TEVANAT 70 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TEVANAT 70 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg, sub formă de alendronat sodic monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, inscripţionate
pe o faţă cu simbolul “T”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la femei în post-menopauză.
Acidul alendronic reduce riscul de fracturi de şold sau ale coloanei vertebrale.
4.2. Doze şi mod de administrare
Se recomandă administrarea unui comprimat de 70 mg o dată pe săptămână.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului alendronic pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Pentru a permite absorbţia corespunzătoare a alendronatului:
Acidul alendronic trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă a zilei, înainte
de a bea lichide sau de a lua alte medicamente, cu un pahar plin cu apă plată.
Alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimente sau unele medicamente reduc absorbţia acidului
alendronic (vezi pct. 4.5.)
Pentru a facilita distribuţia către stomac şi ca urmare, reducerea riscului de apariţie a unor iritaţii locale
şi esofagiene/evenimente adverse (vezi pct. 4.4):
Acidul alendronic se va administra numai prin înghiţire, dimineaţa, numai pe stomacul gol, cu
un pahar plin cu apă plată (cel puţin 200 ml).
Pacientele nu vor mesteca sau dizolva în gură comprimatele deoarece există riscul de apariţie
a ulceraţiilor orofaringiene
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat până vor lua prima masă a zilei, care va trebui să fie la
cel puţin o jumătate de oră de la administrarea comprimatului.
2
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat cel puţin 30 de minute după administrarea de acid
alendronic.
Acidul alendronic nu va fi administrat înainte de culcare sau înainte de a se ridica din pat
dimineaţa.
Se recomandă administrarea de suplimente de calciu şi vitamina D pacientelor cu un aport alimentar
insuficient (vezi pct. 4.4.)
Administrarea la vârstnici
În studiile clinice nu s-a constatat diferenţierea eficacităţii şi a siguranţei acidului alendronic în funcţie
de vârstă. De aceea, nu este necesară reducerea dozelor la vârstnici.
Administrarea în insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei > 35 ml/min.
Datorită lipsei de experienţă clinică, acidul alendronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă
renală, la care clearance-ul creatininei este < 35ml/min.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate, acidul alendronic nu este recomandat
să se administreze la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în afecţiuni asociate cu osteoporoza
pediatrică (vezi pct. 5.1)
Nu a fost studiată eficacitatea acidului alendronic 70 mg în tratamentul osteoporozei induse de
glucocorticoizi.
4.3 Contraindicaţii
- Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile
sau acalazia;
- Incapacitatea de a sta în picioare sau aşezat pe scaun pentru minim 30 de minute;
- Hipersensibilitate la acid alendronic sau la oricare dintre excipienţi;
- Hipocalcemie.
Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Afecţiuni la nivelul tractului digestiv superior
Acidul alendronic poate produce iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior.
Datorită potenţialului de agravare a unor boli preexistente, acidul alendronic va fi administrat cu
prudenţă la pacienţi cu afecţiuni ale tractului gastro-intestinal superior cum sunt disfagia, afecţiuni ale
esofagului, gastrită, duodenită, ulcere sau în cazul celor cu antecedente recente (în ultimul an) de
afecţiuni gastro-intestinale majore cum sunt ulcerul peptic, hemoragiile gastro-intestinale sau
intervenţiile chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decât piloroplastia (vezi
pct. 4.3). ). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în
considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în
parte.
La pacientele tratate cu acid alendronic au fost raportate reacţii adverse la nivelul esofagului (uneori
severe şi care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagită, ulcer esofagian şi eroziuni esofagiene, care,
rareori, au fost urmate de stricturi esofagiene. În consecinţă, medicul trebuie informat despre orice
semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să
întrerupă imediat tratamentul cu acid alendronic şi să solicite consult medical, în cazul apariţiei
oricărui simptom de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau
arsuri retrosternale nou apărute ori agravate.
Riscul de apariţie a reacţiilor adverse severe esofagiene este mult mai mare la pacientele care nu
urmează corect indicaţiile de administrare şi/sau continuă administrarea chiar şi după apariţia
3
simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Este foarte important ca pacientelor să li se ofere toate
informaţiile despre doze şi modul corect de administrare, iar aceste informaţii să fie înţelese (vezi pct.
4.2). Pacientele vor fi informate că nerespectarea acestor instrucţiuni de administrare poate creşte
riscul apariţiei reacţiilor adverse esofagiene.
Deşi în studiile clinice nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri
de ulcer gastro-duodenal, unele severe şi cu complicaţii.
Osteonecroza maxilară
Osteonecroza de mandibulă, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau cu infecţie locală (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, care primesc tratament incluzând în principal
administrarea intravenoasă de biofosfonaţi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi concomitent cu
chimioterapice şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată şi la pacienţi cu
osteoporoză trataţi cu biofosfonaţi administraţi oral.
Evaluarea riscului individual de dezvoltare a osteonecrozei maxilarului trebuie să cuprindă următorii
factori:
Intensitatea acţiunii bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zoledronic), calea de
administrare (vezi paragraful de mai sus) şi doza cumulativă;
Tipul de cancer, tipul de chimioterapie, radioterapie, asocierea corticoterapiei şi fumatul;
Istoricul de patologii dentare, igiena orală, patologia periodontală şi proceduri sau lucrări
dentare invazive sau deficitare.
Trebuie avută în vedere o examinare a danturii, asociată cu măsuri de prevenţie stomatologică, înainte
de tratamentul cu biofosfonaţi la pacienţii cu status dentar deficitar.
Dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive în timpul
tratamentului. La pacienţii la care osteonecroza maxilarului apare în timpul tratamentului cu
biofosfonaţi, o intervenţie chirurgicală dentară poate exacerba această situaţie. Pentru pacienţii care
necesită proceduri stomatologice, nu sunt disponibile informaţii care să sugereze că întreruperea
tratamentului cu biofosfonaţi reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Evaluarea clinică a medicului curant ar trebui să ghideze planul terapeutic pentru fiecare pacient, în
funcţie de raportul individual beneficiu/risc.
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igienă orală bună, să
se prezinte periodic pentru controale stomatologice şi să raporteze orice simptom precum: mobilitate
dentară, durere dentară sau apariţia de umflături în zona maxilarului
Dureri musculare, osoase şi articulare
La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi au fost raportate după punerea pe piaţă dureri musculare, dureri
articulare şi osoase, dar acestea au fost rareori severe sau invalidante (vezi pct. 4.8). Intervalul de timp
scurs de la începerea tratamentului până la apariţia simptomelor a variat de la 1 zi la câteva luni. În
cele mai frecvente cazuri aceste simptome au dispărut la întreruperea tratamentului. Doar o parte
dintre pacienţi au remarcat reapariţia simptomelor la reiniţierea tratamentului cu acelaşi tip de
bifosfonat sau cu un altul.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat şi femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
4
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de reacţii cutanate severe, inclusiv
sindrom Stevens Johnson şi necroliză toxică epidermică.
Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de alendronat cu administrare o dată pe
săptămână, acestea ar trebui să ia un comprimat în dimineaţa după ce şi-au amintit. Ele nu trebuie să ia
două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum
fusese iniţial programată, în ziua aleasă.
Insuficienţă renală
Administrarea acidului alendronic nu este recomandată la pacientele cu insuficienţa renală şi RFG <35
ml/min (vezi pct. 4.2).
Trebuie să se ţină cont de cauzele care au determinat osteoporoza, dacă acestea sunt altele decât
deficienţa estogenică sau îmbătrânirea.
Hipocalcemia
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu acid alendronic (vezi pct. 4.3). Alte
tulburări care afectează metabolismului mineralelor (cum sunt hipovitaminoza D şi
hipoparatiroidismul) trebuie, de asemenea, obligatoriu tratate. La pacientele aflate în aceste situaţii,
calcemia şi simptomele hipocalcemiei vor fi atent monitorizate în timpul tratamentului cu alendronat.
Datorită efectului pozitiv al acidului alendronic de creştere a mineralizării osoase, în timpul
tratamentului cu alendronat pot să apară scăderi ale calcemiei şi fosfatemiei. Acestea sunt, de obicei,
uşoare şi asimptomatice. Totuşi, au fost raportate rar cazuri de hipocalcemie simptomatică, ocazional
severe şi care apar mai ales la pacientele cu predispoziţie (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de
vitamina D sau malabsorbţie a calciului).
Asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D este deosebit de important la pacientele care
urmează un tratament cu glucocorticoizi.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea în acelaşi timp de alimente sau băuturi (incluzând apa minerală) sau administrarea
concomitentă de suplimente de calciu, antiacide ori alte medicamente cu administrare orală, poate
interfera cu absorbţia acidului alendronic. Ca urmare, pacientele trebuie să aştepte minim o jumatate
de oră de la administrarea acidului alendronic, înainte de a lua alte medicamente pe cale orală. (vezi
pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Nu se anticipează alte interacţiuni cu alte medicamente, cu semnificaţie clinică. Un număr de paciente
au fost tratate concomitent cu estrogeni (pe cale orală, intravaginală sau transdermică) în timp ce
urmau tratament cu acid alendronic. Nu au fost identificate experienţe adverse atribuite utilizării celor
două terapii concomitente .
Deoarece folosirea de antiinflamatoare non-steroidiene poate cauza iritaţie gastro-intestinală, asocierea
acestora cu alendronat trebuie făcută cu precauţie.
5
Deşi nu au fost realizate studii specifice asupra interacţiunilor, în cadrul studiilor clinice, acidul
alendronic a fost administrat concomitent cu alte medicamente prescrise frecvent, fără să se semnaleze
interacţiuni adverse, cu semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Alendronatul nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Nu există date adecvate referitoare la
administrarea acidului alendronic la gravide. La animale, studiile nu au evidenţiat efecte nocive directe
care să afecteze sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală sau dezvoltarea post-natală. La şobolan, acidul
alendronic administrat în timpul sarcinii a determinat distocie, datorată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul alendronic este excretat în laptele matern uman.
În consecinţă, alendronatul nu va fi administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Având în vedere unele posibile reacţii adverse ale acidului alendronic care pot afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau a folosi utilaje, este recomandat ca pacienţii să evalueze întâi tolerabilitatea la
tratament şi apoi să ia o decizie în acest sens. Răspunsul individual la TEVANAT poate varia. (vezi
pct. 4.8)
4.8 Reacţii adverse
Într-un studiu de un an la femei în post-menopauză cu osteoporoză, profilurile generale de siguranţă
ale alendronatului cu administrare o dată pe săptămână, 70 mg (n = 519) şi alendronat 10 mg / zi (n =
370) au fost similare.
În două studii de trei ani cu design aparent identic, la femei în post-menopauză (alendronat 10 mg: n =
196, placebo: n = 397), profilurile generale de siguranţă ale alendronat 10 mg / zi şi placebo a fost
similare.
Reacţii adverse raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament sunt
prezentate mai jos dacă au apărut la ≥ 1% în fiecare grup de tratament, în cadrul studiului de un an, sau
la ≥ 1% dintre pacienţii trataţi cu alendronat 10 mg / zi şi la o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor de trei ani:
Studiu de un an Studiu de trei ani
Alendronat cu
administrare o
dată pe
săptamană
70 mg
(n=519)
%
Alendronat
10 mg/zi
(n=370)
%
Alendronat
10 mg/zi
(n=196)
%
Placebo
(n=397)
%
Tulburări gastro-intestinale
• Durere abdominală
• Dispepsie
• Regurgitare de acid
• Greaţă
• Distensie abdominală
• Constipaţie
• Diaree
3,7
2,7
1,9
1,9
1,0
0,8
0,6
3,0
2,2
2,4
2,4
1,4
1,6
0,5
6,6
3,6
2,0
3,6
1,0
3,1
3,1
4,8
3,5
4,3
4,0
0,8
1,8
1,8
6
• Disfagia
• Flatulenţă
• Gastrită
• Ulcer gastric
• Ulcer esofagian
0,4
0,4
0,2
0,0
0,0
0,5
1,6
1,1
1,1
0,0
1,0
2,6
0,5
0,0
1,5
0,0
0,5
1,3
0,0
0,0
Tulburări musculoscheletice
• Dureri
musculoscheletice
(oase, muschi sau
articulaţii)
• Crampe musculare
2,9
0,2
3,2
1,1
4,1
0,0
2,5
1,0
Tulburări neurologice
• Cefalee
0,4
0,3
2,6
1,5
Au fost raportate următoarele reacţii adverse atât din studiile clinice cât şi după punerea pe piaţă a
medicamentului:
Frecvenţele sunt clasificate astfel:
foarte frecvente (≥1/10)
frecvente (≥1/100 şi <1/10)
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
rare( ≥1/10000 şi <1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Rare: hipocalcemie simptomatică, mai ales în cazul existenței unor condiţii
favorizante
§
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente: cefalee, ameţeală
†
Mai puţin frecvente: disgeuzia†
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: inflamaţie oculară (uveită, sclerită, episclerită)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Frecvente: vertigo
†
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulenţă, ulcer
esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţii acide
Mai puţin frecvente: greaţă, vărsătură, gastrită, esofagită*, eroziuni
esofagiene*, melenă
†
Rare: strictură esofagiană*, ulceraţii orofaringiene*, perfora
ț L L X O F H U Dț L L și
sângerări ale tractului digestiv superior§
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente: alopecia
†, prurit†
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată, eritem
Rare: erupţie cutanată asociată cu fotosensibilitate, reac
ț L L F X W D Q D W H V H Y H U H
F D U H L Q F O X G V L Q G U R P 6 W H Y H Q V - R K Q V R Q și necroliză epidermică toxică‡
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: dureri musculoscheletice, uneori severe
†§ (osoase,
musculare sau ale articulaţiilor)
Frecvente: umflarea articulaţiilor
†
Rare: osteonecroza mandibulei‡§, fracturi de femur atipice la nivel
subtrocanteric și diafizal (reacţie adversă de clasă)⊥..
Foarte rare: osteonecroză a canalului auditiv extern (reacții adverse
7
specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente: astenie
†, edem periferic†
Mai puţin frecvente: simptome trecatoare ca în reacț L H G H I D ] D F X W
P L D O J L H V W D U H J H Q H U D O G H U X și rar febră), mai ales la ini
ț L H U H D
W U D W D P H Q W X O X L
Y H ] L S F W I U H F Y H Q v Q V W X G L L O H F O L Q L F H D I R V W V L P L O D U v Q F H O H G R X J U X S X U L P H G L F D P H Q W L S O D F H E R
Y H ] L S F W L $ F H D V W U H D F L H D G Y H U V D I R V W L G H Q W L I L F D W v Q W L P S X O V X S U D Y H J K H U L L G X S S X Q H U H D S H S L D ) U H F Y H Q D G H U D U H
D I R V W H V W L P D W S H E D ] D V W X G L L O R U F O L Q L F H U H O H Y D Q W H
⊥identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul consecutiv administrării orale poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi
evenimente adverse gastro-intestinale cum sunt discomfort gastric, arsuri retrosternale, esofagită,
gastrită sau ulcer. Nu există informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu alendronat. Se
recomandă consumul de lapte sau antiacide pentru a fixa acidul alendronic. Datorită riscului de iritaţie
esofagiană, nu se recomandă inducerea vărsăturii şi pacientul trebuie menţinut în poziţie verticală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, bisfosfonaţi, codul ATC:
M05BA04
Substanţa activă este un bifosfonat ce inhibă resorbţia osoasă mediată de osteoclaste, fără a interveni
direct în formarea osoasă. Studiile preclinice au demonstat localizarea preferenţială a acidului
alendronic pe situs-urile resorbţiei active. Activitatea osteoclastelor este inhibată, formarea sau legarea
lor nu este afectată. Oasele formate în timpul tratamentului cu acid alendronic au o structură normală.
Tratamentul osteoporozei post-menopauzale
Echivalenţa terapeutică dintre acidul alendronic 70 mg pe săptămână (n=519) şi acidul alendronic
10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată printr-un studiu multicentric de 1 an, efectuat pe femei în
postmenopauză, cu osteoporoză.
Creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivel lombar a fost de 5,1% la grupul tratat cu acid
alendronic 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,4% la grupul tratat cu acid alendronic 10 mg pe zi.
Creşterea DMO la nivelul capului femural a fost de 2,3% şi respectiv 2,9%, iar la nivelul şoldului de
2,9% şi respectiv 3,1%. Creşterea DMO la nivelul altor oase ale scheletului a fost similară pentru
ambele grupuri.
Efectele acidului alendronic asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femeile în postmenopauză
au fost studiate în două studii de eficacitate identice (n=994) şi într-un studiu asupra intervenţiei în caz
de fracturi (n= 6459).
8
În studiile de eficacitate, creşterea medie a DMO după 3 ani, la pacientele tratate cu 10 mg acid
alendronic pe zi în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 8,8%, 5,9% şi 7,8%
la nivelul coloanei vertebrale, capului femural şi, respectiv, trohanterului. Creşterea DMO la nivelul
întregului corp a fost semnificativă. S-a înregistrat o reducere cu 48% a cazurilor de fracturi vertebrale
la pacienţii trataţi cu acid alendronic faţă de grupul la care s-a administrat placebo (3,2% faţă de
6,2%). În perioada de doi ani ce a urmat acestor studii s-a observat continuarea creşterii DMO la
nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului, precum şi menţinerea valorilor acesteia la nivelul capului
femural şi a corpului ca întreg.
Experimentele asupra intervenţiei în caz de fracturi au constat în 2 studii placebo-controlate,
administrând acid alendronic zilnic (5 mg pe zi timp de 2 ani şi 10 mg pe zi pentru încă unul sau doi
ani).
Studiul 1: durata 3 ani, efectuat pe 2027 pacienţi care suferiseră cel puţin o fractură vertebrală.
În acest studiu, incidenţa fracturilor de coloană în număr mai mare sau egal cu 1, a scăzut cu 47%
(acid alendronic 7,9% faţă de placebo 15%). Suplimentar, o reducere statistică semnificativă s-a
înregistrat în cazul incidenţei fracturilor de şold (1,1% faţă de 2,2%, reducere de 51%).
Studiul 2: durata 4 ani, efectuat pe 4432 pacienţi cu masă osoasă redusă, dar fără fracturi vertebrale în
antecedente.
În acest studiu, o diferenţă semnificativă a fost observată în analiza subgrupului femeilor cu
osteoporoză, referitoare la incidenţa fracturilor de şold (acid alendronic 1% faţă de placebo 2,2%,
reducere de 56%) şi incidenţa fracturilor de coloană într-un număr mai mare sau egal cu 1 (2,9% faţă
de 5,8%, reducere 50%).
Copii şi adolescenţi:
Administrarea acidului alendronic a fost studiată la un număr mic de pacienţi cu osteogeneză
imperfectă, cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele studiului sunt insuficiente pentru a recomanda
administrarea alendronatului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani care prezintă osteogeneză
imperfectă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Calculată în comparaţie cu doza de referinţă i.v, biodisponibilitatea orală a acidului alendronic la
femei este de 64% pentru doze cuprinse între 5 şi 70 mg, administrate imediat după trezire (fără să fi
mâncat în timpul nopţii) şi înainte cu două ore de micul dejun. Dacă administrarea se face cu ½-1 oră
înaintea micului dejun, biodisponibilitatea scade până la aproximativ 0,39-0,46%. În studiile pentru
osteoporoză, acidul alendronic a fost eficient atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 de minute
înainte de prima masă sau băutură a zilei. Biodisponibilitatea este neglijabilă în cazul administrării în
timpul micului dejun sau la mai puţin de 2 ore de la acesta. Cafeaua şi sucul de portocale scad
biodisponibilitatea acidului alendronic cu aproximativ 60%. La subiecţii sănătoşi, administrarea orală
a 20 mg prednison de 3 ori pe zi, timp de 5 zile, nu a influenţat semnificativ biodisponibilitatea orală a
acidului alendronic (creştere medie de la 20% la 44%).
Distribuţie
Studiile la şobolani au arătat că acidul alendronic se distribuie iniţial în ţesuturile moi după o doză de
1 mg/kg administrată i.v., apoi se redistribuie rapid în oase sau este eliminat în urină.
La om, volumul de distribuţie, în afara ţesutului osos, este de minim 28 litri.
Concentraţiile plasmatice de subsataţă activă determinate după administrarea orală a unei doze
terapeutice au fost sub limita de detecţie (<5 ng/ml). Procentul de legare de proteinele plasmatice este
de aproximativ 78%.
Metabolizare
Nu se cunosc metaboliţi ai acidului alendronic la animale sau la om.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice, aproximativ 50% din acidul alendronic marcat
14C
s-a excretat în urină într-un interval de 72 de ore iar în fecale, radioactivitatea nu s-a regăsit deloc sau
9
doar în cantităţi mici. Clearance-ul renal după o doză unică i.v. de 10 mg a fost de 71ml/minut, iar
clearence-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. După 6 ore de la administrarea i.v, concentraţia
plasmatică scade cu aproximativ 95%. Se estimează că timpul de înjumătăţire al acidului alendronic
prin eliminarea osoasă este de aproximativ 10 ani.
La şobolan, acidul alendronic nu se excretă prin mecanismele active de transport la nivel renal (acide
sau bazice) şi de aceea se presupune că, la om, nu interferă cu eliminarea altor medicamente prin
aceste mecanisme.
Grupuri speciale de pacienţi
Studiile preclinice au arătat că dacă medicamentul nu se depune în oase, se elimină rapid prin urină.
La animale nu s-a evidenţiat saturarea osoasă după administrarea i.v. de doze repetate, cumulative de
35 mg/kg.
Deşi nu există date clinice disponibile, se presupune că similar cu rezultatele obţinute la animal,
eliminarea renală a acidului alendronic este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea este posibilă o mai mare acumulare a acidului alendronic în oase la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat vreun risc special la om aşa cum rezultă din studiile convenţionale
de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen.
Studiile la şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat în timpul gestaţiei este asociat cu distocie,
afectare a parturiţiei, în relaţie cu hipocalcemia.
La fetuşii femelelor de şobolan, cărora li s-au administrat doze mari de acid alendronic în timpul
gestaţiei, s-a demonstrat o incidenţa crescută a osificării incomplete. La om, relevanţa acestor
constatări nu este cunoscută.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister PVC-Al-OPA/Al a câte 4 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, Parter, Sectorul 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7234/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TEVANAT 70 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg, sub formă de alendronat sodic monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, cu margini rotunjite, de culoare albă până la aproape albă, inscripţionate
pe o faţă cu simbolul “T”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la femei în post-menopauză.
Acidul alendronic reduce riscul de fracturi de şold sau ale coloanei vertebrale.
4.2. Doze şi mod de administrare
Se recomandă administrarea unui comprimat de 70 mg o dată pe săptămână.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării acidului alendronic pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Pentru a permite absorbţia corespunzătoare a alendronatului:
Acidul alendronic trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de prima masă a zilei, înainte
de a bea lichide sau de a lua alte medicamente, cu un pahar plin cu apă plată.
Alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimente sau unele medicamente reduc absorbţia acidului
alendronic (vezi pct. 4.5.)
Pentru a facilita distribuţia către stomac şi ca urmare, reducerea riscului de apariţie a unor iritaţii locale
şi esofagiene/evenimente adverse (vezi pct. 4.4):
Acidul alendronic se va administra numai prin înghiţire, dimineaţa, numai pe stomacul gol, cu
un pahar plin cu apă plată (cel puţin 200 ml).
Pacientele nu vor mesteca sau dizolva în gură comprimatele deoarece există riscul de apariţie
a ulceraţiilor orofaringiene
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat până vor lua prima masă a zilei, care va trebui să fie la
cel puţin o jumătate de oră de la administrarea comprimatului.
2
Pacientele nu vor sta în poziţie culcat cel puţin 30 de minute după administrarea de acid
alendronic.
Acidul alendronic nu va fi administrat înainte de culcare sau înainte de a se ridica din pat
dimineaţa.
Se recomandă administrarea de suplimente de calciu şi vitamina D pacientelor cu un aport alimentar
insuficient (vezi pct. 4.4.)
Administrarea la vârstnici
În studiile clinice nu s-a constatat diferenţierea eficacităţii şi a siguranţei acidului alendronic în funcţie
de vârstă. De aceea, nu este necesară reducerea dozelor la vârstnici.
Administrarea în insuficienţa renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei > 35 ml/min.
Datorită lipsei de experienţă clinică, acidul alendronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă
renală, la care clearance-ul creatininei este < 35ml/min.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate, acidul alendronic nu este recomandat
să se administreze la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în afecţiuni asociate cu osteoporoza
pediatrică (vezi pct. 5.1)
Nu a fost studiată eficacitatea acidului alendronic 70 mg în tratamentul osteoporozei induse de
glucocorticoizi.
4.3 Contraindicaţii
- Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile
sau acalazia;
- Incapacitatea de a sta în picioare sau aşezat pe scaun pentru minim 30 de minute;
- Hipersensibilitate la acid alendronic sau la oricare dintre excipienţi;
- Hipocalcemie.
Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Afecţiuni la nivelul tractului digestiv superior
Acidul alendronic poate produce iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior.
Datorită potenţialului de agravare a unor boli preexistente, acidul alendronic va fi administrat cu
prudenţă la pacienţi cu afecţiuni ale tractului gastro-intestinal superior cum sunt disfagia, afecţiuni ale
esofagului, gastrită, duodenită, ulcere sau în cazul celor cu antecedente recente (în ultimul an) de
afecţiuni gastro-intestinale majore cum sunt ulcerul peptic, hemoragiile gastro-intestinale sau
intervenţiile chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decât piloroplastia (vezi
pct. 4.3). ). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în
considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în
parte.
La pacientele tratate cu acid alendronic au fost raportate reacţii adverse la nivelul esofagului (uneori
severe şi care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagită, ulcer esofagian şi eroziuni esofagiene, care,
rareori, au fost urmate de stricturi esofagiene. În consecinţă, medicul trebuie informat despre orice
semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să
întrerupă imediat tratamentul cu acid alendronic şi să solicite consult medical, în cazul apariţiei
oricărui simptom de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau
arsuri retrosternale nou apărute ori agravate.
Riscul de apariţie a reacţiilor adverse severe esofagiene este mult mai mare la pacientele care nu
urmează corect indicaţiile de administrare şi/sau continuă administrarea chiar şi după apariţia
3
simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Este foarte important ca pacientelor să li se ofere toate
informaţiile despre doze şi modul corect de administrare, iar aceste informaţii să fie înţelese (vezi pct.
4.2). Pacientele vor fi informate că nerespectarea acestor instrucţiuni de administrare poate creşte
riscul apariţiei reacţiilor adverse esofagiene.
Deşi în studiile clinice nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri
de ulcer gastro-duodenal, unele severe şi cu complicaţii.
Osteonecroza maxilară
Osteonecroza de mandibulă, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau cu infecţie locală (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu cancer, care primesc tratament incluzând în principal
administrarea intravenoasă de biofosfonaţi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi concomitent cu
chimioterapice şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată şi la pacienţi cu
osteoporoză trataţi cu biofosfonaţi administraţi oral.
Evaluarea riscului individual de dezvoltare a osteonecrozei maxilarului trebuie să cuprindă următorii
factori:
Intensitatea acţiunii bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zoledronic), calea de
administrare (vezi paragraful de mai sus) şi doza cumulativă;
Tipul de cancer, tipul de chimioterapie, radioterapie, asocierea corticoterapiei şi fumatul;
Istoricul de patologii dentare, igiena orală, patologia periodontală şi proceduri sau lucrări
dentare invazive sau deficitare.
Trebuie avută în vedere o examinare a danturii, asociată cu măsuri de prevenţie stomatologică, înainte
de tratamentul cu biofosfonaţi la pacienţii cu status dentar deficitar.
Dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive în timpul
tratamentului. La pacienţii la care osteonecroza maxilarului apare în timpul tratamentului cu
biofosfonaţi, o intervenţie chirurgicală dentară poate exacerba această situaţie. Pentru pacienţii care
necesită proceduri stomatologice, nu sunt disponibile informaţii care să sugereze că întreruperea
tratamentului cu biofosfonaţi reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Evaluarea clinică a medicului curant ar trebui să ghideze planul terapeutic pentru fiecare pacient, în
funcţie de raportul individual beneficiu/risc.
În cursul tratamentului cu bifosfonaţi toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igienă orală bună, să
se prezinte periodic pentru controale stomatologice şi să raporteze orice simptom precum: mobilitate
dentară, durere dentară sau apariţia de umflături în zona maxilarului
Dureri musculare, osoase şi articulare
La pacienţii trataţi cu bifosfonaţi au fost raportate după punerea pe piaţă dureri musculare, dureri
articulare şi osoase, dar acestea au fost rareori severe sau invalidante (vezi pct. 4.8). Intervalul de timp
scurs de la începerea tratamentului până la apariţia simptomelor a variat de la 1 zi la câteva luni. În
cele mai frecvente cazuri aceste simptome au dispărut la întreruperea tratamentului. Doar o parte
dintre pacienţi au remarcat reapariţia simptomelor la reiniţierea tratamentului cu acelaşi tip de
bifosfonat sau cu un altul.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat şi femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
4
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de reacţii cutanate severe, inclusiv
sindrom Stevens Johnson şi necroliză toxică epidermică.
Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de alendronat cu administrare o dată pe
săptămână, acestea ar trebui să ia un comprimat în dimineaţa după ce şi-au amintit. Ele nu trebuie să ia
două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum
fusese iniţial programată, în ziua aleasă.
Insuficienţă renală
Administrarea acidului alendronic nu este recomandată la pacientele cu insuficienţa renală şi RFG <35
ml/min (vezi pct. 4.2).
Trebuie să se ţină cont de cauzele care au determinat osteoporoza, dacă acestea sunt altele decât
deficienţa estogenică sau îmbătrânirea.
Hipocalcemia
Hipocalcemia trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu acid alendronic (vezi pct. 4.3). Alte
tulburări care afectează metabolismului mineralelor (cum sunt hipovitaminoza D şi
hipoparatiroidismul) trebuie, de asemenea, obligatoriu tratate. La pacientele aflate în aceste situaţii,
calcemia şi simptomele hipocalcemiei vor fi atent monitorizate în timpul tratamentului cu alendronat.
Datorită efectului pozitiv al acidului alendronic de creştere a mineralizării osoase, în timpul
tratamentului cu alendronat pot să apară scăderi ale calcemiei şi fosfatemiei. Acestea sunt, de obicei,
uşoare şi asimptomatice. Totuşi, au fost raportate rar cazuri de hipocalcemie simptomatică, ocazional
severe şi care apar mai ales la pacientele cu predispoziţie (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de
vitamina D sau malabsorbţie a calciului).
Asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D este deosebit de important la pacientele care
urmează un tratament cu glucocorticoizi.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali,
cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea în acelaşi timp de alimente sau băuturi (incluzând apa minerală) sau administrarea
concomitentă de suplimente de calciu, antiacide ori alte medicamente cu administrare orală, poate
interfera cu absorbţia acidului alendronic. Ca urmare, pacientele trebuie să aştepte minim o jumatate
de oră de la administrarea acidului alendronic, înainte de a lua alte medicamente pe cale orală. (vezi
pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Nu se anticipează alte interacţiuni cu alte medicamente, cu semnificaţie clinică. Un număr de paciente
au fost tratate concomitent cu estrogeni (pe cale orală, intravaginală sau transdermică) în timp ce
urmau tratament cu acid alendronic. Nu au fost identificate experienţe adverse atribuite utilizării celor
două terapii concomitente .
Deoarece folosirea de antiinflamatoare non-steroidiene poate cauza iritaţie gastro-intestinală, asocierea
acestora cu alendronat trebuie făcută cu precauţie.
5
Deşi nu au fost realizate studii specifice asupra interacţiunilor, în cadrul studiilor clinice, acidul
alendronic a fost administrat concomitent cu alte medicamente prescrise frecvent, fără să se semnaleze
interacţiuni adverse, cu semnificaţie clinică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Alendronatul nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Nu există date adecvate referitoare la
administrarea acidului alendronic la gravide. La animale, studiile nu au evidenţiat efecte nocive directe
care să afecteze sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală sau dezvoltarea post-natală. La şobolan, acidul
alendronic administrat în timpul sarcinii a determinat distocie, datorată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul alendronic este excretat în laptele matern uman.
În consecinţă, alendronatul nu va fi administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Având în vedere unele posibile reacţii adverse ale acidului alendronic care pot afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau a folosi utilaje, este recomandat ca pacienţii să evalueze întâi tolerabilitatea la
tratament şi apoi să ia o decizie în acest sens. Răspunsul individual la TEVANAT poate varia. (vezi
pct. 4.8)
4.8 Reacţii adverse
Într-un studiu de un an la femei în post-menopauză cu osteoporoză, profilurile generale de siguranţă
ale alendronatului cu administrare o dată pe săptămână, 70 mg (n = 519) şi alendronat 10 mg / zi (n =
370) au fost similare.
În două studii de trei ani cu design aparent identic, la femei în post-menopauză (alendronat 10 mg: n =
196, placebo: n = 397), profilurile generale de siguranţă ale alendronat 10 mg / zi şi placebo a fost
similare.
Reacţii adverse raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament sunt
prezentate mai jos dacă au apărut la ≥ 1% în fiecare grup de tratament, în cadrul studiului de un an, sau
la ≥ 1% dintre pacienţii trataţi cu alendronat 10 mg / zi şi la o incidenţă mai mare decât la pacienţii
cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor de trei ani:
Studiu de un an Studiu de trei ani
Alendronat cu
administrare o
dată pe
săptamană
70 mg
(n=519)
%
Alendronat
10 mg/zi
(n=370)
%
Alendronat
10 mg/zi
(n=196)
%
Placebo
(n=397)
%
Tulburări gastro-intestinale
• Durere abdominală
• Dispepsie
• Regurgitare de acid
• Greaţă
• Distensie abdominală
• Constipaţie
• Diaree
3,7
2,7
1,9
1,9
1,0
0,8
0,6
3,0
2,2
2,4
2,4
1,4
1,6
0,5
6,6
3,6
2,0
3,6
1,0
3,1
3,1
4,8
3,5
4,3
4,0
0,8
1,8
1,8
6
• Disfagia
• Flatulenţă
• Gastrită
• Ulcer gastric
• Ulcer esofagian
0,4
0,4
0,2
0,0
0,0
0,5
1,6
1,1
1,1
0,0
1,0
2,6
0,5
0,0
1,5
0,0
0,5
1,3
0,0
0,0
Tulburări musculoscheletice
• Dureri
musculoscheletice
(oase, muschi sau
articulaţii)
• Crampe musculare
2,9
0,2
3,2
1,1
4,1
0,0
2,5
1,0
Tulburări neurologice
• Cefalee
0,4
0,3
2,6
1,5
Au fost raportate următoarele reacţii adverse atât din studiile clinice cât şi după punerea pe piaţă a
medicamentului:
Frecvenţele sunt clasificate astfel:
foarte frecvente (≥1/10)
frecvente (≥1/100 şi <1/10)
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
rare( ≥1/10000 şi <1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Rare: hipocalcemie simptomatică, mai ales în cazul existenței unor condiţii
favorizante
§
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente: cefalee, ameţeală
†
Mai puţin frecvente: disgeuzia†
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: inflamaţie oculară (uveită, sclerită, episclerită)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Frecvente: vertigo
†
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulenţă, ulcer
esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţii acide
Mai puţin frecvente: greaţă, vărsătură, gastrită, esofagită*, eroziuni
esofagiene*, melenă
†
Rare: strictură esofagiană*, ulceraţii orofaringiene*, perfora
ț L L X O F H U Dț L L și
sângerări ale tractului digestiv superior§
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente: alopecia
†, prurit†
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată, eritem
Rare: erupţie cutanată asociată cu fotosensibilitate, reac
ț L L F X W D Q D W H V H Y H U H
F D U H L Q F O X G V L Q G U R P 6 W H Y H Q V - R K Q V R Q și necroliză epidermică toxică‡
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: dureri musculoscheletice, uneori severe
†§ (osoase,
musculare sau ale articulaţiilor)
Frecvente: umflarea articulaţiilor
†
Rare: osteonecroza mandibulei‡§, fracturi de femur atipice la nivel
subtrocanteric și diafizal (reacţie adversă de clasă)⊥..
Foarte rare: osteonecroză a canalului auditiv extern (reacții adverse
7
specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente: astenie
†, edem periferic†
Mai puţin frecvente: simptome trecatoare ca în reacț L H G H I D ] D F X W
P L D O J L H V W D U H J H Q H U D O G H U X și rar febră), mai ales la ini
ț L H U H D
W U D W D P H Q W X O X L
Y H ] L S F W I U H F Y H Q v Q V W X G L L O H F O L Q L F H D I R V W V L P L O D U v Q F H O H G R X J U X S X U L P H G L F D P H Q W L S O D F H E R
Y H ] L S F W L $ F H D V W U H D F L H D G Y H U V D I R V W L G H Q W L I L F D W v Q W L P S X O V X S U D Y H J K H U L L G X S S X Q H U H D S H S L D ) U H F Y H Q D G H U D U H
D I R V W H V W L P D W S H E D ] D V W X G L L O R U F O L Q L F H U H O H Y D Q W H
⊥identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul consecutiv administrării orale poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi
evenimente adverse gastro-intestinale cum sunt discomfort gastric, arsuri retrosternale, esofagită,
gastrită sau ulcer. Nu există informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu alendronat. Se
recomandă consumul de lapte sau antiacide pentru a fixa acidul alendronic. Datorită riscului de iritaţie
esofagiană, nu se recomandă inducerea vărsăturii şi pacientul trebuie menţinut în poziţie verticală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, bisfosfonaţi, codul ATC:
M05BA04
Substanţa activă este un bifosfonat ce inhibă resorbţia osoasă mediată de osteoclaste, fără a interveni
direct în formarea osoasă. Studiile preclinice au demonstat localizarea preferenţială a acidului
alendronic pe situs-urile resorbţiei active. Activitatea osteoclastelor este inhibată, formarea sau legarea
lor nu este afectată. Oasele formate în timpul tratamentului cu acid alendronic au o structură normală.
Tratamentul osteoporozei post-menopauzale
Echivalenţa terapeutică dintre acidul alendronic 70 mg pe săptămână (n=519) şi acidul alendronic
10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată printr-un studiu multicentric de 1 an, efectuat pe femei în
postmenopauză, cu osteoporoză.
Creşterea densităţii minerale osoase (DMO) la nivel lombar a fost de 5,1% la grupul tratat cu acid
alendronic 70 mg o dată pe săptămână şi de 5,4% la grupul tratat cu acid alendronic 10 mg pe zi.
Creşterea DMO la nivelul capului femural a fost de 2,3% şi respectiv 2,9%, iar la nivelul şoldului de
2,9% şi respectiv 3,1%. Creşterea DMO la nivelul altor oase ale scheletului a fost similară pentru
ambele grupuri.
Efectele acidului alendronic asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femeile în postmenopauză
au fost studiate în două studii de eficacitate identice (n=994) şi într-un studiu asupra intervenţiei în caz
de fracturi (n= 6459).
8
În studiile de eficacitate, creşterea medie a DMO după 3 ani, la pacientele tratate cu 10 mg acid
alendronic pe zi în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 8,8%, 5,9% şi 7,8%
la nivelul coloanei vertebrale, capului femural şi, respectiv, trohanterului. Creşterea DMO la nivelul
întregului corp a fost semnificativă. S-a înregistrat o reducere cu 48% a cazurilor de fracturi vertebrale
la pacienţii trataţi cu acid alendronic faţă de grupul la care s-a administrat placebo (3,2% faţă de
6,2%). În perioada de doi ani ce a urmat acestor studii s-a observat continuarea creşterii DMO la
nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului, precum şi menţinerea valorilor acesteia la nivelul capului
femural şi a corpului ca întreg.
Experimentele asupra intervenţiei în caz de fracturi au constat în 2 studii placebo-controlate,
administrând acid alendronic zilnic (5 mg pe zi timp de 2 ani şi 10 mg pe zi pentru încă unul sau doi
ani).
Studiul 1: durata 3 ani, efectuat pe 2027 pacienţi care suferiseră cel puţin o fractură vertebrală.
În acest studiu, incidenţa fracturilor de coloană în număr mai mare sau egal cu 1, a scăzut cu 47%
(acid alendronic 7,9% faţă de placebo 15%). Suplimentar, o reducere statistică semnificativă s-a
înregistrat în cazul incidenţei fracturilor de şold (1,1% faţă de 2,2%, reducere de 51%).
Studiul 2: durata 4 ani, efectuat pe 4432 pacienţi cu masă osoasă redusă, dar fără fracturi vertebrale în
antecedente.
În acest studiu, o diferenţă semnificativă a fost observată în analiza subgrupului femeilor cu
osteoporoză, referitoare la incidenţa fracturilor de şold (acid alendronic 1% faţă de placebo 2,2%,
reducere de 56%) şi incidenţa fracturilor de coloană într-un număr mai mare sau egal cu 1 (2,9% faţă
de 5,8%, reducere 50%).
Copii şi adolescenţi:
Administrarea acidului alendronic a fost studiată la un număr mic de pacienţi cu osteogeneză
imperfectă, cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele studiului sunt insuficiente pentru a recomanda
administrarea alendronatului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani care prezintă osteogeneză
imperfectă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Calculată în comparaţie cu doza de referinţă i.v, biodisponibilitatea orală a acidului alendronic la
femei este de 64% pentru doze cuprinse între 5 şi 70 mg, administrate imediat după trezire (fără să fi
mâncat în timpul nopţii) şi înainte cu două ore de micul dejun. Dacă administrarea se face cu ½-1 oră
înaintea micului dejun, biodisponibilitatea scade până la aproximativ 0,39-0,46%. În studiile pentru
osteoporoză, acidul alendronic a fost eficient atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 de minute
înainte de prima masă sau băutură a zilei. Biodisponibilitatea este neglijabilă în cazul administrării în
timpul micului dejun sau la mai puţin de 2 ore de la acesta. Cafeaua şi sucul de portocale scad
biodisponibilitatea acidului alendronic cu aproximativ 60%. La subiecţii sănătoşi, administrarea orală
a 20 mg prednison de 3 ori pe zi, timp de 5 zile, nu a influenţat semnificativ biodisponibilitatea orală a
acidului alendronic (creştere medie de la 20% la 44%).
Distribuţie
Studiile la şobolani au arătat că acidul alendronic se distribuie iniţial în ţesuturile moi după o doză de
1 mg/kg administrată i.v., apoi se redistribuie rapid în oase sau este eliminat în urină.
La om, volumul de distribuţie, în afara ţesutului osos, este de minim 28 litri.
Concentraţiile plasmatice de subsataţă activă determinate după administrarea orală a unei doze
terapeutice au fost sub limita de detecţie (<5 ng/ml). Procentul de legare de proteinele plasmatice este
de aproximativ 78%.
Metabolizare
Nu se cunosc metaboliţi ai acidului alendronic la animale sau la om.
Eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice, aproximativ 50% din acidul alendronic marcat
14C
s-a excretat în urină într-un interval de 72 de ore iar în fecale, radioactivitatea nu s-a regăsit deloc sau
9
doar în cantităţi mici. Clearance-ul renal după o doză unică i.v. de 10 mg a fost de 71ml/minut, iar
clearence-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. După 6 ore de la administrarea i.v, concentraţia
plasmatică scade cu aproximativ 95%. Se estimează că timpul de înjumătăţire al acidului alendronic
prin eliminarea osoasă este de aproximativ 10 ani.
La şobolan, acidul alendronic nu se excretă prin mecanismele active de transport la nivel renal (acide
sau bazice) şi de aceea se presupune că, la om, nu interferă cu eliminarea altor medicamente prin
aceste mecanisme.
Grupuri speciale de pacienţi
Studiile preclinice au arătat că dacă medicamentul nu se depune în oase, se elimină rapid prin urină.
La animale nu s-a evidenţiat saturarea osoasă după administrarea i.v. de doze repetate, cumulative de
35 mg/kg.
Deşi nu există date clinice disponibile, se presupune că similar cu rezultatele obţinute la animal,
eliminarea renală a acidului alendronic este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală.
De aceea este posibilă o mai mare acumulare a acidului alendronic în oase la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat vreun risc special la om aşa cum rezultă din studiile convenţionale
de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen.
Studiile la şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat în timpul gestaţiei este asociat cu distocie,
afectare a parturiţiei, în relaţie cu hipocalcemia.
La fetuşii femelelor de şobolan, cărora li s-au administrat doze mari de acid alendronic în timpul
gestaţiei, s-a demonstrat o incidenţa crescută a osificării incomplete. La om, relevanţa acestor
constatări nu este cunoscută.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister PVC-Al-OPA/Al a câte 4 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, Parter, Sectorul 2, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7234/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
