nu est e
necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Afectare hematologică
În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau
indirect.
Spectrul antibacterian
Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatină trebui e luat în considerare în special în cazul afecţiunilor care
pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită sensibilităţii limitate la
imipenem/cilastatină a microorganismelor patogene specifice asociate de exemplu cu infecţii bacteriene
cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatină nu este
tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii decât în cazurile în care microorganismul patogen este
deja demonstrat şi cuno scut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea
microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate
pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină poate fi in dicată când aceste infecţii sunt
suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei
aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a
fi implicate în in dicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiune cu acidul valproic
Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatină şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi
pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colita şi colita pseudomembranoasă asociate utilizării de antibiotice au fost raportate cu imipenem/cilastatină
şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia de la forme uşoare la forme grave care pot pune viaţa în
pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul şi
după utilizarea de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatină şi
administrarea de tratament specific pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie
administr ate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Meningita
Cilopen nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.
Insuficienţă renală
Imipenem/cilastatină se acumulează la pacienţi cu funcţie renală redusă. Pot apare reacţii adverse la nivelul
SNC dacă doza nu este ajustată corespunzător funcţiei renale, vezi pct. 4.2 şi subcapitolul
Sistemul nervos
central.
Sistemul nervos central
La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt mioclonii, stări confuzionale sau crize convulsive,
în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste
situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau
antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă la care poate să apară acumularea dozelor
administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune respectarea strictă a schemelor de
administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu
afecţiuni convulsivante cunoscute.
O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc
cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsi vant.
5
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se
administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă,
doza de Cilopen trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.
Pacienţilor cu clearance al creatininei ≤5 ml/min şi 1,73 m
2 nu trebuie să li se administreze Cilopen decât
dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat numai
dac ă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Cilopen la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau
la pacienţi co pii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică >2 mg/dl). Vezi şi informaţiile
prezentate mai sus la
Sistemul nervos central.
Fiecare flacon Cilopen 500 mg/500 mg conţine sodiu 20,6 mg, fapt care trebuie avut în vedere la pacienţii
care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii care au primit ganciclovir şi Cilopen au fost raportate crize convulsive generalizate. Aceste
medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscurile.
Scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul
valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale
acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de
imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative
terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia. La
pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor anticoagulante ale
medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina. Riscul poate varia cu infecţia
preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR
(internati onal normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în
timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de Cilopen şi probenecid determin ă creşteri minime ale concentraţiilor
plasmatice şi timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ
(nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60 % din doză când Cilopen a fost administrat cu probenecid.
Administra rea concomitentă de Cilopen şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de
înjumătăţire plasmatică al cilastatinei, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatină la femeile gravide.
Studiile la maimuţe gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut.
Cilopen nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul
potenţial la făt.
Alăptarea
Imipenemul şi cilastatina sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărei
componente apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie
expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea Cilopen este absolut necesară, beneficiul alăptării la sân al
copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil.
6
Fert ilitatea
Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatină asupra fertilităţii la
bărbaţi şi femei. Studiile efectuate la masculii şi femelele de şobolan nu au arătat efecte adverse asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi ver tij) asociate cu acest
medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct.
4.8).
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatină i.v. reacţii le adverse sistemice
cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de tratament au fost greaţă (2,0%), diaree
(1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%),
convulsii (0,4%) (v ezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar,
reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de
injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) ş i induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor
serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost de asemenea frecvent raportate.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului.
Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvent
(≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvent (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Rare
Foarte rare
colită pseudomembranoasă, candidoză
gastroenterită
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
eozinofilie
pancitopenie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie, trombocitoză
agranulocitoză
anem ie hemolitică, deprimare a măduvei
osoase
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare reacţii anafilactice
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând halucinaţii şi
stări confuzionale
Tulburări ale sistemului
nervos
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
crize convulsive, mioclonii, ameţeli,
somnolenţă
encefalopatie, parestezie, tremor focal,
disgeuzie
agravare a miasteniei gravis, cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare
Rare
Foarte rare
surditate
vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
tromboflebită
hipotensiune arterială
hiperemie facială tranzitorie
7
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Rare
Foarte rare
diaree, vărsături, greaţă
Greaţa şi/sau vărsăturile legate de
medicament par să apară mai frecvent la
pacienţii cu
granulocitopenie decât la cei
fără granulocitopenie trataţi cu C ilopen.
colorarea dinţilor şi/sau a limbii
colită hemoragică, dureri abdominale,
pirozis, glosită, hipertrofia papilelor
linguale, hipersalivaţie
Tulburări hepatobiliare Rare
Foarte rare
insuficienţă hepatică, hepatită
hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
erupţii cutanate tranzitorii (cum este
exantem)
urticarie, prurit
necroliză epidermică toxică, angioedem,
sindrom Stevens -
Johnson, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă
hiperhidroză, modificări ale texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul vertebrelor
toracice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie,
poliurie, modificări de culoare a urine i
(fără semnificaţie patologică şi nu trebuie
confundate cu hematuria)
Rolul Cilopen în modificările funcţiei
renale este dificil de evaluat , deoarece
factorii predispozanţi la azotemie
prerenală sau la insuficienţă renală au fost
obicei prezenţi.
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Foarte rare prurit vulvar
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
Foarte rare
febră, durere locală şi induraţie la locul de
injectare, eritem la locul de injectare
disconfort toracic, astenie/slăbiciune
Investigaţii diagnostice Frecvente
Mai puţin frecvente
creştere a valorilor transaminazelor serice,
creştere a valorilor fosfatazei alcaline
serice
pozitivare a testului Coombs direct,
prelungire a timpului de protrombină,
scădere a valorilor hemoglobinei, creştere
a valorilor bilirubinei serice, creştere a
creatininemiei, creştere a azotemiei
Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)
În studiile clinice efectuate la 178 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost
concordante cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raporta rea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
8
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome le care pot să apară în supradozaj sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot
include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile
informaţii specifice privind tratamentul suprad ozajului cu Cilopen. Imipenemul şi cilastatina sodică sunt
hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul supradozajului nu este
cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01D H51
Mod de acţiune
Cilopen are două componente: imipenem şi cilastatină sodică în proporţie de masă de 1:1.
Imipenem, cunoscut de asemenea ca N -formimidoil- Cilopenicin, este un derivat de se misinteză al
cilopenicinei, compusul parental produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.
Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor
Gram -pozitiv şi Gram -negativ prin legare a de proteinele receptor care leagă penicilina (PLP).
Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei -I, enzima renală
care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatina nu are activitate antibacteriană i ntrinsecă şi nu
afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta -lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-
a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.
Mecanismul de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor:
- Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram -negativ (datorită scăderii sintezei de
proteine canal care formează pori membranari)
- Imip enem poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux.
- Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem
- Imipenem este stabil la hidroliză de către majoritatea beta- lactamazelor, inclusiv penicilinele şi
cefalosporinele produse de bacterii Gram -pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta -
lactamazelor care hidrolizează carbapenemii. Speciile rezistente la alţi carbapenemi determină în
general exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată limitantă
între imipe nem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.
Concentraţii critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa mic roorganismele patogene sensibile (S) de cele
rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,1 2010- 04-27):
• Enterobacteriaceae
1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Staphylococcus spp.
3: indicată de sensibilitatea la cefoxitină
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta -lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup A, B,
C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină.
9
• Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Alţi streptococi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună pentru
tratamentul cu imipenem.
• Anaerobi Gram -pozitiv: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Anaerobi Gram -negativ: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Valori critice legate de non -specii
5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l 1 Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem. 2 C oncentraţiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventă cu doze mari (1 g la 6 ore). 3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă
raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie
repetate şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până cand va
exista o evi denţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valorile
critice de rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.
5 Valorile critice legate de non -specii au fost determinate în special pe baza datelor de FC/FD şi sunt
independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru utilizarea la
speciile nemenţionate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele de
subsol.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobân dite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile
selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează
infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului c ând prevalenţa locală a rezistenţei este în
aşa fel încât utilitatea antibioticului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este îndoielnică.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)*
Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupul Streptococcus viridans
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
10
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides fragilis
Grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Specii inerent rezistente
Aerobi Gram pozitiv
Enterococcus faecium
Aerobi Gram negativ
Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas
maltophilia)
Altele
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
* Toţi stafilococii rezisten ţi la meticilin ă sunt rezisten ţi la imipenem/cilastatin ă. ** Se utilizează valorile critice pentru non- specii conform EUCAST
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imipenem
Concentraţiile plasmatice
La voluntarii s ănă toşi, perfuzarea intravenoas ă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute a determinat
valori ale concentra ţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 pân ă la 20 ug/ml pentru doza de
250 mg/250 mg, înt re 21 până la 58 ug/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, ş i între 41 până la 83 ug/ml
pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentra ţiilor plasmatice maxime de imipenem dup ă doze de
250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ş i 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi respec tiv 66 ug/ml. La aceste doze,
concentra ţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 ug/ml sau mai pu ţin în interval de patru pân ă la şase
ore.
Distribuţie
Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20 %.
Metabolizare şi eliminar e
Când se administreaz ă singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de dehidropeptidaza -I. Propor ţia care
se reg ăseş te în urin ă variaz ă individual în intervale cuprinse între 5 pân ă la 40 %, cu o valoare medie de 15-
20 % în câteva studii.
Cilastatina e ste un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza -I şi inhibă eficace metabolizarea
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatină permite atingerea unor
concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urin ă cât şi în plasmă.
11
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 % din doza de
cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de cilastatină
nu este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10
g/ ml pent
după o doză de 500 mg/500 mg de TIENAM. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină ca metaboliţi
inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fec ale a fost în principal nulă.
La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în
Plasmă sau urină la dozele de imipenem/cilastatină administrate la o frecvenţă de şase ore.
Cilastatina
Concentraţiile plasmatice
După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime
de cilastatină au fost cuprinse între 21 până la 26 ug/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 55
ug/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi înt re 56 până la 88 ug/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media
concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatină după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000
mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 ug/ml.
Distribuţie
Legarea cilastatinei de protein ele serice umane este de aproximativ 40 %.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 -80 % din doza de
cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore de la administrarea de
imipenem/cilastatină. Nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină. Aproximativ 10% se elimină sub
forma metabolitului N -acetil care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea a
cilastatinei. Ac tivitatea dehidropeptidazei -I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după eliminarea
cilastatinei din circulaţie.
Insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg, aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori
la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (Cl
Cr) 50- 80 ml/min şi 1,73 m2), moderată
(Cl
Cr 30- 80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinei a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2
ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă , comparativ cu subiecţii cu funcţie
renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg
la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinei au fost de 3,7 ori şi respectiv 16,4 ori mai
mari, c omparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Regăsirea urinară, clearance- ul renal şi clearance-ul
plasmatic al imipenemului şi cilastatinei au scăzut cu scăderea funcţiei renale după administrarea
intravenoasă de imipenem/cilastatină. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului
limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de farmacocinetică să fie
afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Clearance- ul mediu (Cl) şi volumul de distribu ţie (Vd) ale imipenemului au fost de aproximativ 45 % mai
mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii adulţi. După
administrarea a 15 mg/kg imipenem la copii şi adolescenţi ASC a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât
expunerea la adulţi la care s- a administrat o doză de 500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25
mg/kg imipenem la copii expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulţi la care sa
administrat o doză de 1000 mg.
12
Pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta
lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute unei doze unice de imipenem/cilastatină 500 mg/500
mg parametrii farm acocinetici au fost concordanţi cu cei estimaţi la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară la
care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
imipenemului şi cilastatinei au fost de 91 ± 7,0 minute şi respe ctiv 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au
avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau ai cilastatinei, şi nu s- a observat
acumularea dozei de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinic e nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze
repetate şi a genotoxicităţii.
Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la
rinichi. Administrar ea concomitentă de cilastatină şi imipenem într -o proporţie de 1:1 previne efectele
nefrotoxice ale imipenemului la şobolan şi maimută. Datele disponibile sugerează că cilastatina previne
nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.
Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s- a administrat imipenem-cilastatină
sodică în doze de 40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus la toxicitate maternă
care a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele cazuri deces. Când dozele de
imipenem -cilastatină sodică (aproximativ 100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică
administrată intravenous recomandată la om) au fost administrate la m aimuţele cynomolgus gestante la o rată
de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional
emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor
co mparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al imipenemului -
cilastatinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogen carbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în
solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr -un sistem i.v. prin care soluţia de
lactat este perfuzată.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
După reconstituire, soluţia de Cilopen are o perioadă de valabilitate de până la 3 ore dacă se păstrează la
temperatu ri sub 25°C sau de până la 24 de ore dacă se păstrează la temperaturi sub 4°C (la frigider).
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon din sticlă a 22 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă a 100 ml cu pulber e pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă a 22 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă a 100 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă a 22 ml cu pulbere pentru soluţie perfuz abilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă a 100 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă a 30 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă a 30 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoan e din sticlă a 30 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.
Reconstituire:
Conţinutul flaconului trebuie reconstituit şi transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct.
6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%.
În situaţii excepţionale când din motive clinice nu poate fi utilizată clorura de sodiu 0,9%, se poate folosi
glucoză 5%.
O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se
agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă.
ATENŢIE: AMEST ECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII
DIRECTE.
Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al
conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede.
Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru
imipenem cât şi pentru cilastatină.
Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.
Orice me dicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii Nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1814/2009/01- 09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iulie 2009
14
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cilopen 500 mg/500 m g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine imipenem 530,1 mg sub formă de imipenem anhidru 500 mg şi cilastatin 500 mg sub
formă de cilastatin sodic 530,70 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare flacon conţine sodiu 20,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulberea este de culoare albă până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cilopen este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi
pct. 4.4 şi 5.1):
- infecţii complicate intraabdominale
- pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice
- infecţii intra - şi post -partum
- infecţii complicate ale tractului urinar
- infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Cilopen poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este suspectată a fi
determinată de o infecţie bacteriană.
Tr atamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu, oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a
medicamentelor antibiotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cilopen reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată.
2
Doza zilnică de Cilopen trebuie calculată în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei, a microor ganismului
(microorganismelor) izolate, funcţia renală şi greutatea corporală a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4 şi
5.1).
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei >70 ml/min şi 1,73 m2), schemele de
administrare recomandate sunt:
- 500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
- 1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore
Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai puţin susceptibile
(cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici
febrili) se recomandă să fie trataţi cu 1000 mg administrate la fiecare 6 ore.
Este necesară reducerea dozei când:
- clearance al creatininei este < 70 ml/min şi 1,73 m
2 (vezi Tabelul 1) sau
- greutatea corporală este < 70 kg. Doza proporţionată pentru cazul pacienţilor cu greutate corporală <
70 kg, ar trebui calculată folosind următoarea formulă:
Greutatea corporală actuală (kg) X doza standard 70 (kg)
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.
Insuficienţă renală
Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care în
mod uzua l este pentru cazul pacienţilor cu funcţie renală normală.
2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de
clearance- ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct.
Mod de administrare.
Ta belul 1: Scăderea dozei la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală şi greutate corporală >70 kg*
Doza zilnică totală pentru pacienţi cu
funcţie renală normală (mg/zi)
Clearance al creatininei (ml/min şi 1,73 m2) doza în mg (intervale
orare)
41-70 21-40 6-20
2000/2000
3000/3000
4000/4000
500/500 (8) 250/250 (6) 250/250 (12)
500/500 (6) 500/500 (8) 500/500 (12) **
750/750 (8) 500/500 (6) 500/500 (12) **
O ulterioară scădere proporţională a dozei administrate trebuie efectuată la pacienţii cu greutate corporală
<70 kg. Doza proporţională pentru pacienţii cu greutate corporală <70 kg va fi calculată prin împărţirea
greutăţii corporale actuale (în kg) a paci entului la 70 kg şi înmulţirea cu doza corespunzătoare pentru
indicaţia recomandată în Tabelul 1.
** Dacă se utilizează o doză de 500 mg/500 mg la pacienţi cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min
şi 1,73 m2, există un risc crescut de apariţie a crizelor convulsive.
Pacienţi cu clearance al creatininei <5 ml/min şi 1,73 m2
La aceşti pacienţi nu trebuie să li se administreze Cilopen decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore.
Pacienţi hemodializaţi
Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei <5 ml/min şi 1,73 m2 şi sunt supuşi dializei, se recomandă
utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min şi 1,73 m2 (vezi tabelul 1).
Atât imipenemul cât şi cilastatina sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i
se administreze Cilopen după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă.
Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent
3
monitorizaţi; pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).
Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomand a utilizarea Cilopen la pacienţii supuşi
dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu se impun ajustări ale dozelor pentru cazul pacienţilor cu funcţie hepatică alterată (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2).
Copii cu vârsta > 1 an şi adolescenţi
Pentru copii cu vârsta >1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză
administrată la fiecare 6 ore.
Infecţiile suspectate sau confirm ate a fi cu specii bacteriene mai puţin sensibile (cum ar fi Pseudomonas
aeruginosa) şi infecţiile severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie tratate cu
25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta 2 m g/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Cilopen trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză
≤500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare doză
>5 00/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul
perfuziei, rata de perfuzare poate fi scăzută.
4.3 Contraindicaţii
- Hiper sensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi
- Hipersensibilitate severă (cum sunt reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte
antibiotice de tipul beta -lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Alegerea imipenem/cilastatină pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilizarea
corespunzătoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice interschimbabile şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapenemi.
Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii la care s- a
administrat terapie cu antibiotice beta -lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să apară la subiecţii
cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Înainte de iniţierea tratamentului cu Cilopen, trebuie
efectuată o at entă anamneză privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline,
cefalosporine, alte beta -lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la Cilopen,
tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.
4
Afectare hepatică
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină datorită riscului
de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insufi cienţă hepatică şi hepatită fulminantă).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre -existente trebuie să li se
monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. La aceşti pacienţi nu est e
necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Afectare hematologică
În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau
indirect.
Spectrul antibacterian
Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatină trebui e luat în considerare în special în cazul afecţiunilor care
pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită sensibilităţii limitate la
imipenem/cilastatină a microorganismelor patogene specifice asociate de exemplu cu infecţii bacteriene
cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatină nu este
tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii decât în cazurile în care microorganismul patogen este
deja demonstrat şi cuno scut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea
microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate
pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină poate fi in dicată când aceste infecţii sunt
suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei
aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a
fi implicate în in dicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiune cu acidul valproic
Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatină şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi
pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colita şi colita pseudomembranoasă asociate utilizării de antibiotice au fost raportate cu imipenem/cilastatină
şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia de la forme uşoare la forme grave care pot pune viaţa în
pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul şi
după utilizarea de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatină şi
administrarea de tratament specific pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie
administr ate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Meningita
Cilopen nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.
Insuficienţă renală
Imipenem/cilastatină se acumulează la pacienţi cu funcţie renală redusă. Pot apare reacţii adverse la nivelul
SNC dacă doza nu este ajustată corespunzător funcţiei renale, vezi pct. 4.2 şi subcapitolul
Sistemul nervos
central.
Sistemul nervos central
La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt mioclonii, stări confuzionale sau crize convulsive,
în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste
situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau
antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă la care poate să apară acumularea dozelor
administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune respectarea strictă a schemelor de
administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu
afecţiuni convulsivante cunoscute.
O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc
cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsi vant.
5
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se
administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă,
doza de Cilopen trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.
Pacienţilor cu clearance al creatininei ≤5 ml/min şi 1,73 m
2 nu trebuie să li se administreze Cilopen decât
dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii supuşi hemodializei, Cilopen este recomandat numai
dac ă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Cilopen la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau
la pacienţi co pii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică >2 mg/dl). Vezi şi informaţiile
prezentate mai sus la
Sistemul nervos central.
Fiecare flacon Cilopen 500 mg/500 mg conţine sodiu 20,6 mg, fapt care trebuie avut în vedere la pacienţii
care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii care au primit ganciclovir şi Cilopen au fost raportate crize convulsive generalizate. Aceste
medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscurile.
Scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul
valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale
acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de
imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative
terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia. La
pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor anticoagulante ale
medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina. Riscul poate varia cu infecţia
preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR
(internati onal normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în
timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de Cilopen şi probenecid determin ă creşteri minime ale concentraţiilor
plasmatice şi timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ
(nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60 % din doză când Cilopen a fost administrat cu probenecid.
Administra rea concomitentă de Cilopen şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de
înjumătăţire plasmatică al cilastatinei, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatină la femeile gravide.
Studiile la maimuţe gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut.
Cilopen nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul
potenţial la făt.
Alăptarea
Imipenemul şi cilastatina sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărei
componente apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie
expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea Cilopen este absolut necesară, beneficiul alăptării la sân al
copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil.
6
Fert ilitatea
Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatină asupra fertilităţii la
bărbaţi şi femei. Studiile efectuate la masculii şi femelele de şobolan nu au arătat efecte adverse asupra
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi ver tij) asociate cu acest
medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct.
4.8).
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatină i.v. reacţii le adverse sistemice
cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de tratament au fost greaţă (2,0%), diaree
(1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%),
convulsii (0,4%) (v ezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar,
reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de
injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) ş i induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor
serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost de asemenea frecvent raportate.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului.
Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvent
(≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvent (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Rare
Foarte rare
colită pseudomembranoasă, candidoză
gastroenterită
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
eozinofilie
pancitopenie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie, trombocitoză
agranulocitoză
anem ie hemolitică, deprimare a măduvei
osoase
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare reacţii anafilactice
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând halucinaţii şi
stări confuzionale
Tulburări ale sistemului
nervos
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
crize convulsive, mioclonii, ameţeli,
somnolenţă
encefalopatie, parestezie, tremor focal,
disgeuzie
agravare a miasteniei gravis, cefalee
Tulburări acustice şi
vestibulare
Rare
Foarte rare
surditate
vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente
Mai puţin frecvente
Foarte rare
tromboflebită
hipotensiune arterială
hiperemie facială tranzitorie
7
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Rare
Foarte rare
diaree, vărsături, greaţă
Greaţa şi/sau vărsăturile legate de
medicament par să apară mai frecvent la
pacienţii cu
granulocitopenie decât la cei
fără granulocitopenie trataţi cu C ilopen.
colorarea dinţilor şi/sau a limbii
colită hemoragică, dureri abdominale,
pirozis, glosită, hipertrofia papilelor
linguale, hipersalivaţie
Tulburări hepatobiliare Rare
Foarte rare
insuficienţă hepatică, hepatită
hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Foarte rare
erupţii cutanate tranzitorii (cum este
exantem)
urticarie, prurit
necroliză epidermică toxică, angioedem,
sindrom Stevens -
Johnson, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă
hiperhidroză, modificări ale texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul vertebrelor
toracice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie,
poliurie, modificări de culoare a urine i
(fără semnificaţie patologică şi nu trebuie
confundate cu hematuria)
Rolul Cilopen în modificările funcţiei
renale este dificil de evaluat , deoarece
factorii predispozanţi la azotemie
prerenală sau la insuficienţă renală au fost
obicei prezenţi.
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Foarte rare prurit vulvar
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
Foarte rare
febră, durere locală şi induraţie la locul de
injectare, eritem la locul de injectare
disconfort toracic, astenie/slăbiciune
Investigaţii diagnostice Frecvente
Mai puţin frecvente
creştere a valorilor transaminazelor serice,
creştere a valorilor fosfatazei alcaline
serice
pozitivare a testului Coombs direct,
prelungire a timpului de protrombină,
scădere a valorilor hemoglobinei, creştere
a valorilor bilirubinei serice, creştere a
creatininemiei, creştere a azotemiei
Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)
În studiile clinice efectuate la 178 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost
concordante cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raporta rea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
8
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome le care pot să apară în supradozaj sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot
include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile
informaţii specifice privind tratamentul suprad ozajului cu Cilopen. Imipenemul şi cilastatina sodică sunt
hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul supradozajului nu este
cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01D H51
Mod de acţiune
Cilopen are două componente: imipenem şi cilastatină sodică în proporţie de masă de 1:1.
Imipenem, cunoscut de asemenea ca N -formimidoil- Cilopenicin, este un derivat de se misinteză al
cilopenicinei, compusul parental produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.
Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor
Gram -pozitiv şi Gram -negativ prin legare a de proteinele receptor care leagă penicilina (PLP).
Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei -I, enzima renală
care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatina nu are activitate antibacteriană i ntrinsecă şi nu
afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta -lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-
a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.
Mecanismul de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor:
- Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram -negativ (datorită scăderii sintezei de
proteine canal care formează pori membranari)
- Imip enem poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux.
- Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem
- Imipenem este stabil la hidroliză de către majoritatea beta- lactamazelor, inclusiv penicilinele şi
cefalosporinele produse de bacterii Gram -pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta -
lactamazelor care hidrolizează carbapenemii. Speciile rezistente la alţi carbapenemi determină în
general exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată limitantă
între imipe nem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.
Concentraţii critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa mic roorganismele patogene sensibile (S) de cele
rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,1 2010- 04-27):
• Enterobacteriaceae
1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Staphylococcus spp.
3: indicată de sensibilitatea la cefoxitină
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta -lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup A, B,
C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină.
9
• Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Alţi streptococi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună pentru
tratamentul cu imipenem.
• Anaerobi Gram -pozitiv: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Anaerobi Gram -negativ: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Valori critice legate de non -specii
5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l 1 Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem. 2 C oncentraţiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventă cu doze mari (1 g la 6 ore). 3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă
raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie
repetate şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până cand va
exista o evi denţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valorile
critice de rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.
5 Valorile critice legate de non -specii au fost determinate în special pe baza datelor de FC/FD şi sunt
independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru utilizarea la
speciile nemenţionate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele de
subsol.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobân dite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile
selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează
infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului c ând prevalenţa locală a rezistenţei este în
aşa fel încât utilitatea antibioticului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este îndoielnică.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)*
Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupul Streptococcus viridans
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
10
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides fragilis
Grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Aerobi Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Specii inerent rezistente
Aerobi Gram pozitiv
Enterococcus faecium
Aerobi Gram negativ
Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas
maltophilia)
Altele
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
* Toţi stafilococii rezisten ţi la meticilin ă sunt rezisten ţi la imipenem/cilastatin ă. ** Se utilizează valorile critice pentru non- specii conform EUCAST
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imipenem
Concentraţiile plasmatice
La voluntarii s ănă toşi, perfuzarea intravenoas ă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute a determinat
valori ale concentra ţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 pân ă la 20 ug/ml pentru doza de
250 mg/250 mg, înt re 21 până la 58 ug/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, ş i între 41 până la 83 ug/ml
pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentra ţiilor plasmatice maxime de imipenem dup ă doze de
250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ş i 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi respec tiv 66 ug/ml. La aceste doze,
concentra ţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 ug/ml sau mai pu ţin în interval de patru pân ă la şase
ore.
Distribuţie
Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20 %.
Metabolizare şi eliminar e
Când se administreaz ă singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de dehidropeptidaza -I. Propor ţia care
se reg ăseş te în urin ă variaz ă individual în intervale cuprinse între 5 pân ă la 40 %, cu o valoare medie de 15-
20 % în câteva studii.
Cilastatina e ste un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza -I şi inhibă eficace metabolizarea
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatină permite atingerea unor
concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urin ă cât şi în plasmă.
11
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 % din doza de
cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de cilastatină
nu este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10
g/ ml pent
după o doză de 500 mg/500 mg de TIENAM. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină ca metaboliţi
inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fec ale a fost în principal nulă.
La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în
Plasmă sau urină la dozele de imipenem/cilastatină administrate la o frecvenţă de şase ore.
Cilastatina
Concentraţiile plasmatice
După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatină timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime
de cilastatină au fost cuprinse între 21 până la 26 ug/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 55
ug/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi înt re 56 până la 88 ug/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media
concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatină după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000
mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 ug/ml.
Distribuţie
Legarea cilastatinei de protein ele serice umane este de aproximativ 40 %.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 -80 % din doza de
cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore de la administrarea de
imipenem/cilastatină. Nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină. Aproximativ 10% se elimină sub
forma metabolitului N -acetil care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea a
cilastatinei. Ac tivitatea dehidropeptidazei -I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după eliminarea
cilastatinei din circulaţie.
Insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg, aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori
la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (Cl
Cr) 50- 80 ml/min şi 1,73 m2), moderată
(Cl
Cr 30- 80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinei a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2
ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă , comparativ cu subiecţii cu funcţie
renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de imipenem/cilastatină 250 mg/250 mg
la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinei au fost de 3,7 ori şi respectiv 16,4 ori mai
mari, c omparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Regăsirea urinară, clearance- ul renal şi clearance-ul
plasmatic al imipenemului şi cilastatinei au scăzut cu scăderea funcţiei renale după administrarea
intravenoasă de imipenem/cilastatină. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului
limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de farmacocinetică să fie
afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Clearance- ul mediu (Cl) şi volumul de distribu ţie (Vd) ale imipenemului au fost de aproximativ 45 % mai
mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii adulţi. După
administrarea a 15 mg/kg imipenem la copii şi adolescenţi ASC a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât
expunerea la adulţi la care s- a administrat o doză de 500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25
mg/kg imipenem la copii expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulţi la care sa
administrat o doză de 1000 mg.
12
Pacienţi vârstnici
La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta
lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute unei doze unice de imipenem/cilastatină 500 mg/500
mg parametrii farm acocinetici au fost concordanţi cu cei estimaţi la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară la
care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
imipenemului şi cilastatinei au fost de 91 ± 7,0 minute şi respe ctiv 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au
avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau ai cilastatinei, şi nu s- a observat
acumularea dozei de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinic e nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze
repetate şi a genotoxicităţii.
Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la
rinichi. Administrar ea concomitentă de cilastatină şi imipenem într -o proporţie de 1:1 previne efectele
nefrotoxice ale imipenemului la şobolan şi maimută. Datele disponibile sugerează că cilastatina previne
nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.
Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s- a administrat imipenem-cilastatină
sodică în doze de 40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus la toxicitate maternă
care a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele cazuri deces. Când dozele de
imipenem -cilastatină sodică (aproximativ 100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică
administrată intravenous recomandată la om) au fost administrate la m aimuţele cynomolgus gestante la o rată
de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional
emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor
co mparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al imipenemului -
cilastatinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogen carbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în
solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr -un sistem i.v. prin care soluţia de
lactat este perfuzată.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
După reconstituire, soluţia de Cilopen are o perioadă de valabilitate de până la 3 ore dacă se păstrează la
temperatu ri sub 25°C sau de până la 24 de ore dacă se păstrează la temperaturi sub 4°C (la frigider).
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon din sticlă a 22 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă a 100 ml cu pulber e pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă a 22 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă a 100 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă a 22 ml cu pulbere pentru soluţie perfuz abilă
Cutie cu 10 flacoane din sticlă a 100 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 1 flacon din sticlă a 30 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 5 flacoane din sticlă a 30 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu 10 flacoan e din sticlă a 30 ml cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.
Reconstituire:
Conţinutul flaconului trebuie reconstituit şi transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct.
6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%.
În situaţii excepţionale când din motive clinice nu poate fi utilizată clorura de sodiu 0,9%, se poate folosi
glucoză 5%.
O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se
agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă.
ATENŢIE: AMEST ECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII
DIRECTE.
Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al
conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede.
Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru
imipenem cât şi pentru cilastatină.
Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.
Orice me dicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii Nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1814/2009/01- 09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Iulie 2009
14
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
