GRANISETRON ACTAVIS 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granisetron Actavis 1 mg, comprimate filmate
Granisetron Actavis 2 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg sub formă de clorhidrat de granisetron.
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg sub formă de clorhidrat de granisetron.
Excipient: lactoză (69,38 mg per comprimat filmat). (138,76 mg per comprimat filmat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Prezentare:
Comprimatele de 1 mg: comprimate filmate , biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare alb ă,
gravate pe una din feţe cu „G1”.
Comprimatele de 2 mg: comprimate filmate , biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare alb ă,
gravate pe una din feţe cu „G2”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Comprimatele de granisetron sunt indicate la adulţi pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi
vărsăturilor acute asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Comprimatele de granisetron sunt indicate la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
tardive asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do ze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi timp de până la o săptămână după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granisetron Actavis trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţierea
terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
2
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la (vezi pct. 6.1) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
modificări ale ECG, inclu zând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace
preexistente sau tulburări de conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este
necesară precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se adm inistrează
chimioterapie cardiotoxică şi/sau pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT
3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Pacienţii cu afecţiu ni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea
pot determina consecinţe clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evide nţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
3
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de
precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de granisetron în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granisetron.
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a cond uce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la granisetron sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul administrării de granisetron au fost raportate modificări ale ECG, incluzând
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţi ilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provinite din studii clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă a g ranisetron şi a altor antagonişti ai receptorilor 5 -HT
3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1 /10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu anafilaxie,
urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s- a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
4
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
modificări ale ECG, incluz ând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron.
În cazul supradozajului cu comprimatele, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată
administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome
de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei (5H T
3), codul ATC: A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiil e nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul retic ular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV ( area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Ce ntrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citot oxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
int ermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetron ul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate mare faţă de receptorii
5- hidroxitriptamină (5- HT
3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are
afinitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5- HT şi situsurile de legare D
2 pentru
dopamină.
Greaţa şi văr săturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că granisetron administrat oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este ef icace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra cito cromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu este
considerată relevantă clinic.
5
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor clinice
la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc interval ul QT
(vezi pct. 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns l a tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Absorbţie:
A bsorbţia granisetronului este rapidă şi completă , deşi biodisponibilitatea orală este redusă până la
aproximativ 60%, ca rezultat al metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic. Biodisponibilitatea
orală nu este influenţată, în general, de ingestia de alimente.
Distribuţie :
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare :
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a g ranisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare :
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doza administrată. Restul se elimină în materiile fecale sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi :
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după administrarea
intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoa se a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pac ienţi vârstnici
6
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc speci al pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este
administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetron poate afecta repolarizarea
cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a demonstrat că granisetron poate bloca atât
canalele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin
prelungirea inte rvalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare prin
care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor QT şi QRS) asociate cu această
clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi
ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt, în general, lipsite de semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
A mi donglicolat de sodiu (tip A) ,
Hipromeloză,
Stearat de magneziu
Film :
Opadry II 85F 18378 de culoare albă conţinând:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC (alb)/Al uminiu.
Mărimea ambalajului: 5, 10 şi 100 (10x10) comprimate filmate .
7
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78, 220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6699/2014/01- 02-03
6700/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reî nnoirii autoriza ţiei Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granisetron Actavis 1 mg, comprimate filmate
Granisetron Actavis 2 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg sub formă de clorhidrat de granisetron.
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 2 mg sub formă de clorhidrat de granisetron.
Excipient: lactoză (69,38 mg per comprimat filmat). (138,76 mg per comprimat filmat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Prezentare:
Comprimatele de 1 mg: comprimate filmate , biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare alb ă,
gravate pe una din feţe cu „G1”.
Comprimatele de 2 mg: comprimate filmate , biconvexe, de formă triunghiulară, de culoare alb ă,
gravate pe una din feţe cu „G2”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Comprimatele de granisetron sunt indicate la adulţi pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi
vărsăturilor acute asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Comprimatele de granisetron sunt indicate la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
tardive asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do ze
1 mg de două ori pe zi sau 2 mg o dată pe zi timp de până la o săptămână după radioterapie sau
chimioterapie. Prima doză de Granisetron Actavis trebuie administrată cu 1 oră înainte de iniţierea
terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate pe cale
orală.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron comprimate la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Nu există date disponibile.
2
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la (vezi pct. 6.1) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
modificări ale ECG, inclu zând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace
preexistente sau tulburări de conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este
necesară precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se adm inistrează
chimioterapie cardiotoxică şi/sau pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT
3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Pacienţii cu afecţiu ni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu
medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea
pot determina consecinţe clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evide nţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
3
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de
precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de granisetron în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granisetron.
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a cond uce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la granisetron sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul administrării de granisetron au fost raportate modificări ale ECG, incluzând
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţi ilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provinite din studii clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă a g ranisetron şi a altor antagonişti ai receptorilor 5 -HT
3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1 /10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu anafilaxie,
urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s- a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
4
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
modificări ale ECG, incluz ând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron.
În cazul supradozajului cu comprimatele, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată
administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome
de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei (5H T
3), codul ATC: A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiil e nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul retic ular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV ( area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Ce ntrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citot oxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
int ermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetron ul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate mare faţă de receptorii
5- hidroxitriptamină (5- HT
3). Studiile de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are
afinitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5- HT şi situsurile de legare D
2 pentru
dopamină.
Greaţa şi văr săturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că granisetron administrat oral previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei la
adulţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este ef icace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra cito cromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu este
considerată relevantă clinic.
5
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor clinice
la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc interval ul QT
(vezi pct. 4.5).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns l a tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Absorbţie:
A bsorbţia granisetronului este rapidă şi completă , deşi biodisponibilitatea orală este redusă până la
aproximativ 60%, ca rezultat al metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic. Biodisponibilitatea
orală nu este influenţată, în general, de ingestia de alimente.
Distribuţie :
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare :
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a g ranisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare :
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doza administrată. Restul se elimină în materiile fecale sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi :
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după administrarea
intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoa se a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pac ienţi vârstnici
6
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc speci al pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este
administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetron poate afecta repolarizarea
cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a demonstrat că granisetron poate bloca atât
canalele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin
prelungirea inte rvalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare prin
care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor QT şi QRS) asociate cu această
clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi
ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt, în general, lipsite de semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
A mi donglicolat de sodiu (tip A) ,
Hipromeloză,
Stearat de magneziu
Film :
Opadry II 85F 18378 de culoare albă conţinând:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC (alb)/Al uminiu.
Mărimea ambalajului: 5, 10 şi 100 (10x10) comprimate filmate .
7
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76 -78, 220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6699/2014/01- 02-03
6700/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reî nnoirii autoriza ţiei Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2014
