CO-NEBILET 5 mg/25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Nebilet 5 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Co-Nebilet conţine nebivolol 5 mg (sub formă de clorhidrat de nebivolol:
SRRR-nebivolol sau d-nebivolol 2,5 mg şi RSSS-nebivolol sau l-nebivolol 2,5 mg) şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 116,75 (vezi pct. 4.4)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Co-Nebilet 5 mg / 25 mg: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare aproape violet,
marcate cu “5/25” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Co-Nebilet 5 mg/25 mg, combinaţie în doză fixă, este indicat la pacienţii la care tensiunea arterială
este controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg, administrate concomitent.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Co-Nebilet 5 mg/25 mg este indicat la pacienţii la care s-a demonstrat că tensiunea arterială este
controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg, administrate concomitent.
Doza este un comprimat (5 mg/25 mg) pe zi, de preferat în acelaşi moment al zilei. Comprimatele pot
fi administrate împreună cu alimente.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Co-Nebilet nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi, de asemenea, pct. 4.3
şi 4.4)
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Datele privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a funcţiei hepatice sunt limitate. Prin
urmare, utilizarea de Co-Nebilet la aceşti pacienţi este contraindicată.
2
Vârstnici
Din cauza experienţei limitate la pacienţii cu vârsta peste 75 ani se impune precauţie şi monitorizarea
atentă a acestor pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6,1 .
- Hipersensibilitate la alte derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un
medicament derivat de sulfonamidă).
- Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice.
- Anurie, insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a
insuficienţei cardiace care necesită tratament inotrop i.v.
- Boala de nod sinusal, inclusiv blocul sino-atrial.
- Blocul atrioventricular de gradul doi şi trei (fără pacemaker).
- Bradicardie (frecvenţă cardiacă < 60 bpm înainte de iniţierea tratamentului).
- Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg).
- Tulburări circulatorii periferice severe.
- Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoză metabolică.
- Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatriemie şi hiperuricemie simptomatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă, descrise mai jos, sunt de asemenea valabile şi pentru
combinaţia fixă din Co-Nebilet. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Nebivolol
În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici.
• Anestezie: Continuarea efectul beta-blocant reduce riscul de aritmii în timpul inducţiei şi
intubării. Dacă efectul beta-blocant este întrerupt în perioada pregătirii pentru intervenţia chirurgicală,
administrarea antagonistului beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte.
Este necesară precauţie în cazul utilizării anumitor anestezice care determină deprimare la nivelul
miocardului. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de
atropină.
• Aparat cardiovascular: În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost
stabilizată.
La pacienţii cu boală coronariană ischemică, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie
întrerupt treptat, adică în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, tratamentul alternativ trebuie
iniţiat în acelaşi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa cardiacă scade sub 50-55 bpm, în
repaus, şi/sau pacientul prezintă simptome care sugerează bradicardia, doza trebuie redusă.
Antagoniştii beta adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie:
-la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie
intermitentă), deoarece poate apare agravarea acestor boli;
-la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor
asupra timpului de conducere;
3
-la pacienţii cu angină Prinzmetal, din cauza neantagonizării vasoconstricţiei arterelor
coronare mediate de alfareceptori: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata crizelor de
angină pectorală.
În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu, de tipul
verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente
antihipertensive care acţionează la nivel central; pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5.
Metabolism/Endocrinologie: Nebivolol nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu
toate acestea, medicamentul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece
nebivololul poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism. Întreruperea
bruscă poate să determine exacerbarea simptomelor.
Aparat respirator: La pacienţii cu boli pulmonare cronice obstructive, antagoniştii beta-adrenergici
trebuie utilizaţi cu precauţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.
Altele: Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai
după o evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot determina creşterea sensibilităţii la alergeni şi severitatea reacţiilor
anafilactice.
Hidroclorotiazidă
Insuficienţă renală: Beneficiul maxim al diureticelor tiazidice poate fi obţinut numai dacă funcţia
renală nu este alterată. La pacienţii cu boli renale, tiazidicele pot determina creşterea azotemiei.
Efectele cumulative ale acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În
cazul în care afectarea progresivă a funcţiei renale devine evidentă, prin creşterea azotului neproteic,
este necesară reevaluarea atentă a terapiei, luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice.
Efecte metabolice şi endocrine: Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară
ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate
deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi trigliceride.
Tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta la anumiţi pacienţi.
Dezechilibru electrolitic: Similar tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic, trebuie efectuată
la intervale corespunzătoare de timp determinarea concentraţiilor serice de electroliţi.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia,
hiponatriemie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare privind dezechilibrul hidric sau
electrolitic sunt xerostomie, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe
musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-
intestinale cum sunt greaţă sau vărsături.
Riscul de hipokaliemie este maxim la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză
rapidă, la pacienţii cu aport pe cale orală necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează
concomitent tratament cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu sindromul QT
prelungit, congenital sau iatrogen, sunt expuşi, în mod deosebit, la un risc crescut în caz de
hipokaliemie. Hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmie
cardiacă. Este indicat ca la pacienţii cu hipokaliemie să se monitorizeze frecvent potasemia începând
cu săptămâna de după începerea tratamentului.
Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de
clor este, în general, uşor şi de obicei nu necesită tratament.
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi
intermitentă a concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului
calciului. O hipercalcemie marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism nediagnosticat.
Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testării funcţiei paratiroidelor.
S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate duce la
hipomagneziemie.
4
Lupus eritematos: În timpul utilizării de tiazide s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului
eritematos sistemic.
Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv
la testul anti-doping.
Altele: La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic pot apare reacţii de
sensibilizare.
În cazuri rare au fost raportate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice (vezi pct.
4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea
acestuia. Dacă este imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţei
expuse la soare sau la lumina artificială U.V.
Legarea iodului de proteine: Tiazidele pot determina scăderea valorilor iodului legat de proteinele
serice fără semne de afectare tiroidiană.
Combinaţia nebivolol/hidroclorotiazidă
Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, următoarele atenţionări sunt valabile doar
în cazul Co-Nebilet:
Intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp, malabsorbţie glucoză-galactoză: Acest medicament
conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice:
Nebivolol
Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru antagonişti beta-adrenergici în general.
- Asocieri nerecomandate
Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină,
mexiletină, propafenonă): efectul asupra conducerii atrio-ventriculare poate fi potenţat, iar efectul
inotrop negativ crescut (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii
şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii în tratament cu
beta-blocante poate determina hipotensiune arterială extremă şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa,
rilmenidina): utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive care acţionează la nivel
central poate agrava insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusul simpatic la nivel central (scăderea
frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a
administrării, în special anterior deciziei de întrerupere a tratamentului cu beta-blocante, poate
determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de rebound”.
- Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate
fi potenţat.
Anestezice halogenate volatile: utilizarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct.
4.4). Ca regulă generală, a se evita întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul
trebuie informat dacă pacientul urmează tratament cu Co-Nebilet.
Insulină şi antidabetice orale: cu toate că nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).
5
- Asocieri care trebuie luate în considerare
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au evidenţiat nicio dovadă clinică de interacţiune. Nebivololul nu
influenţează cinetica digoxinei.
Blocante ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridine (amlodipină, felodipină, lacidipină,
nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de
hipotensiune arterială şi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, nu poate fi exclusă o creştere a riscului
de deteriorare suplimentară a funcţiei de pompă ventriculare.
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazine): utilizarea concomitentă poate
intensifica efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).
Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): fără influenţă asupra efectului hipotensor al
nebivololului.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-
adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitatea alfa-adrenergică necontracarată
a medicamentelor simpatomimetice, cu efecte atât alfa cât şi beta-adrenergice (risc de hipertensiune
arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Hidroclorotiazidă
Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă:
-Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu: Clearance-ul renal al litiului este scăzut de către tiazide şi, astfel, riscul de toxicitate a litiului
poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu hidroclorotiazidă. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea de Co-Nebilet concomitent cu litiu. Dacă utilizarea unei astfel de asocieri este necesară, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Medicamente care influenţează potasemia: Efectul de depleţie a potasiului indus de hidroclorotiazidă
(vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă a altor medicamente care determină
pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice care elimină potasiul, laxative,
glucocorticoizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului
salicilic). Prin urmare, utilizarea concomitentă cu acestea nu este recomandată.
- Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): AINS (adică acid acetilsalicilic (>3 g/zi),
inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice.
Săruri de calciu: Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu ca
urmare a scăderii excreţiei. Dacă este necesară prescrierea de suplimente de calciu, trebuie
monitorizate concentraţiile serice de calciu, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot favoriza apariţia
aritmiilor cardiace induse de către digitalice.
Medicamente influenţate de modificările potasemiei: Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de potasiu şi ECG în cazul administrării Co-Nebilet cu medicamente influenţate
de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele
medicamente care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (inclusiv anumite antiaritmice),
hipokaliemia fiind un factor predispozant pentru torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
6
- Anumite medicamente antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,
trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopiridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol,
droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v).
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarină): Efectul miorelaxantelor nedepolarizante
poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente antidiabetice (insulină şi antidiabetice orale): Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa
toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).
Metformina: Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică indus de o
posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.
Beta-blocante şi diazoxid: Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor altele decât nebivololul şi al
diazoxidului poate fi intensificat de către tiazide.
Catecolamine (de exemplu noradrenalină): Efectul catecolaminelor poate fi scăzut.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol):
Poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate
determina creşterea concentraţiei serice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid
sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei
reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadină: Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse determinate de amantadină.
Salicilaţi: În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate intensifica efectul
toxic al salicilaţilor asupra sistemului nervos central.
Ciclosporină: Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate determina creşterea riscului de
hiperuricemie şi de complicaţii de tipul gutei.
Substanţe de contrast cu iod: În cazul deshidratării indusă de diuretice există un risc crescut de
insuficienţă renală acută, în special la doze mari de medicamente cu iod. Pacienţii trebuie rehidrataţi
înainte de administrare.
Posibile interacţiuni legate atât de nebivolol cât şi de hidroclorotiazidă:
- Utilizări concomitente care trebuie avute în vedere
Alte medicamente antihipertensive: pot exista efecte hipotensive aditive sau de potenţare în timpul
tratamentului concomitent cu alte medicamente antihipertensive.
Antipsihotice, antidepresive triciclice, barbiturice, medicamente narcotice şi alcool etilic:
administrarea concomitentă a Co-Nebilet cu aceste medicamente poate accentua efectul hipotensiv
sau/şi poate duce la hipotensiune arterială posturală.
Interacţiuni farmacocinetice:
Nebivolol
Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu
substanţe care inhibă această enzimă, în special paroxetină, fluoxetină, tioridazină şi chinidină poate
determina concentraţii plasmatice crescute de nebivolol asociate cu un risc crescut de bradicardie
excesivă şi de evenimente adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de
nebivolol, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat
farmacocinetica nebivolului. Cele două medicamente pot fi prescrise concomitent cu condiţia ca să se
administreze Co-Nebilet să se administreze la masă, iar antiacidul între mese.
7
Asocierea nebivololului cu nicardipină a determinat o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice a
ambelor medicamente, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de alcool etilic,
furosemid sau hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu a afectat
farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei.
Hidroclorotiazidă
Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni (de exemplu
colestiramină şi colestipol).
Medicamente citotoxice: În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi medicamente
citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, fluorouracil, metotrexat) este de aşteptat creşterea toxicităţii la
nivelul măduvei osoase hematogene (în special granulocitopenie).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea Co-Nebilet la gravide. Studiile la animale sunt
insuficiente în ceea ce priveşte efectul combinaţiei nebivolol şi hidroclorotiazidă asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Nebivolol
Nu există suficiente date cu privire la utilizarea de nebivolol la gravide pentru a determina potenţialul
efect dăunător. Cu toate acestea, Co-Nebilet prezintă proprietăţi farmacologice care pot determina
efecte adverse asupra sarcinii şi/sau la făt/nou-născut. În general, beta-blocantele reduc perfuzia
placentară, fapt asociat cu creştere întârziată, moarte intrauterină, avort sau naştere prematură.
Reacţiile adverse (de exemplu, hipoglicemia şi bradicardia) pot să apară la făt şi la nou născut. Dacă
este necesar tratamentul cu blocante beta-adrenergice, sunt de preferat blocanele selective beta1-
adrenergice.
Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu
nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetusului trebuie
monitorizate. În cazul unor efecte nocive asupra sarcinii sau fătului ar trebui să fie luat în considerare
un tratament alternativ. Copilul nou-născut trebuie să fie monitorizat cu atenţie. Simptomele de
hipoglicemie şi bradicardie sunt, în general, de aşteptat în primele 3 zile.
Hidroclorotiazida
Experienţa cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii este limitată şi în special în primul trimestru.
Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclororotiazida traversează bariera placentară. Conform studiilor farmacologice al mecanismului
de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină compromite
perfuzia feto-placentară şi poate cauza efecte cum sunt icterul la făt şi nou născut, tulburări ale
balanţei electrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită în edemul gestaţional, hipertensiunea arterială gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare fără a
avea un efect benefic în evoluţia bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeia
gravidă cu excepţia situaţiilor rare când nu poate fi folosit un alt tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă nebivololul se excretă în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat că
nebivololul se excretă în lapte. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili cum sunt
nebivolol şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern dar într-o măsură variabilă.
Hidroclorotiazida se excretă în laptele matern în cantităţi mici. La doze mari, tiazidele pot inhiba
secreţia lactică din cauza efectului intens diuretic. Utilizarea Co-Nebilet în timpul alăptării nu este
recomandată. Dacă se utilizează Co-Nebilet în timpul alăptării trebuie să se menţină doza cea mai
mică posibil.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie luat în
considerare faptul că în timpul tratamentului antihipertensiv pot să apară uneori ameţeli şi oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru fiecare substanţă activă în parte.
Nebivolol
Reacţiile adverse raportate după administrarea de nebivolol în monoterapie, care în majoritatea
cazurilor sunt uşoare până la moderate, sunt enumerate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă:
APARATE, SISTEME ŞI
ORGANE
Frecvente
(1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(1/1000 şi
1/100)
Foarte rare
(1/10000)
Frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Tulburări psihice
coşmaruri;
depresie
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee, ameţeli,
parestezii
sincopă
Tulburări oculare
Tulburări de
vedere
Tulburări cardiace
bradicardie,
insuficienţă
cardiacă,
încetinirea
conducerii
AV/bloc AV
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială,
(intensificarea)
claudicaţie(i)
intermitentă(e)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale constipaţie, greaţă,
diaree
dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
prurit, reacţie
cutanată tranzitorie
eritematoasă
agravarea
psoriazisului
9
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
impotenţă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare oboseală, edem
În cazul unora dintre antagoniştii beta-adrenergici au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii
adverse: halucinaţii, psihoze, stare de confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud,
xeroftalmie şi toxicitate oculo-muco-cutanată de tip practolol.
Hidroclorotiazidă
Evenimentele adverse care au fost raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie includ
următoarele:
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie
aplastică, anemie hemolitică, afectarea măduvei osoase.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii anafilactice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică,
hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagneziemie,
hipocloremie, hipercalcemie), hiperglicemie, hiperamilazemie.
Tulburări psihice: apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, agitaţie, tulburări de somn.
Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, scăderea progresivă a conştienţei, comă, cefalee, ameţeli,
parestezie, pareze.
Tulburări oculare: xantopsie, vedere înceţoşată, miopie (agravare), reducerea secreţiei lacrimale.
Tulburări acustice şi vestibulare: vertij.
Tulburări cardiace: aritmii cardiace, palpitaţii.
Tulburări vasculare: hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: deprimare respiratorie, pneumonie, afecţiuni pulmonare
interstiţiale, edem pulmonar.
Tulburări gastro-intestinale: xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, durere
abdominală, ileus paralitic, flatulenţă, sialadenită, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare: icter colestatic, colecistită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate,
reacţii cutanate tranzitorii, lupus eritematos cutanat, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare, mialgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: afectare renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială,
glicozurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie, febră, stare de oboseală, sete.
Investigaţii diagnostice: modificarea electrocardiogramei, creştere a colesterolului sanguin, creştere a
valorii trigliceridelor.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu nebivolol. Simptomele de supradozaj cu beta-
blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie,
hiponatriemie) şi deshidratarea care rezultă din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi
simptome de supradozaj cu hidroclorotiazidă sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate
determina apariţia de spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea
concomitentă de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere atentă şi trebuie
tratat în cadrul unei unităţi de terapie intensivă. Trebuie verificată glicemia. Concentraţiile plasmatice
ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Absorbţia medicamentului încă
10
prezent la nivelul tractului gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi prin administrarea de
cărbune activat şi a unui laxativ. Poate fi necesară respiraţia asistată. Bradicardia sau reacţiile vagale
exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi
şocul trebuie tratate cu plasmă/substituenţi plasmatici, şi, dacă este cazul, catecolamine.
Tulburările electrolitice trebuie corectate. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea
intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut sau
dobutamină, începând cu o doză de 2,5 g/minut, până la obţinerea efectului necesar. În cazurile
refractare izoprenalina poate fi utilizată împreună cu dopamina. Dacă nici acest lucru nu produce
efectul dorit, poate fi luată în considerare administrarea de glucagon 50-100 g/kg i.v. Dacă este
necesar, injectarea poate fi repetată la o oră, şi urmată, dacă este necesar, de o perfuzie i.v. cu
glucagon 70 g/kg şi oră. În cazuri extreme de bradicardie rezistentă la tratament, poate fi inserat un
pacemaker.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente beta-blocante selective, şi tiazide, codul ATC: C07BB12
Co-Nebilet este o combinaţie de nebivolol, un antagonist selectiv al beta-receptorilor şi
hidroclorotiazidă, un diuretic tiazidic. Combinaţia acestor medicamente are un efect antihipertensiv
aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât fiecare component în monoterapie.
Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-
nebivolol (sau l-nebivolol). El combină două acţiuni farmacologice:
Este un antagonist competitiv şi selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer).
Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.
Doze unice şi multiple de nebivolol scad frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi în timpul
efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi cât şi la pacienţii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se
menţine în timpul tratamentului cronic. La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă efect antagonist
alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului pe termen scurt şi cronic cu nebivolol la pacienţii hipertensivi rezistenţa
vasculară sistemică este scăzută. Cu toate că frecvenţa cardiacă scade, scăderea debitului cardiac în
repaus şi în timpul efortului fizic, poate fi limitată datorită creşterii volumului bătaie. Importanţa
clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ cu alte blocante beta1 nu a fost stabilită.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular la acetilcolină (ACh) mediat de NO
care este scăzut la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
Experimentele in vitro şi in vivo la animale au arătat că nebivololul nu are activitate simpatomimetică
intrinsecă.
Experimente in vitro şi in vivo la animale au arătat că la doze farmacologice nebivololul nu are nicio
acţiune de stabilizare a membranei.
La voluntari sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra rezistenţei sau capacităţii de
efort maxime.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Tiazidele afectează mecanismele tubulare renale de
reabsorbţie a electroliţilor, crescând în mod direct eliminarea de sodiu şi clorură în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte
activitatea plasmatică a reninei şi creşte sinteza de aldosteron, cu creşterea consecutivă a pierderilor
renale de potasiu şi bicarbonat şi scăderea kaliemiei. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare
la aproximativ 2 ore, iar efectul maxim apare la aproximativ 4 ore după administrarea dozei, acţiunea
persistând aproximativ 6-12 ore.
11
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de nebivolol şi hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra
biodisponibilităţii niciuneia dintre substanţele active. Comprimatul ce conţine combinaţia lor este
bioechivalent cu administrarea concomitentă a componentelor separate.
Nebivolol
Absorbţie
Ambii enantiomeri de nebivolol se absorb rapid după administrarea pe cale orală. Absorbţia
nebivololului nu este afectată de alimente; nebivololul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea orală a nebivololului este în medie de 12% la metabolizatorii rapizi şi este practic
completă, la metabolizatorii lenţi. La starea de echilibru şi la aceleaşi doze, concentraţia plasmatică
maximă a nebivololului nemetabolizat este de aproximativ 23 de ori mai mare la metabolizatorii lenţi
faţă de cei rapizi. Dacă se iau în considerare medicamentul nemetabolizat şi metaboliţii activi,
diferenţa în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice maxime este de 1,3 -1,4 ori. Din cauza
variaţiilor ratei de metabolizare, doza de Co-Nebilet trebuie întotdeauna ajustată cerinţelor individuale
ale pacientului: astfel, este posibil ca metabolizatorii lenţi să necesite scăderea dozelor.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, pentru doze cuprinse între 1 şi 30 mg.
Farmacocinetica nebivololului nu este influenţată de vârstă.
Distribuţie
În plasmă, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi de 97,9% pentru RSSS-
nebivolol.
Metabolizare
Nebivololul se metabolizează extensiv, parţial la hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul se
metabolizează prin hidroxilare aromatică şi aliciclică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare; în plus se
formează glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare
aromatică se supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6.
Eliminare
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor de
nebivolol este aproximativ de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, acesta este de 3-5 ori mai mare. La
metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice de enantiomer RSSS sunt puţin mai mari decât cele de
enantiomer SRRR. La metabolizatorii lenţi, diferenţa este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este aproximativ
de 24 de ore şi este aproximativ de două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecţilor (metabolizatori rapizi) sunt
atinse în primele 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru metaboliţii hidroxi.
La o săptămână după administrare, 38% din doză se elimină prin urină şi 48% prin materiile fecale.
Eliminarea urinară de nebivolol nemodificat este mai mică de 0,5% din doză.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Hidroclorotiazida este bine absorbită (65-75%) după administrarea orală. Concentraţia plasmatică este
legată în mod liniar de doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului
intestinal, fiind mai mare în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu în cazul ingestiei de
alimente. La monitorizarea concentraţiilor plasmatice timp de cel puţin 24 de ore, s-a observat că
timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar concentraţiile plasmatice maxime s-
au înregistrat între 1 şi 5 ore după administrarea dozei.
12
Distribuţie
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul său de distribuţie
aparent este de 0,83-1,14 l/kg. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, însă nu şi bariera
hematoencefalică.
Metabolizare
Metabolizarea hidroclorotiazidei este foarte redusă. Aproximativ toată cantitatea de hidroclorotiazidă
este eliminată în urină sub formă nemodificată.
Eliminare
Hidroclorotiazida se elimină în principal pe cale renală. Mai mult de 95% din hidroclorotiazidă apare
la nivel urinar nemodificată la 3-6 ore după administrarea unei doze pe cale orală. La pacienţii cu
afecţiuni renale, concentraţiile plasmatice de hidroclorotiazidă sunt crescute, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice referitoare la combinaţia nebivolol şi hidroclorotiazidă nu au evidenţiat niciun risc
specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei,
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, fiecărei componente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Polisorbat 80 (E 433)
Hipromeloză (E 464)
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică (E 468)
Celuloză microcristalină (E 460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloză (E 464)
Celuloză microcristalină (E 460)
Stearat de macrogol 40 tip I
Dioxid de titan (E 171)
Carmin (acid carminic, lac de aluminiu) (E 120)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt furnizate în blistere (PP-COC-PP/Al).
Cutii cu 7, 14, 28 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxemboug S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5383/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Co-Nebilet 5 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de Co-Nebilet conţine nebivolol 5 mg (sub formă de clorhidrat de nebivolol:
SRRR-nebivolol sau d-nebivolol 2,5 mg şi RSSS-nebivolol sau l-nebivolol 2,5 mg) şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 116,75 (vezi pct. 4.4)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Co-Nebilet 5 mg / 25 mg: comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare aproape violet,
marcate cu “5/25” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Co-Nebilet 5 mg/25 mg, combinaţie în doză fixă, este indicat la pacienţii la care tensiunea arterială
este controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg, administrate concomitent.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Co-Nebilet 5 mg/25 mg este indicat la pacienţii la care s-a demonstrat că tensiunea arterială este
controlată adecvat cu nebivolol 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg, administrate concomitent.
Doza este un comprimat (5 mg/25 mg) pe zi, de preferat în acelaşi moment al zilei. Comprimatele pot
fi administrate împreună cu alimente.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Co-Nebilet nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi, de asemenea, pct. 4.3
şi 4.4)
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
Datele privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectare a funcţiei hepatice sunt limitate. Prin
urmare, utilizarea de Co-Nebilet la aceşti pacienţi este contraindicată.
2
Vârstnici
Din cauza experienţei limitate la pacienţii cu vârsta peste 75 ani se impune precauţie şi monitorizarea
atentă a acestor pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Nu s-au efectuat studii la copii şi adolescenţi. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este
recomandată.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6,1 .
- Hipersensibilitate la alte derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un
medicament derivat de sulfonamidă).
- Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice.
- Anurie, insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a
insuficienţei cardiace care necesită tratament inotrop i.v.
- Boala de nod sinusal, inclusiv blocul sino-atrial.
- Blocul atrioventricular de gradul doi şi trei (fără pacemaker).
- Bradicardie (frecvenţă cardiacă < 60 bpm înainte de iniţierea tratamentului).
- Hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg).
- Tulburări circulatorii periferice severe.
- Antecedente de bronhospasm şi astm bronşic.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoză metabolică.
- Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatriemie şi hiperuricemie simptomatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă, descrise mai jos, sunt de asemenea valabile şi pentru
combinaţia fixă din Co-Nebilet. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Nebivolol
În general, următoarele atenţionări şi precauţii sunt valabile pentru antagoniştii beta-adrenergici.
• Anestezie: Continuarea efectul beta-blocant reduce riscul de aritmii în timpul inducţiei şi
intubării. Dacă efectul beta-blocant este întrerupt în perioada pregătirii pentru intervenţia chirurgicală,
administrarea antagonistului beta-adrenergic trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte.
Este necesară precauţie în cazul utilizării anumitor anestezice care determină deprimare la nivelul
miocardului. Pacientul poate fi protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă de
atropină.
• Aparat cardiovascular: În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) netratată, cu excepţia cazului în care afecţiunea a fost
stabilizată.
La pacienţii cu boală coronariană ischemică, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie
întrerupt treptat, adică în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, tratamentul alternativ trebuie
iniţiat în acelaşi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagoniştii beta adrenergici pot induce bradicardie: dacă frecvenţa cardiacă scade sub 50-55 bpm, în
repaus, şi/sau pacientul prezintă simptome care sugerează bradicardia, doza trebuie redusă.
Antagoniştii beta adrenergici trebuie utilizaţi cu precauţie:
-la pacienţii cu tulburări circulatorii periferice (boală sau sindrom Raynaud, claudicaţie
intermitentă), deoarece poate apare agravarea acestor boli;
-la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor
asupra timpului de conducere;
3
-la pacienţii cu angină Prinzmetal, din cauza neantagonizării vasoconstricţiei arterelor
coronare mediate de alfareceptori: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata crizelor de
angină pectorală.
În general, nu se recomandă asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu, de tipul
verapamilului şi diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente
antihipertensive care acţionează la nivel central; pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5.
Metabolism/Endocrinologie: Nebivolol nu influenţează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Cu
toate acestea, medicamentul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece
nebivololul poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (tahicardie, palpitaţii).
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism. Întreruperea
bruscă poate să determine exacerbarea simptomelor.
Aparat respirator: La pacienţii cu boli pulmonare cronice obstructive, antagoniştii beta-adrenergici
trebuie utilizaţi cu precauţie, deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.
Altele: Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai
după o evaluare atentă.
Antagoniştii beta-adrenergici pot determina creşterea sensibilităţii la alergeni şi severitatea reacţiilor
anafilactice.
Hidroclorotiazidă
Insuficienţă renală: Beneficiul maxim al diureticelor tiazidice poate fi obţinut numai dacă funcţia
renală nu este alterată. La pacienţii cu boli renale, tiazidicele pot determina creşterea azotemiei.
Efectele cumulative ale acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În
cazul în care afectarea progresivă a funcţiei renale devine evidentă, prin creşterea azotului neproteic,
este necesară reevaluarea atentă a terapiei, luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice.
Efecte metabolice şi endocrine: Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară
ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate
deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi trigliceride.
Tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta la anumiţi pacienţi.
Dezechilibru electrolitic: Similar tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic, trebuie efectuată
la intervale corespunzătoare de timp determinarea concentraţiilor serice de electroliţi.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia,
hiponatriemie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de avertizare privind dezechilibrul hidric sau
electrolitic sunt xerostomie, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe
musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-
intestinale cum sunt greaţă sau vărsături.
Riscul de hipokaliemie este maxim la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză
rapidă, la pacienţii cu aport pe cale orală necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează
concomitent tratament cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu sindromul QT
prelungit, congenital sau iatrogen, sunt expuşi, în mod deosebit, la un risc crescut în caz de
hipokaliemie. Hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul de aritmie
cardiacă. Este indicat ca la pacienţii cu hipokaliemie să se monitorizeze frecvent potasemia începând
cu săptămâna de după începerea tratamentului.
Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de
clor este, în general, uşor şi de obicei nu necesită tratament.
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi
intermitentă a concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului
calciului. O hipercalcemie marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism nediagnosticat.
Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea testării funcţiei paratiroidelor.
S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate duce la
hipomagneziemie.
4
Lupus eritematos: În timpul utilizării de tiazide s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului
eritematos sistemic.
Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv
la testul anti-doping.
Altele: La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic pot apare reacţii de
sensibilizare.
În cazuri rare au fost raportate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice (vezi pct.
4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea
acestuia. Dacă este imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţei
expuse la soare sau la lumina artificială U.V.
Legarea iodului de proteine: Tiazidele pot determina scăderea valorilor iodului legat de proteinele
serice fără semne de afectare tiroidiană.
Combinaţia nebivolol/hidroclorotiazidă
Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, următoarele atenţionări sunt valabile doar
în cazul Co-Nebilet:
Intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp, malabsorbţie glucoză-galactoză: Acest medicament
conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază
(Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice:
Nebivolol
Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru antagonişti beta-adrenergici în general.
- Asocieri nerecomandate
Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină,
mexiletină, propafenonă): efectul asupra conducerii atrio-ventriculare poate fi potenţat, iar efectul
inotrop negativ crescut (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii
şi conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii în tratament cu
beta-blocante poate determina hipotensiune arterială extremă şi bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive care acţionează la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa,
rilmenidina): utilizarea concomitentă a medicamentelor antihipertensive care acţionează la nivel
central poate agrava insuficienţa cardiacă printr-o scădere a tonusul simpatic la nivel central (scăderea
frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă a
administrării, în special anterior deciziei de întrerupere a tratamentului cu beta-blocante, poate
determina creşterea riscului de “hipertensiune arterială de rebound”.
- Asocieri care trebuie utilizate cu precauţie
Antiaritmice din clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară poate
fi potenţat.
Anestezice halogenate volatile: utilizarea concomitentă a antagoniştilor beta-adrenergici şi a
anestezicelor poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct.
4.4). Ca regulă generală, a se evita întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul
trebuie informat dacă pacientul urmează tratament cu Co-Nebilet.
Insulină şi antidabetice orale: cu toate că nebivololul nu influenţează glicemia, utilizarea
concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).
5
- Asocieri care trebuie luate în considerare
Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculară.
Studiile clinice cu nebivolol nu au evidenţiat nicio dovadă clinică de interacţiune. Nebivololul nu
influenţează cinetica digoxinei.
Blocante ale canalelor de calciu de tipul dihidropiridine (amlodipină, felodipină, lacidipină,
nifedipină, nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de
hipotensiune arterială şi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, nu poate fi exclusă o creştere a riscului
de deteriorare suplimentară a funcţiei de pompă ventriculare.
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazine): utilizarea concomitentă poate
intensifica efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).
Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): fără influenţă asupra efectului hipotensor al
nebivololului.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitentă poate contracara efectul antagoniştilor beta-
adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitatea alfa-adrenergică necontracarată
a medicamentelor simpatomimetice, cu efecte atât alfa cât şi beta-adrenergice (risc de hipertensiune
arterială, bradicardie severă şi bloc atrio-ventricular).
Hidroclorotiazidă
Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă:
-Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu: Clearance-ul renal al litiului este scăzut de către tiazide şi, astfel, riscul de toxicitate a litiului
poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu hidroclorotiazidă. Prin urmare, nu se recomandă
utilizarea de Co-Nebilet concomitent cu litiu. Dacă utilizarea unei astfel de asocieri este necesară, se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Medicamente care influenţează potasemia: Efectul de depleţie a potasiului indus de hidroclorotiazidă
(vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă a altor medicamente care determină
pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu alte diuretice care elimină potasiul, laxative,
glucocorticoizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului
salicilic). Prin urmare, utilizarea concomitentă cu acestea nu este recomandată.
- Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii non-steroidiene (AINS): AINS (adică acid acetilsalicilic (>3 g/zi),
inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice.
Săruri de calciu: Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu ca
urmare a scăderii excreţiei. Dacă este necesară prescrierea de suplimente de calciu, trebuie
monitorizate concentraţiile serice de calciu, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.
Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagnezemia induse de tiazide pot favoriza apariţia
aritmiilor cardiace induse de către digitalice.
Medicamente influenţate de modificările potasemiei: Se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor serice de potasiu şi ECG în cazul administrării Co-Nebilet cu medicamente influenţate
de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele
medicamente care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (inclusiv anumite antiaritmice),
hipokaliemia fiind un factor predispozant pentru torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
6
- Anumite medicamente antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină,
trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopiridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol,
droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrin, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v).
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarină): Efectul miorelaxantelor nedepolarizante
poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente antidiabetice (insulină şi antidiabetice orale): Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa
toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).
Metformina: Metformina trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului de acidoză lactică indus de o
posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.
Beta-blocante şi diazoxid: Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor altele decât nebivololul şi al
diazoxidului poate fi intensificat de către tiazide.
Catecolamine (de exemplu noradrenalină): Efectul catecolaminelor poate fi scăzut.
Medicamentele utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol):
Poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate
determina creşterea concentraţiei serice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid
sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei
reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadină: Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse determinate de amantadină.
Salicilaţi: În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate intensifica efectul
toxic al salicilaţilor asupra sistemului nervos central.
Ciclosporină: Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate determina creşterea riscului de
hiperuricemie şi de complicaţii de tipul gutei.
Substanţe de contrast cu iod: În cazul deshidratării indusă de diuretice există un risc crescut de
insuficienţă renală acută, în special la doze mari de medicamente cu iod. Pacienţii trebuie rehidrataţi
înainte de administrare.
Posibile interacţiuni legate atât de nebivolol cât şi de hidroclorotiazidă:
- Utilizări concomitente care trebuie avute în vedere
Alte medicamente antihipertensive: pot exista efecte hipotensive aditive sau de potenţare în timpul
tratamentului concomitent cu alte medicamente antihipertensive.
Antipsihotice, antidepresive triciclice, barbiturice, medicamente narcotice şi alcool etilic:
administrarea concomitentă a Co-Nebilet cu aceste medicamente poate accentua efectul hipotensiv
sau/şi poate duce la hipotensiune arterială posturală.
Interacţiuni farmacocinetice:
Nebivolol
Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă cu
substanţe care inhibă această enzimă, în special paroxetină, fluoxetină, tioridazină şi chinidină poate
determina concentraţii plasmatice crescute de nebivolol asociate cu un risc crescut de bradicardie
excesivă şi de evenimente adverse.
Administrarea concomitentă de cimetidină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de
nebivolol, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat
farmacocinetica nebivolului. Cele două medicamente pot fi prescrise concomitent cu condiţia ca să se
administreze Co-Nebilet să se administreze la masă, iar antiacidul între mese.
7
Asocierea nebivololului cu nicardipină a determinat o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice a
ambelor medicamente, fără modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de alcool etilic,
furosemid sau hidroclorotiazidă nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu a afectat
farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei.
Hidroclorotiazidă
Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni (de exemplu
colestiramină şi colestipol).
Medicamente citotoxice: În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi medicamente
citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă, fluorouracil, metotrexat) este de aşteptat creşterea toxicităţii la
nivelul măduvei osoase hematogene (în special granulocitopenie).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea Co-Nebilet la gravide. Studiile la animale sunt
insuficiente în ceea ce priveşte efectul combinaţiei nebivolol şi hidroclorotiazidă asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Nebivolol
Nu există suficiente date cu privire la utilizarea de nebivolol la gravide pentru a determina potenţialul
efect dăunător. Cu toate acestea, Co-Nebilet prezintă proprietăţi farmacologice care pot determina
efecte adverse asupra sarcinii şi/sau la făt/nou-născut. În general, beta-blocantele reduc perfuzia
placentară, fapt asociat cu creştere întârziată, moarte intrauterină, avort sau naştere prematură.
Reacţiile adverse (de exemplu, hipoglicemia şi bradicardia) pot să apară la făt şi la nou născut. Dacă
este necesar tratamentul cu blocante beta-adrenergice, sunt de preferat blocanele selective beta1-
adrenergice.
Nebivolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu
nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin uteroplacentar şi creşterea fetusului trebuie
monitorizate. În cazul unor efecte nocive asupra sarcinii sau fătului ar trebui să fie luat în considerare
un tratament alternativ. Copilul nou-născut trebuie să fie monitorizat cu atenţie. Simptomele de
hipoglicemie şi bradicardie sunt, în general, de aşteptat în primele 3 zile.
Hidroclorotiazida
Experienţa cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii este limitată şi în special în primul trimestru.
Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclororotiazida traversează bariera placentară. Conform studiilor farmacologice al mecanismului
de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină compromite
perfuzia feto-placentară şi poate cauza efecte cum sunt icterul la făt şi nou născut, tulburări ale
balanţei electrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie folosită în edemul gestaţional, hipertensiunea arterială gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare fără a
avea un efect benefic în evoluţia bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la femeia
gravidă cu excepţia situaţiilor rare când nu poate fi folosit un alt tratament.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă nebivololul se excretă în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat că
nebivololul se excretă în lapte. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili cum sunt
nebivolol şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern dar într-o măsură variabilă.
Hidroclorotiazida se excretă în laptele matern în cantităţi mici. La doze mari, tiazidele pot inhiba
secreţia lactică din cauza efectului intens diuretic. Utilizarea Co-Nebilet în timpul alăptării nu este
recomandată. Dacă se utilizează Co-Nebilet în timpul alăptării trebuie să se menţină doza cea mai
mică posibil.
8
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie luat în
considerare faptul că în timpul tratamentului antihipertensiv pot să apară uneori ameţeli şi oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse sunt prezentate separat pentru fiecare substanţă activă în parte.
Nebivolol
Reacţiile adverse raportate după administrarea de nebivolol în monoterapie, care în majoritatea
cazurilor sunt uşoare până la moderate, sunt enumerate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă:
APARATE, SISTEME ŞI
ORGANE
Frecvente
(1/100 şi < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(1/1000 şi
1/100)
Foarte rare
(1/10000)
Frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
Angioedem,
hipersensibilitate
Tulburări psihice
coşmaruri;
depresie
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee, ameţeli,
parestezii
sincopă
Tulburări oculare
Tulburări de
vedere
Tulburări cardiace
bradicardie,
insuficienţă
cardiacă,
încetinirea
conducerii
AV/bloc AV
Tulburări vasculare
Hipotensiune
arterială,
(intensificarea)
claudicaţie(i)
intermitentă(e)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale dispnee bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale constipaţie, greaţă,
diaree
dispepsie,
flatulenţă,
vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
prurit, reacţie
cutanată tranzitorie
eritematoasă
agravarea
psoriazisului
9
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
impotenţă
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare oboseală, edem
În cazul unora dintre antagoniştii beta-adrenergici au fost raportate, de asemenea, următoarele reacţii
adverse: halucinaţii, psihoze, stare de confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud,
xeroftalmie şi toxicitate oculo-muco-cutanată de tip practolol.
Hidroclorotiazidă
Evenimentele adverse care au fost raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie includ
următoarele:
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie
aplastică, anemie hemolitică, afectarea măduvei osoase.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii anafilactice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică,
hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagneziemie,
hipocloremie, hipercalcemie), hiperglicemie, hiperamilazemie.
Tulburări psihice: apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, agitaţie, tulburări de somn.
Tulburări ale sistemului nervos: convulsii, scăderea progresivă a conştienţei, comă, cefalee, ameţeli,
parestezie, pareze.
Tulburări oculare: xantopsie, vedere înceţoşată, miopie (agravare), reducerea secreţiei lacrimale.
Tulburări acustice şi vestibulare: vertij.
Tulburări cardiace: aritmii cardiace, palpitaţii.
Tulburări vasculare: hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: deprimare respiratorie, pneumonie, afecţiuni pulmonare
interstiţiale, edem pulmonar.
Tulburări gastro-intestinale: xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, durere
abdominală, ileus paralitic, flatulenţă, sialadenită, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare: icter colestatic, colecistită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate,
reacţii cutanate tranzitorii, lupus eritematos cutanat, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare, mialgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: afectare renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială,
glicozurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie, febră, stare de oboseală, sete.
Investigaţii diagnostice: modificarea electrocardiogramei, creştere a colesterolului sanguin, creştere a
valorii trigliceridelor.
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu nebivolol. Simptomele de supradozaj cu beta-
blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm şi insuficienţă cardiacă acută.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie,
hiponatriemie) şi deshidratarea care rezultă din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi
simptome de supradozaj cu hidroclorotiazidă sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate
determina apariţia de spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea
concomitentă de glicozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.
Tratament
În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie ţinut sub supraveghere atentă şi trebuie
tratat în cadrul unei unităţi de terapie intensivă. Trebuie verificată glicemia. Concentraţiile plasmatice
ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Absorbţia medicamentului încă
10
prezent la nivelul tractului gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi prin administrarea de
cărbune activat şi a unui laxativ. Poate fi necesară respiraţia asistată. Bradicardia sau reacţiile vagale
exagerate trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi
şocul trebuie tratate cu plasmă/substituenţi plasmatici, şi, dacă este cazul, catecolamine.
Tulburările electrolitice trebuie corectate. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea
intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut sau
dobutamină, începând cu o doză de 2,5 g/minut, până la obţinerea efectului necesar. În cazurile
refractare izoprenalina poate fi utilizată împreună cu dopamina. Dacă nici acest lucru nu produce
efectul dorit, poate fi luată în considerare administrarea de glucagon 50-100 g/kg i.v. Dacă este
necesar, injectarea poate fi repetată la o oră, şi urmată, dacă este necesar, de o perfuzie i.v. cu
glucagon 70 g/kg şi oră. În cazuri extreme de bradicardie rezistentă la tratament, poate fi inserat un
pacemaker.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente beta-blocante selective, şi tiazide, codul ATC: C07BB12
Co-Nebilet este o combinaţie de nebivolol, un antagonist selectiv al beta-receptorilor şi
hidroclorotiazidă, un diuretic tiazidic. Combinaţia acestor medicamente are un efect antihipertensiv
aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât fiecare component în monoterapie.
Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-
nebivolol (sau l-nebivolol). El combină două acţiuni farmacologice:
Este un antagonist competitiv şi selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer).
Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare, datorită interacţiunii cu calea L-arginină/oxid nitric.
Doze unice şi multiple de nebivolol scad frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi în timpul
efortului fizic, atât la subiecţii normotensivi cât şi la pacienţii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se
menţine în timpul tratamentului cronic. La doze terapeutice, nebivololul nu prezintă efect antagonist
alfa-adrenergic.
În timpul tratamentului pe termen scurt şi cronic cu nebivolol la pacienţii hipertensivi rezistenţa
vasculară sistemică este scăzută. Cu toate că frecvenţa cardiacă scade, scăderea debitului cardiac în
repaus şi în timpul efortului fizic, poate fi limitată datorită creşterii volumului bătaie. Importanţa
clinică a acestor diferenţe hemodinamice comparativ cu alte blocante beta1 nu a fost stabilită.
La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular la acetilcolină (ACh) mediat de NO
care este scăzut la pacienţii cu disfuncţie endotelială.
Experimentele in vitro şi in vivo la animale au arătat că nebivololul nu are activitate simpatomimetică
intrinsecă.
Experimente in vitro şi in vivo la animale au arătat că la doze farmacologice nebivololul nu are nicio
acţiune de stabilizare a membranei.
La voluntari sănătoşi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra rezistenţei sau capacităţii de
efort maxime.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Tiazidele afectează mecanismele tubulare renale de
reabsorbţie a electroliţilor, crescând în mod direct eliminarea de sodiu şi clorură în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte
activitatea plasmatică a reninei şi creşte sinteza de aldosteron, cu creşterea consecutivă a pierderilor
renale de potasiu şi bicarbonat şi scăderea kaliemiei. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare
la aproximativ 2 ore, iar efectul maxim apare la aproximativ 4 ore după administrarea dozei, acţiunea
persistând aproximativ 6-12 ore.
11
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de nebivolol şi hidroclorotiazidă nu are niciun efect asupra
biodisponibilităţii niciuneia dintre substanţele active. Comprimatul ce conţine combinaţia lor este
bioechivalent cu administrarea concomitentă a componentelor separate.
Nebivolol
Absorbţie
Ambii enantiomeri de nebivolol se absorb rapid după administrarea pe cale orală. Absorbţia
nebivololului nu este afectată de alimente; nebivololul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea orală a nebivololului este în medie de 12% la metabolizatorii rapizi şi este practic
completă, la metabolizatorii lenţi. La starea de echilibru şi la aceleaşi doze, concentraţia plasmatică
maximă a nebivololului nemetabolizat este de aproximativ 23 de ori mai mare la metabolizatorii lenţi
faţă de cei rapizi. Dacă se iau în considerare medicamentul nemetabolizat şi metaboliţii activi,
diferenţa în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice maxime este de 1,3 -1,4 ori. Din cauza
variaţiilor ratei de metabolizare, doza de Co-Nebilet trebuie întotdeauna ajustată cerinţelor individuale
ale pacientului: astfel, este posibil ca metabolizatorii lenţi să necesite scăderea dozelor.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza, pentru doze cuprinse între 1 şi 30 mg.
Farmacocinetica nebivololului nu este influenţată de vârstă.
Distribuţie
În plasmă, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi de 97,9% pentru RSSS-
nebivolol.
Metabolizare
Nebivololul se metabolizează extensiv, parţial la hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul se
metabolizează prin hidroxilare aromatică şi aliciclică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare; în plus se
formează glucuronoconjugaţi ai hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare
aromatică se supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6.
Eliminare
La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al enantiomerilor de
nebivolol este aproximativ de 10 ore. La metabolizatorii lenţi, acesta este de 3-5 ori mai mare. La
metabolizatorii rapizi, concentraţiile plasmatice de enantiomer RSSS sunt puţin mai mari decât cele de
enantiomer SRRR. La metabolizatorii lenţi, diferenţa este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este aproximativ
de 24 de ore şi este aproximativ de două ori mai mare la metabolizatorii lenţi.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecţilor (metabolizatori rapizi) sunt
atinse în primele 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru metaboliţii hidroxi.
La o săptămână după administrare, 38% din doză se elimină prin urină şi 48% prin materiile fecale.
Eliminarea urinară de nebivolol nemodificat este mai mică de 0,5% din doză.
Hidroclorotiazidă
Absorbţie
Hidroclorotiazida este bine absorbită (65-75%) după administrarea orală. Concentraţia plasmatică este
legată în mod liniar de doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului
intestinal, fiind mai mare în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu în cazul ingestiei de
alimente. La monitorizarea concentraţiilor plasmatice timp de cel puţin 24 de ore, s-a observat că
timpul de înjumătăţire plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar concentraţiile plasmatice maxime s-
au înregistrat între 1 şi 5 ore după administrarea dozei.
12
Distribuţie
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul său de distribuţie
aparent este de 0,83-1,14 l/kg. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, însă nu şi bariera
hematoencefalică.
Metabolizare
Metabolizarea hidroclorotiazidei este foarte redusă. Aproximativ toată cantitatea de hidroclorotiazidă
este eliminată în urină sub formă nemodificată.
Eliminare
Hidroclorotiazida se elimină în principal pe cale renală. Mai mult de 95% din hidroclorotiazidă apare
la nivel urinar nemodificată la 3-6 ore după administrarea unei doze pe cale orală. La pacienţii cu
afecţiuni renale, concentraţiile plasmatice de hidroclorotiazidă sunt crescute, iar timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice referitoare la combinaţia nebivolol şi hidroclorotiazidă nu au evidenţiat niciun risc
specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei,
toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, fiecărei componente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Polisorbat 80 (E 433)
Hipromeloză (E 464)
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Croscarmeloză sodică (E 468)
Celuloză microcristalină (E 460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloză (E 464)
Celuloză microcristalină (E 460)
Stearat de macrogol 40 tip I
Dioxid de titan (E 171)
Carmin (acid carminic, lac de aluminiu) (E 120)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt furnizate în blistere (PP-COC-PP/Al).
Cutii cu 7, 14, 28 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxemboug S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5383/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2013
