LORINE 35mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorine 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat sodic 35 mg, echivalent cu acid risedronic 32,5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 133,58 mg/comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, pentru a reduce riscul de
fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei constituite la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, pentru a
reduce riscul fracturilor de şold (vezi pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi care prezintă risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulţi este de un comprimat de 35 mg, administrat oral, o dată pe
săptămână. Comprimatul trebuie administrat în fiecare săptămână, în aceeaşi zi.
Mod de administrare
Absorbţia risedronatului sodic este influenţată de aportul de alimente, de aceea, pentru a asigura o
absorbţie adecvată, pacienţii trebuie să utilizeze Lorine 35 mg:
• Înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de ingestia oricărui aliment, administrarea
altui medicament sau consumul unei băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă.
Pacienţii trebuie instruiţi că în cazul în care uită administrarea unei doze, să ia un comprimat de Lorine
35 mg în ziua în care îşi amintesc de faptul că trebuia să ia comprimatul respectiv. Pacienţii trebuie să
2
revină apoi la schema de administrare săptămânală a comprimatului, în ziua în care luau de regulă
comprimatul. Nu trebuie administrate două comprimate în aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Lorine 35 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă
plată (> 120 ml). Pacienţii nu trebuie să stea în clinostatism timp de 30 de minute după administrarea
comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Durata optimă a tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi nu a fost stabilită. Necesitatea continuării
tratamentului se va reevalua periodic, pe baza beneficiului şi a riscului potenţial al administrării de
Lorine 35 mg, mai ales după cel puţin 5 ani de tratament.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea sunt
similare la persoanele vârstnice (>60 ani), comparativ cu persoanele tinere. Acest lucru a fost
demonstrat şi în cazul pacienţilor foarte în vârstă, cu vârsta peste 75 ani, şi în perioada post-
menopauză.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Utilizarea risedronatului sodic este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi şi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea risedronatului sodic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa. (vezi şi cap. 5.1.)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (cum
sunt calciul, magneziul, fierul şi aluminiul) interferă cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie
administrate concomitent cu Lorine 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a obţine eficacitatea dorită, este
necesară respectarea strictă a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei a fost dovedită la pacienţii cu densitate osoasă
mică şi/sau cu fracturi prevalente.
Vârsta înaintată sau prezenţa factorilor de risc clinic pentru fracturi nu reprezintă motive suficiente
pentru a iniţia tratamentul osteoporozei cu bifosfonaţi.
Dovezile care susţin eficacitatea bifosfonaţilor, inclusiv risedronat, la pacienţii foarte în vârstă (peste
80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
•La pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană, de
exemplu stricturi sau acalazie.
•La pacienţii care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce se administrează
comprimatul.
3
•Dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene active sau recente sau cu
afecţiuni ale tractului gastro-intestinal superior (incluzând esofagul Barrett).
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să sublinieze pacienţilor importanţa respectării
instrucţiunilor de utilizare şi acordării atenţiei oricăror semne şi simptome ale unei posibile reacţii
esofagiene. Pacienţii trebuie instruiţi pentru a solicita consult medical imediat dacă prezintă simptome
de iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut
sau agravat.
Înainte de începerea terapiei cu Lorine 35 mg trebuie tratată hipocalcemia. Alte tulburări ale
metabolismului mineral şi osos (de exemplu, disfuncţii paratiroidiene, hipovitaminoză D) trebuie
tratate în momentul începerii terapiei cu Lorine 35 mg.
La pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin bifosfonaţi, în
special bifosfonaţi cu administrare intravenoasă, s-a raportat apariţia osteonecrozei de maxilar
asociată, în general, cu extracţiile dentare şi/sau infecţiile locale (inclusiv osteomielita). Mulţi dintre
aceşti pacienţi erau trataţi, de asemenea, cu chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Apariţia
osteonecrozei de maxilari a fost raportată şi în cazul pacienţilor cu osteoporoză cărora li s-au
administrat bifosfonaţi pe cale orală.
Anterior iniţierii tratamentului cu bifosfonaţi, la pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu
neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igienă dentară deficitară) trebuie
avută în vedere efectuarea unei examinări stomatologice, într-un serviciu corespunzător de medicină
dentară.
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul terapiei cu bifosfonaţi,
intervenţia chirurgicală stomatologică poate exacerba afecţiunea. Nu există date care să sugereze că în
cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi,
reduce riscul de apariţie a osteonecrozei de maxilar.
Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului
curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului osteoporozei, mai ales în cazul pacienţilor trataţi pe termen lung cu bifosfonaţi,
au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale
sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, din zona aflată imediat sub trohanterul mic
până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după traumatisme minore sau fără
legătură cu vreun traumatism, iar unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau inghinal, deseori
asociate cu modificări imagistice de fracturi de stres, cu săptămâni sau chiar luni înainte de a se
prezenta cu o fractură femurală completă. Fracturile sunt de cele mai multe ori bilaterale, prin urmare
trebuie examinat şi femurul controlateral în cazul pacienţilor trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat
apariţia unei fracturi de diafiză femurală. De asemeni a fost raportată vindecarea deficitară a acestor
fracturi. În cazul pacienţilor suspectaţi a avea o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare
întreruperea administrării de bifosfonaţi, precum şi evaluarea pacientului pe baza raportului beneficiu-
risc.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau în zona inghinală şi orice pacient care prezintă aceste simptome trebuie evaluat
pentru o fractură femurală incompletă.
Osteonecroza canalul auditiv extern a fost raportată în cazul administrării de bifosfonați, în special în
asociere cu tratamentul de lungă durată. Factorii de risc pentru osteonecroza canalul auditiv extern
includ utilizarea de steroizi și chimioterapie și/sau factori de risc locali cum ar fi infecţia sau
traumatisme. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în
considerare la pacienții tratați cu bifosfonați care prezinta simptome la nivelul urechii inclusiv infectii
cronice ale urechii.
4
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, însă în cursul studiilor clinice nu s-au raportat
interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente. În studiile de fază III referitoare la osteoporoză,
efectuate cu risedronat de sodiu administrat zilnic, utilizarea concomitentă de acid acetilsalicilic sau de
alte antiinflamatoare nesteroidiene a fost raportată de 33% şi, respectiv, 45% din pacienţi. Într-un
studiu de fază III cu administrare de risedronat sodic o dată pe săptămână, efectuat la femei aflate în
postmenopauză, utilizarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene a fost
raportată de 57% şi, respectiv, 40% din pacienţi. La pacienţii trataţi cu risedronat sodic care utilizau
concomitent în mod regulat acid acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe
zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost
similară cu cea observată la pacienţii din grupul de control.
Dacă este considerat adecvat, risedronatul sodic poate fi utilizat concomitent cu un tratament de
substituţie estrogenică (doar la femei).
Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) interferă cu absorbţia Lorine 35 mg (vezi pct. 4.4).
Risedronatul sodic nu este metabolizat sistemic, nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P-450 şi se leagă într-o proporţie mică de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea risedronatului sodic la gravide. Studiile la animale au
arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este
cunoscut.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat sodic trece în laptele matern.
Lorine 35 mg nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lorine nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice de faza III, risedronatul sodic a fost studiat la mai mult de 15000 de pacienţi. În
studiile clinice, majoritatea reacţiilor adverse observate au fost de severitate uşoară sau moderată şi, de
obicei, nu au necesitat întreruperea tratamentului.
În studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză
tratate pe o perioadă de până la 36 luni cu risedronat sodic în doză de 5 mg pe zi (n=5020) sau cărora li
s-au administrat placebo (n= 5048), reacţiile adverse raportate şi considerate ca posibil sau probabil
asociate cu utilizare risedronatului sodic sunt prezentate mai jos conform următoarei convenţii
(frecvenţa reacţiilor comparativ cu placebo este precizată în paranteză): foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos:
5
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%).
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irite*.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3%
comparativ cu 2,7%).
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagie (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenite (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer
esofagian (0,2% comparativ cu 0,2%).
Rar: glosite (< 0,1% comparativ cu 0,1%), stricturi esofagiene (< 0,1% comparativ cu 0,0%).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: dureri musculare şi ale oaselor (2,1% comparativ cu 1,9 %).
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei ficatului*.
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III efectuate pentru indicaţia de osteoporoză; frecvenţa se
bazează pe evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice
anterioare.
În cadrul unui studiu multicentric, cu durata de un an, dublu-orb, care a comparat administrarea zilnică
a dozei de risedronat sodic 5 mg (n= 480) cu utilizarea săptămânală a dozei de risedronat sodic 35 mg
(n= 485), efectuat la femei aflate în perioada de post-menopauză, cu osteoporoză, profilurile generale
de siguranţă şi tolerabilitate au fost similare.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare, considerate de investigator a fi posibil sau
probabil în relaţie cu medicamentul (incidenţa mai mare la risedronat sodic în doză de 35 mg,
comparativ cu grupul de pacienţi cărora li s-a administrat risedronat sodic în doză de 5 mg): tulburări
gastro-intestinale (1,6% comparativ cu 1,0%) precum şi dureri (1,2% comparativ cu 0,8%).
În studiul efectuat timp de doi ani la bărbaţii cu osteoporoză, profilul general de siguranţă şi
tolerabilitate a fost similar în grupul tratat cu risedronat sodic şi în cel la care s-a administrat placebo.
Reacţiile adverse au fost asemănătoare celor observate anterior la femei.
Investigaţii diagnostice:
La unii pacienţi, la începutul tratamentului, s-au observat scăderi tranzitorii, uşoare şi asimptomatice
ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfaţilor.
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate după punerea pe piaţă (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
Irite şi uveite
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Osteonecroză de maxilar.
Afecţiuni cutanate şi ale ţ
esutului subcutanat:
Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie cutanată generalizată, urticarie,
reacţii cutanate buloase, unele severe, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică şi vasculită leucocitoclastică.
Cădere a părului.
6
Tulburări ale sistemului imunitar:
Reacţie anafilactică.
Tulburări hepatobiliare:
Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară): fracturi
femurale atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală (reacţii adverse ale clasei bifosfonaţilor).
Foarte rar: osteonecroza canalului auditiv extern (reacţie adversă aparţinând clasei bifosfonaţi).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
Ca urmare a unui supradozaj marcat este de aşteptat o reducere a concentraţiei plasmatice a calciului.
De asemenea, la unii pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Pentru a lega risedronatul şi a reduce absorbţia de risedronat sodic trebuie administrate lapte sau
antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu. În cazurile de supradozaj sever poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru a elimina risedronatul sodic neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07
Risedronatul sodic este un bifosfonat piridinilic, care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turnover-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblaştilor şi mineralizarea osoasă sunt păstrate. În studiile preclinice, risedronatul sodic a
demonstrat o puternică activitate antiosteoclastică şi antiresorbtivă, precum şi o creştere dependentă de
doză a masei osoase şi a rezistenţei biomecanice a scheletului.
Activitatea risedronatului sodic a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turnover-
ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În studiile clinice efectuate la femei aflate în
post-menopauză, reducerea markerilor biochimici ai metabolismului osos a fost observată în decurs de
1 lună şi a atins valoarea maximă în 3 – 6 luni. După 12 luni de administrare, scăderea valorilor
markerilor biochimici ai turnover-ului osos a fost similară în cazul utilizării dozei de risedronat sodic
35 mg o dată pe săptămână şi a dozei de risedronat sodic 5 mg pe zi.
În studiile efectuate la bărbaţii cu osteoporoză, reducerea markerilor biochimici a turnover-ului osos a
fost observată cel mai devreme după 3 luni, iar scăderea valorilor a continuat după 24 de luni.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză:
O serie de factori de risc au fost asociaţi osteoporozei post-menopauză, incluzând masă osoasă redusă,
densitate minerală osoasă redusă, menopauză precoce, fumatul în antecedente şi antecedente
7
heredocolaterale de osteoporoză. Consecinţele clinice ale osteoporozei sunt reprezentate de fracturi.
Riscul de fracturi creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu multicentric, cu durata de un an, dublu-orb, efectuat la femeile aflate în post-
menopauză, cu osteoporoză (n=480), pe baza efectelor asupra modificărilor medii ale DMO la nivelul
coloanei vertebrale lombare, a fost evidenţiat faptul că doza de risedronat sodic 35 mg administrată o
dată pe săptămână (n=485) este echivalentă cu doza de risedronat sodic 5 mg administrată zilnic .
În cadrul studiilor clinice efectuate cu risedronat sodic administrat o dată pe zi au fost cercetate
efectele risedronatului asupra riscului de fracturi vertebrale şi de şold; în aceste studii au fost incluse
femei aflate de puţin timp în post-menopauză şi femei aflate de mult timp în post-menopauză, cu şi
fără fracturi.
Au fost studiate atât dozele de 2,5 mg, cât şi cele de 5 mg, cu administrare zilnică, la toate grupurile,
inclusiv cele de control, administrându-se concomitent suplimente cu calciu şi vitamina D (dacă
valorile iniţiale erau mici). Riscul absolut şi riscul relativ de noi fracturi vertebrale şi de şold a fost
estimat prin folosirea unui sistem de analiză de tip „timpul scurs până la primul eveniment„.
▪ Două studii controlate cu placebo (n= 3661) au inclus femei aflate în post-menopauză cu vârsta sub
85 de ani, cu fracturi vertebrale la momentul iniţial. Administrarea zilnică a dozei de risedronat sodic 5
mg, timp de 3 ani, a redus riscul relativ de fracturi vertebrale nou apărute, comparativ cu grupul de
control. În cazul femeilor cu cel puţin 2 fracturi vertebrale reducerea riscului relativ a fost de 49% iar
la femeile cu cel puţin 1 fractură vertebrală reducerea riscului relativ a fost de 41% (incidenţa
fracturilor vertebrale în grupurile tratate cu risedronat sodic a fost de 18,1%, respectiv de 11,3%, iar în
grupul la care s-a administrat placebo – 29,0%, respectiv 16,3%). Beneficiile tratamentului au fost
observate începând cu sfârşitul primului an de tratament. S-au înregistrat beneficii şi la femeile cu
fracturi multiple la momentul iniţial. Administrarea zilnică a dozei de risedronat sodic 5 mg a redus,
de asemenea, şi gradul de scădere în înălţime pe an, comparativ cu grupurile de control.
▪ Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei aflate în post-menopauză, cu vârsta peste 70
ani, cu sau fără fracturi vertebrale la momentul iniţial. Femeile cu vârsta cuprinsă între 70 şi 79 au fost
incluse în studiu dacă aveau un scor T al densităţii osoase (DMO) < -3 DS la nivelul colului femural
(intervalul stabilit de producător, adică -2,5 DS folosind NHANES III) şi cel puţin un factor de risc
suplimentar. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse în studiu pe baza existenţei a cel
puţin unui factor de risc non-scheletic pentru fractura de şold sau a reducerii densităţii minerale osoase
la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului, comparativ cu placebo,
este atinsă numai prin sumarea rezultatelor de la cele două grupuri tratate cu doza de 2,5 mg, respectiv
cu doza de 5 mg. Următoarele rezultate se bazează numai pe o analiză a-posteriori a subgrupurilor,
definite pe baza practicii clinice şi a definiţiilor actuale ale osteoporozei:
- În subgrupul pacientelor cu scorul T al DMO la nivelul colului femural ≤ -2,5 DS (NHANES III) şi
cel puţin o fractură vertebrală la momentul iniţial, risedronatul sodic administrat timp de 3 ani a redus
riscul de fractură de şold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenţa fracturilor de şold la
grupurile de tratament cu dozele de risedronat de sodiu de 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de
3,8%, comparativ cu 7,4% în grupul la care s-a administrat placebo).
- Datele obţinute sugerează că la pacientele foarte vârstnice (peste 80 de ani) se poate evidenţia un
grad limitat de protecţie. Acest lucru este determinat probabil
de importanţa crescută a factorilor non-
scheletici asupra riscului de fractură de şold, odată cu înaintarea în vârstă. În aceste studii, datele
analizate ca fiind criterii secundare finale de evaluare au evidenţiat o reducere a riscului de fracturi ale
corpurilor vertebrale nou apărute în grupa pacientelor cu densitate minerală osoasă mică la nivelul
colului femural şi fără fracturi ale corpurilor vertebrale, şi la pacientele cu densitate minerală osoasă
mică la nivelul colului femural cu sau fără fracturi vertebrale.
▪ Doza de 5 mg risedronat sodic administrată zilnic timp de 3 ani a determinat creşterea densităţii
minerale a oaselor (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi
articulaţiei pumnului comparativ cu grupul de control şi a contribuit la menţinerea densităţii osoase la
nivelul diafizei radiusului.
8
▪ În cursul unei perioade de urmărire de un an, după trei ani de tratament cu doza de risedronat sodic
5 mg administrată zilnic, s-a înregistrat o reversibilitate rapidă a efectului de supresie al risedronatului
asupra turnover-ului osos.
▪ Probele de biopsie osoasă prelevate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu doza de risedronat
sodic 5 mg, pe o perioadă de 2-3 ani, au evidenţiat o scădere moderată previzibilă a turnover-ului osos.
Substanţa osoasă sintetizată pe parcursul tratamentului cu risedronat sodic a respectat atât structura
lamelară normală, cât şi mineralizarea normală a osului. Aceste date, precum şi reducerea incidenţei
fracturilor vertebrale asociate osteoporozei la femeile cu osteoporoză, par să sugereze absenţa efectelor
negative asupra calităţii osului. Constatările endoscopice de la un număr de paciente cu o serie de
tulburări gastro-intestinale moderate şi severe, atât în grupul tratat cu risedronat sodic, cât şi în grupul
de control, nu au indicat nicio dovadă privind apariţia ulcerelor gastrice, duodenale sau esofagiene
asociate tratamentului în cadrul niciunuia dintre grupuri, chiar dacă în cadrul grupului tratat cu
risedronat s-a constatat apariţia mai puţin frecventă a duodenitei.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 284 pacienţi (risedronat
sodic 35 mg, n= 191), administrarea dozei de risedronat sodic 35 mg o dată pe săptămână, a
demonstrat eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârsta cuprinsă între 36 până la 84 de ani). La toţi
pacienţii s-au administrat suplimente care conţin calciu şi vitamina D.
Creşterea densităţii minerale osoase (DMO) s-a observat cel mai devreme la 6 luni de la iniţierea
tratamentului cu risedronat sodic. Administrarea săptămânală a dozei de risedronat sodic 35 mg a
determinat după 2 ani de tratament creşteri medii ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul
coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului, comparativ cu placebo. În acest
studiu nu a fost demonstrată eficacitatea prevenirii fracturilor.
Efectele risedronatului asupra osului (creşterea DMO şi scăderea BTM) sunt similare la bărbaţi şi
femei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului sodic au fost investigate în cadrul unui studiu cu durata de 3 ani
(randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multicentric, paralel cu un grup de studiu cu durata de un
an, urmat de un studiu deschis de 2 ani) efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani
cu osteogenesis imperfecta uşoară până la moderată. În acest studiu, la pacienţii cu greutatea între 10-
30 kg s-a administrat zilnic doza de risedronat 2,5 mg, iar la pacienţii cu greutatea peste 30 kg s-a
administrat zilnic doza de risedronat 5 mg.
După încheierea fazei de un an a studiului randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, s-a demonstrat
o creştere semnificativă statistic a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare în
grupul la care s-a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo; cu toate
acestea, s-a observat creşterea numărului de pacienţi cu cel puţin o fractură vertebrală morfometrică
(identificată cu raze X) în grupul la care s-a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. În timpul perioadei dublu-orb de un an, procentul pacienţilor care au raportat
fracturi evidente clinic a fost de 30,9% în grupul la care s-a administrat risedronat şi de 49,0% în
grupul la care s-a administrat placebo. În perioada studiului deschis, în cadrul căreia la toţi pacienţii s-
a administrat risedronat (din luna 12 până în luna 36), au fost raportate fracturi evidente clinic la
65,3% dintre pacienţii randomizaţi iniţial în grupul placebo şi la 52,9% dintre pacienţii randomizaţi
iniţial în grupul de tratament cu risedronat. În concluzie, rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine
utilizarea risedronatului sodic la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta uşoară până la
moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
9
După administrarea pe cale orală a unei doze absorbţia este relativ rapidă (tmax aproximativ 1 oră) şi
este independentă de doză, pentru intervalele de doze studiate (studii cu doză unică: 2,5 – 30 mg;
studii cu doze repetate: 2,5 – 5 mg administrate zilnic şi doze de până la 50 mg administrate
săptămânal). Biodisponibilitatea medie în cazul administrării pe cale orală a unui comprimat este de
0,63% şi scade atunci când risedronatul este administrat cu alimente. Biodisponibilitatea este similară
la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie:
La om, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele
plasmatice se realizează în proporţie de aproximativ 24%.
Biotransformare:
Nu există dovezi ale metabolizării sistemice a risedronatului sodic.
Eliminare:
Aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată prin urină în decurs de 24 ore, iar 85% din
doza administrată pe cale intravenoasă se regăseşte în urină după 28 de zile.
Clearance-ul renal mediu este de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min,
diferenţa putând fi atribuită, probabil, clearance-ului determinat de adsorbţia la nivelul osului.
Clearance-ul renal nu depinde de concentraţia plasmatică şi există o relaţie de liniaritate între
clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul neabsorbit se elimină nemodificat prin
materiile fecale. După administrarea orală, profilul concentraţie plasmatică-timp indică trei faze de
eliminare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic/AINS
Incidenţa apariţiei evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior la persoanele
care utilizează regulat acid acetilsalicilic sau AINS (timp de 3 sau mai multe zile, săptămânal), tratate
concomitent cu risedronat sodic, a fost asemănătoare celei observate la grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice ale risedronatului sodic
la nivelul ficatului, dependente de doză, în principal sub forma unor creşteri a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, la şobolan aceste creşteri asociindu-se cu modificări histologice. Relevanţa clinică
a acestor observaţii nu este cunoscută. La şobolan şi la câine s-a înregistrat un grad de toxicitate
testiculară, la expuneri considerate mai mari faţă de expunerea terapeutică, la om. La rozătoare s-a
observat cu frecvenţă crescută o incidenţă dependentă de doză a iritaţiei căilor aeriene superioare.
Efecte similare au fost observate şi în cazul altor bifosfonaţi. Au fost înregistrate, de asemenea, efecte
asupra tractului respirator inferior în cursul studiilor pe termen lung efectuate la rozătoare, însă
semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, după expuneri similare expunerii clinice, s-au observat modificări ale osificării la nivelul
sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi, precum şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele
gestante care au fătat. Nu s-au descoperit dovezi de teratogenitate la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan
şi de 10 mg/kg şi zi la iepure, însă există date numai pentru un număr mic de iepuri. Toxicitatea
maternă a împiedicat testarea unor doze mai mari. Datele precli
nice nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om pe baza studiilor farmacologice privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
10
Nucle :
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dioxid de titan
Macrogol 400
Macrogol 8000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere de culoare albă din PVC-PVDC/folie din aluminiu.
Blisterele conţin 2, 4 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7140/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorine 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat sodic 35 mg, echivalent cu acid risedronic 32,5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 133,58 mg/comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, pentru a reduce riscul de
fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei constituite la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, pentru a
reduce riscul fracturilor de şold (vezi pct. 5.1).
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi care prezintă risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată pentru adulţi este de un comprimat de 35 mg, administrat oral, o dată pe
săptămână. Comprimatul trebuie administrat în fiecare săptămână, în aceeaşi zi.
Mod de administrare
Absorbţia risedronatului sodic este influenţată de aportul de alimente, de aceea, pentru a asigura o
absorbţie adecvată, pacienţii trebuie să utilizeze Lorine 35 mg:
• Înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de ingestia oricărui aliment, administrarea
altui medicament sau consumul unei băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă.
Pacienţii trebuie instruiţi că în cazul în care uită administrarea unei doze, să ia un comprimat de Lorine
35 mg în ziua în care îşi amintesc de faptul că trebuia să ia comprimatul respectiv. Pacienţii trebuie să
2
revină apoi la schema de administrare săptămânală a comprimatului, în ziua în care luau de regulă
comprimatul. Nu trebuie administrate două comprimate în aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Lorine 35 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar cu apă
plată (> 120 ml). Pacienţii nu trebuie să stea în clinostatism timp de 30 de minute după administrarea
comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Durata optimă a tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi nu a fost stabilită. Necesitatea continuării
tratamentului se va reevalua periodic, pe baza beneficiului şi a riscului potenţial al administrării de
Lorine 35 mg, mai ales după cel puţin 5 ani de tratament.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea sunt
similare la persoanele vârstnice (>60 ani), comparativ cu persoanele tinere. Acest lucru a fost
demonstrat şi în cazul pacienţilor foarte în vârstă, cu vârsta peste 75 ani, şi în perioada post-
menopauză.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Utilizarea risedronatului sodic este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi şi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este recomandată utilizarea risedronatului sodic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani,
deoarece nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa. (vezi şi cap. 5.1.)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (cum
sunt calciul, magneziul, fierul şi aluminiul) interferă cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie
administrate concomitent cu Lorine 35 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a obţine eficacitatea dorită, este
necesară respectarea strictă a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei a fost dovedită la pacienţii cu densitate osoasă
mică şi/sau cu fracturi prevalente.
Vârsta înaintată sau prezenţa factorilor de risc clinic pentru fracturi nu reprezintă motive suficiente
pentru a iniţia tratamentul osteoporozei cu bifosfonaţi.
Dovezile care susţin eficacitatea bifosfonaţilor, inclusiv risedronat, la pacienţii foarte în vârstă (peste
80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
•La pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea esofagiană, de
exemplu stricturi sau acalazie.
•La pacienţii care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce se administrează
comprimatul.
3
•Dacă se administrează risedronat la pacienţi cu afecţiuni esofagiene active sau recente sau cu
afecţiuni ale tractului gastro-intestinal superior (incluzând esofagul Barrett).
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să sublinieze pacienţilor importanţa respectării
instrucţiunilor de utilizare şi acordării atenţiei oricăror semne şi simptome ale unei posibile reacţii
esofagiene. Pacienţii trebuie instruiţi pentru a solicita consult medical imediat dacă prezintă simptome
de iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut
sau agravat.
Înainte de începerea terapiei cu Lorine 35 mg trebuie tratată hipocalcemia. Alte tulburări ale
metabolismului mineral şi osos (de exemplu, disfuncţii paratiroidiene, hipovitaminoză D) trebuie
tratate în momentul începerii terapiei cu Lorine 35 mg.
La pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin bifosfonaţi, în
special bifosfonaţi cu administrare intravenoasă, s-a raportat apariţia osteonecrozei de maxilar
asociată, în general, cu extracţiile dentare şi/sau infecţiile locale (inclusiv osteomielita). Mulţi dintre
aceşti pacienţi erau trataţi, de asemenea, cu chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Apariţia
osteonecrozei de maxilari a fost raportată şi în cazul pacienţilor cu osteoporoză cărora li s-au
administrat bifosfonaţi pe cale orală.
Anterior iniţierii tratamentului cu bifosfonaţi, la pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu
neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu corticosteroizi, igienă dentară deficitară) trebuie
avută în vedere efectuarea unei examinări stomatologice, într-un serviciu corespunzător de medicină
dentară.
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul terapiei cu bifosfonaţi,
intervenţia chirurgicală stomatologică poate exacerba afecţiunea. Nu există date care să sugereze că în
cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi,
reduce riscul de apariţie a osteonecrozei de maxilar.
Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului
curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului osteoporozei, mai ales în cazul pacienţilor trataţi pe termen lung cu bifosfonaţi,
au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale
sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, din zona aflată imediat sub trohanterul mic
până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după traumatisme minore sau fără
legătură cu vreun traumatism, iar unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau inghinal, deseori
asociate cu modificări imagistice de fracturi de stres, cu săptămâni sau chiar luni înainte de a se
prezenta cu o fractură femurală completă. Fracturile sunt de cele mai multe ori bilaterale, prin urmare
trebuie examinat şi femurul controlateral în cazul pacienţilor trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat
apariţia unei fracturi de diafiză femurală. De asemeni a fost raportată vindecarea deficitară a acestor
fracturi. În cazul pacienţilor suspectaţi a avea o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare
întreruperea administrării de bifosfonaţi, precum şi evaluarea pacientului pe baza raportului beneficiu-
risc.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau în zona inghinală şi orice pacient care prezintă aceste simptome trebuie evaluat
pentru o fractură femurală incompletă.
Osteonecroza canalul auditiv extern a fost raportată în cazul administrării de bifosfonați, în special în
asociere cu tratamentul de lungă durată. Factorii de risc pentru osteonecroza canalul auditiv extern
includ utilizarea de steroizi și chimioterapie și/sau factori de risc locali cum ar fi infecţia sau
traumatisme. Posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în
considerare la pacienții tratați cu bifosfonați care prezinta simptome la nivelul urechii inclusiv infectii
cronice ale urechii.
4
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, însă în cursul studiilor clinice nu s-au raportat
interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente. În studiile de fază III referitoare la osteoporoză,
efectuate cu risedronat de sodiu administrat zilnic, utilizarea concomitentă de acid acetilsalicilic sau de
alte antiinflamatoare nesteroidiene a fost raportată de 33% şi, respectiv, 45% din pacienţi. Într-un
studiu de fază III cu administrare de risedronat sodic o dată pe săptămână, efectuat la femei aflate în
postmenopauză, utilizarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene a fost
raportată de 57% şi, respectiv, 40% din pacienţi. La pacienţii trataţi cu risedronat sodic care utilizau
concomitent în mod regulat acid acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe
zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost
similară cu cea observată la pacienţii din grupul de control.
Dacă este considerat adecvat, risedronatul sodic poate fi utilizat concomitent cu un tratament de
substituţie estrogenică (doar la femei).
Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) interferă cu absorbţia Lorine 35 mg (vezi pct. 4.4).
Risedronatul sodic nu este metabolizat sistemic, nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P-450 şi se leagă într-o proporţie mică de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea risedronatului sodic la gravide. Studiile la animale au
arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este
cunoscut.
Alăptarea
Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat sodic trece în laptele matern.
Lorine 35 mg nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lorine nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice de faza III, risedronatul sodic a fost studiat la mai mult de 15000 de pacienţi. În
studiile clinice, majoritatea reacţiilor adverse observate au fost de severitate uşoară sau moderată şi, de
obicei, nu au necesitat întreruperea tratamentului.
În studiile clinice de fază III efectuate la femei cu osteoporoză aflate în perioada de postmenopauză
tratate pe o perioadă de până la 36 luni cu risedronat sodic în doză de 5 mg pe zi (n=5020) sau cărora li
s-au administrat placebo (n= 5048), reacţiile adverse raportate şi considerate ca posibil sau probabil
asociate cu utilizare risedronatului sodic sunt prezentate mai jos conform următoarei convenţii
(frecvenţa reacţiilor comparativ cu placebo este precizată în paranteză): foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos:
5
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%).
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irite*.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3%
comparativ cu 2,7%).
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagie (0,9% comparativ cu 0,9%),
disfagie (0,4% comparativ cu 0,2%), duodenite (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer
esofagian (0,2% comparativ cu 0,2%).
Rar: glosite (< 0,1% comparativ cu 0,1%), stricturi esofagiene (< 0,1% comparativ cu 0,0%).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: dureri musculare şi ale oaselor (2,1% comparativ cu 1,9 %).
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei ficatului*.
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III efectuate pentru indicaţia de osteoporoză; frecvenţa se
bazează pe evenimentele adverse/datele de laborator/reevaluările rezultatelor din studiile clinice
anterioare.
În cadrul unui studiu multicentric, cu durata de un an, dublu-orb, care a comparat administrarea zilnică
a dozei de risedronat sodic 5 mg (n= 480) cu utilizarea săptămânală a dozei de risedronat sodic 35 mg
(n= 485), efectuat la femei aflate în perioada de post-menopauză, cu osteoporoză, profilurile generale
de siguranţă şi tolerabilitate au fost similare.
Au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare, considerate de investigator a fi posibil sau
probabil în relaţie cu medicamentul (incidenţa mai mare la risedronat sodic în doză de 35 mg,
comparativ cu grupul de pacienţi cărora li s-a administrat risedronat sodic în doză de 5 mg): tulburări
gastro-intestinale (1,6% comparativ cu 1,0%) precum şi dureri (1,2% comparativ cu 0,8%).
În studiul efectuat timp de doi ani la bărbaţii cu osteoporoză, profilul general de siguranţă şi
tolerabilitate a fost similar în grupul tratat cu risedronat sodic şi în cel la care s-a administrat placebo.
Reacţiile adverse au fost asemănătoare celor observate anterior la femei.
Investigaţii diagnostice:
La unii pacienţi, la începutul tratamentului, s-au observat scăderi tranzitorii, uşoare şi asimptomatice
ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfaţilor.
Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost raportate după punerea pe piaţă (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
Irite şi uveite
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Osteonecroză de maxilar.
Afecţiuni cutanate şi ale ţ
esutului subcutanat:
Hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie cutanată generalizată, urticarie,
reacţii cutanate buloase, unele severe, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică
toxică şi vasculită leucocitoclastică.
Cădere a părului.
6
Tulburări ale sistemului imunitar:
Reacţie anafilactică.
Tulburări hepatobiliare:
Tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacienţii au fost trataţi şi cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară): fracturi
femurale atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală (reacţii adverse ale clasei bifosfonaţilor).
Foarte rar: osteonecroza canalului auditiv extern (reacţie adversă aparţinând clasei bifosfonaţi).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat sodic.
Ca urmare a unui supradozaj marcat este de aşteptat o reducere a concentraţiei plasmatice a calciului.
De asemenea, la unii pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Pentru a lega risedronatul şi a reduce absorbţia de risedronat sodic trebuie administrate lapte sau
antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu. În cazurile de supradozaj sever poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru a elimina risedronatul sodic neabsorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07
Risedronatul sodic este un bifosfonat piridinilic, care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turnover-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblaştilor şi mineralizarea osoasă sunt păstrate. În studiile preclinice, risedronatul sodic a
demonstrat o puternică activitate antiosteoclastică şi antiresorbtivă, precum şi o creştere dependentă de
doză a masei osoase şi a rezistenţei biomecanice a scheletului.
Activitatea risedronatului sodic a fost confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turnover-
ului osos în cursul studiilor farmacodinamice şi clinice. În studiile clinice efectuate la femei aflate în
post-menopauză, reducerea markerilor biochimici ai metabolismului osos a fost observată în decurs de
1 lună şi a atins valoarea maximă în 3 – 6 luni. După 12 luni de administrare, scăderea valorilor
markerilor biochimici ai turnover-ului osos a fost similară în cazul utilizării dozei de risedronat sodic
35 mg o dată pe săptămână şi a dozei de risedronat sodic 5 mg pe zi.
În studiile efectuate la bărbaţii cu osteoporoză, reducerea markerilor biochimici a turnover-ului osos a
fost observată cel mai devreme după 3 luni, iar scăderea valorilor a continuat după 24 de luni.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză:
O serie de factori de risc au fost asociaţi osteoporozei post-menopauză, incluzând masă osoasă redusă,
densitate minerală osoasă redusă, menopauză precoce, fumatul în antecedente şi antecedente
7
heredocolaterale de osteoporoză. Consecinţele clinice ale osteoporozei sunt reprezentate de fracturi.
Riscul de fracturi creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Într-un studiu multicentric, cu durata de un an, dublu-orb, efectuat la femeile aflate în post-
menopauză, cu osteoporoză (n=480), pe baza efectelor asupra modificărilor medii ale DMO la nivelul
coloanei vertebrale lombare, a fost evidenţiat faptul că doza de risedronat sodic 35 mg administrată o
dată pe săptămână (n=485) este echivalentă cu doza de risedronat sodic 5 mg administrată zilnic .
În cadrul studiilor clinice efectuate cu risedronat sodic administrat o dată pe zi au fost cercetate
efectele risedronatului asupra riscului de fracturi vertebrale şi de şold; în aceste studii au fost incluse
femei aflate de puţin timp în post-menopauză şi femei aflate de mult timp în post-menopauză, cu şi
fără fracturi.
Au fost studiate atât dozele de 2,5 mg, cât şi cele de 5 mg, cu administrare zilnică, la toate grupurile,
inclusiv cele de control, administrându-se concomitent suplimente cu calciu şi vitamina D (dacă
valorile iniţiale erau mici). Riscul absolut şi riscul relativ de noi fracturi vertebrale şi de şold a fost
estimat prin folosirea unui sistem de analiză de tip „timpul scurs până la primul eveniment„.
▪ Două studii controlate cu placebo (n= 3661) au inclus femei aflate în post-menopauză cu vârsta sub
85 de ani, cu fracturi vertebrale la momentul iniţial. Administrarea zilnică a dozei de risedronat sodic 5
mg, timp de 3 ani, a redus riscul relativ de fracturi vertebrale nou apărute, comparativ cu grupul de
control. În cazul femeilor cu cel puţin 2 fracturi vertebrale reducerea riscului relativ a fost de 49% iar
la femeile cu cel puţin 1 fractură vertebrală reducerea riscului relativ a fost de 41% (incidenţa
fracturilor vertebrale în grupurile tratate cu risedronat sodic a fost de 18,1%, respectiv de 11,3%, iar în
grupul la care s-a administrat placebo – 29,0%, respectiv 16,3%). Beneficiile tratamentului au fost
observate începând cu sfârşitul primului an de tratament. S-au înregistrat beneficii şi la femeile cu
fracturi multiple la momentul iniţial. Administrarea zilnică a dozei de risedronat sodic 5 mg a redus,
de asemenea, şi gradul de scădere în înălţime pe an, comparativ cu grupurile de control.
▪ Alte două studii controlate cu placebo au inclus femei aflate în post-menopauză, cu vârsta peste 70
ani, cu sau fără fracturi vertebrale la momentul iniţial. Femeile cu vârsta cuprinsă între 70 şi 79 au fost
incluse în studiu dacă aveau un scor T al densităţii osoase (DMO) < -3 DS la nivelul colului femural
(intervalul stabilit de producător, adică -2,5 DS folosind NHANES III) şi cel puţin un factor de risc
suplimentar. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse în studiu pe baza existenţei a cel
puţin unui factor de risc non-scheletic pentru fractura de şold sau a reducerii densităţii minerale osoase
la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului, comparativ cu placebo,
este atinsă numai prin sumarea rezultatelor de la cele două grupuri tratate cu doza de 2,5 mg, respectiv
cu doza de 5 mg. Următoarele rezultate se bazează numai pe o analiză a-posteriori a subgrupurilor,
definite pe baza practicii clinice şi a definiţiilor actuale ale osteoporozei:
- În subgrupul pacientelor cu scorul T al DMO la nivelul colului femural ≤ -2,5 DS (NHANES III) şi
cel puţin o fractură vertebrală la momentul iniţial, risedronatul sodic administrat timp de 3 ani a redus
riscul de fractură de şold cu 46%, comparativ cu grupul de control (incidenţa fracturilor de şold la
grupurile de tratament cu dozele de risedronat de sodiu de 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de
3,8%, comparativ cu 7,4% în grupul la care s-a administrat placebo).
- Datele obţinute sugerează că la pacientele foarte vârstnice (peste 80 de ani) se poate evidenţia un
grad limitat de protecţie. Acest lucru este determinat probabil
de importanţa crescută a factorilor non-
scheletici asupra riscului de fractură de şold, odată cu înaintarea în vârstă. În aceste studii, datele
analizate ca fiind criterii secundare finale de evaluare au evidenţiat o reducere a riscului de fracturi ale
corpurilor vertebrale nou apărute în grupa pacientelor cu densitate minerală osoasă mică la nivelul
colului femural şi fără fracturi ale corpurilor vertebrale, şi la pacientele cu densitate minerală osoasă
mică la nivelul colului femural cu sau fără fracturi vertebrale.
▪ Doza de 5 mg risedronat sodic administrată zilnic timp de 3 ani a determinat creşterea densităţii
minerale a oaselor (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi
articulaţiei pumnului comparativ cu grupul de control şi a contribuit la menţinerea densităţii osoase la
nivelul diafizei radiusului.
8
▪ În cursul unei perioade de urmărire de un an, după trei ani de tratament cu doza de risedronat sodic
5 mg administrată zilnic, s-a înregistrat o reversibilitate rapidă a efectului de supresie al risedronatului
asupra turnover-ului osos.
▪ Probele de biopsie osoasă prelevate de la femei aflate în postmenopauză tratate cu doza de risedronat
sodic 5 mg, pe o perioadă de 2-3 ani, au evidenţiat o scădere moderată previzibilă a turnover-ului osos.
Substanţa osoasă sintetizată pe parcursul tratamentului cu risedronat sodic a respectat atât structura
lamelară normală, cât şi mineralizarea normală a osului. Aceste date, precum şi reducerea incidenţei
fracturilor vertebrale asociate osteoporozei la femeile cu osteoporoză, par să sugereze absenţa efectelor
negative asupra calităţii osului. Constatările endoscopice de la un număr de paciente cu o serie de
tulburări gastro-intestinale moderate şi severe, atât în grupul tratat cu risedronat sodic, cât şi în grupul
de control, nu au indicat nicio dovadă privind apariţia ulcerelor gastrice, duodenale sau esofagiene
asociate tratamentului în cadrul niciunuia dintre grupuri, chiar dacă în cadrul grupului tratat cu
risedronat s-a constatat apariţia mai puţin frecventă a duodenitei.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 284 pacienţi (risedronat
sodic 35 mg, n= 191), administrarea dozei de risedronat sodic 35 mg o dată pe săptămână, a
demonstrat eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârsta cuprinsă între 36 până la 84 de ani). La toţi
pacienţii s-au administrat suplimente care conţin calciu şi vitamina D.
Creşterea densităţii minerale osoase (DMO) s-a observat cel mai devreme la 6 luni de la iniţierea
tratamentului cu risedronat sodic. Administrarea săptămânală a dozei de risedronat sodic 35 mg a
determinat după 2 ani de tratament creşteri medii ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul
coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului, comparativ cu placebo. În acest
studiu nu a fost demonstrată eficacitatea prevenirii fracturilor.
Efectele risedronatului asupra osului (creşterea DMO şi scăderea BTM) sunt similare la bărbaţi şi
femei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului sodic au fost investigate în cadrul unui studiu cu durata de 3 ani
(randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, multicentric, paralel cu un grup de studiu cu durata de un
an, urmat de un studiu deschis de 2 ani) efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani
cu osteogenesis imperfecta uşoară până la moderată. În acest studiu, la pacienţii cu greutatea între 10-
30 kg s-a administrat zilnic doza de risedronat 2,5 mg, iar la pacienţii cu greutatea peste 30 kg s-a
administrat zilnic doza de risedronat 5 mg.
După încheierea fazei de un an a studiului randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, s-a demonstrat
o creştere semnificativă statistic a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare în
grupul la care s-a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo; cu toate
acestea, s-a observat creşterea numărului de pacienţi cu cel puţin o fractură vertebrală morfometrică
(identificată cu raze X) în grupul la care s-a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo. În timpul perioadei dublu-orb de un an, procentul pacienţilor care au raportat
fracturi evidente clinic a fost de 30,9% în grupul la care s-a administrat risedronat şi de 49,0% în
grupul la care s-a administrat placebo. În perioada studiului deschis, în cadrul căreia la toţi pacienţii s-
a administrat risedronat (din luna 12 până în luna 36), au fost raportate fracturi evidente clinic la
65,3% dintre pacienţii randomizaţi iniţial în grupul placebo şi la 52,9% dintre pacienţii randomizaţi
iniţial în grupul de tratament cu risedronat. În concluzie, rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine
utilizarea risedronatului sodic la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta uşoară până la
moderată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
9
După administrarea pe cale orală a unei doze absorbţia este relativ rapidă (tmax aproximativ 1 oră) şi
este independentă de doză, pentru intervalele de doze studiate (studii cu doză unică: 2,5 – 30 mg;
studii cu doze repetate: 2,5 – 5 mg administrate zilnic şi doze de până la 50 mg administrate
săptămânal). Biodisponibilitatea medie în cazul administrării pe cale orală a unui comprimat este de
0,63% şi scade atunci când risedronatul este administrat cu alimente. Biodisponibilitatea este similară
la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie:
La om, volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de proteinele
plasmatice se realizează în proporţie de aproximativ 24%.
Biotransformare:
Nu există dovezi ale metabolizării sistemice a risedronatului sodic.
Eliminare:
Aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată prin urină în decurs de 24 ore, iar 85% din
doza administrată pe cale intravenoasă se regăseşte în urină după 28 de zile.
Clearance-ul renal mediu este de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min,
diferenţa putând fi atribuită, probabil, clearance-ului determinat de adsorbţia la nivelul osului.
Clearance-ul renal nu depinde de concentraţia plasmatică şi există o relaţie de liniaritate între
clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul neabsorbit se elimină nemodificat prin
materiile fecale. După administrarea orală, profilul concentraţie plasmatică-timp indică trei faze de
eliminare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţii care utilizează acid acetilsalicilic/AINS
Incidenţa apariţiei evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior la persoanele
care utilizează regulat acid acetilsalicilic sau AINS (timp de 3 sau mai multe zile, săptămânal), tratate
concomitent cu risedronat sodic, a fost asemănătoare celei observate la grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice ale risedronatului sodic
la nivelul ficatului, dependente de doză, în principal sub forma unor creşteri a valorilor serice ale
enzimelor hepatice, la şobolan aceste creşteri asociindu-se cu modificări histologice. Relevanţa clinică
a acestor observaţii nu este cunoscută. La şobolan şi la câine s-a înregistrat un grad de toxicitate
testiculară, la expuneri considerate mai mari faţă de expunerea terapeutică, la om. La rozătoare s-a
observat cu frecvenţă crescută o incidenţă dependentă de doză a iritaţiei căilor aeriene superioare.
Efecte similare au fost observate şi în cazul altor bifosfonaţi. Au fost înregistrate, de asemenea, efecte
asupra tractului respirator inferior în cursul studiilor pe termen lung efectuate la rozătoare, însă
semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este clară. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de
reproducere, după expuneri similare expunerii clinice, s-au observat modificări ale osificării la nivelul
sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor trataţi, precum şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele
gestante care au fătat. Nu s-au descoperit dovezi de teratogenitate la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan
şi de 10 mg/kg şi zi la iepure, însă există date numai pentru un număr mic de iepuri. Toxicitatea
maternă a împiedicat testarea unor doze mai mari. Datele precli
nice nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om pe baza studiilor farmacologice privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
10
Nucle :
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hipromeloză
Hidroxipropilceluloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Dioxid de titan
Macrogol 400
Macrogol 8000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere de culoare albă din PVC-PVDC/folie din aluminiu.
Blisterele conţin 2, 4 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7140/2014/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
