TERAXANS 10 mg/2,5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TERAXANS 10 mg/2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 6,79 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg şi
indapamidă 2,5 mg .
Excipient: lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
TERAXANS 10 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de substituţie pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale esenţiale, la pacienţii deja controlaţi cu perindopril şi indapamidă, administrate concomitent,
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat TERAXANS 10 mg/2,5 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa,
înainte de masă.
Vârstnici (vezi pct.4.4)
La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot
fi trataţi dacă funcţia renală este normală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al
tensiunii arteriale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul
creatininei sub 60 ml/min).
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
2
Copii şi adolescenţi
TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece nu au fost stabilite
eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, utilizat în monoterapie sau în asociere, la aceste grupe de
vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Determinate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitori ai
ECA
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Determinate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente
non-antiaritmice, care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptare (vezi pct.4.6).
Determinate de TERAXANS 10 mg/2,5 mg
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
- Insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)
Datorită experinţei terapeutice insuficiente, TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la:
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată
(vezi pct. 4.5).
Determinate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză
vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu
dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Acesta
poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat
3
administrarea perindoprilulului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizarea
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminicele s-au dovedit utile
în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia
adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a edemului
angioneurotic, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
anterior edem angioneurotic facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita
valorilor normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie
abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea
administrării inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al
ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL)
cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi pct.4.5).
Sarcină şi alăptare
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori
ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi
pct.4.3 şi 4.6).
Utilizarea perindoprilului nu este recomandată în timpul alăptării.
4
Determinate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii,
administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),
tratamentul este contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hipotensiune arterială şi depleţie electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele
clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau
vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Kaliemie
Combinaţia perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care
conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi:
TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Determinate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea
tratamentului.
5
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală,
insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special, în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi
(dietă strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala
după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la
care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie
chirurgicală nu este posibilă.
Tratamentul cu TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu este adecvat la pacienţii cu stenoză de arteră renală
diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai mici decât cele
conţinute de din TERAXANS 10 mg/2,5 mg.
Alte grupe special de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul cu TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu este adecvat,
deoarece terapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici. Tratamentul cu
beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul
ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin
eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil datorită unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
6
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu
durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu
alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).
Determinate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natremie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi, iniţial,
asimptomatică şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate
mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc
crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie
multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor
de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora prin instituirea terapiei adecvate.
7
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde:
- vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, datorată pierderii de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină o
reducere a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, totuşi, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate:
Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Utilizarea concomitentă de
diuretice tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o
creştere a riscului de toxicitate a litiului asociat cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte
necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Baclofen: potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale
şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA
sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în
dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS
neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale,
incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales
la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie
8
administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi
trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
concomitent, şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă:
- Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a
tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactidă: reducerea efectului de scădere a tensiunii arteriale (retenţie
hidrosalină determinată de corticosteroizi).
- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă
poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Asocieri nerecomandate
- Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.
Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului (potenţial letal). Dacă utilizarea
concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide cu efect de scădere a glicemiei): raportate
pentru captopril şi enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul de scădere a
glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Apariţia
episoadelor de hipoglicemie este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză cu scăderea
consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al
anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat
tratamentul cu perindopril.
- Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii trataţi injectabil cu aur (aurotiomalat
de sodiu) la care se administrează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: datorită riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care
induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă,
ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone
(droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe active cum sunt bepridil,
cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,
9
sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea
hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.
- Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B
(administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă,
laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă
deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
- Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Metformin: acidoză lactică datorată metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă
renală funcţională, legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se
recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei
depaşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast
iodate.
- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei datorită scăderii eliminării renale a calciului.
- Ciclosporină: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Determinate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a
acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
10
Alăptarea
TERAXANS 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul alăptării.
Utilizarea perindoprilului nu este recomandată în timpul alăptării.
Indapamida este excretată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care
au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
Deoarece în cazul ambelor medicamente, pot să apară reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, trebuie
luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii terapiei, luându-se în considerare importanţa
acestei terapii pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi TERAXANS 10 mg/2,5 mg
Nici una dintre cele două substanţe active şi nici TERAXANS 10 mg /2,5 mg nu influenţează
vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială
mică, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 6 procente din pacienţii trataţi cu TERAXANS
10 mg/2,5 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, vertij.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală
şi infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut
(vezi punctul. 4.4).
11
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea tratamentului. În
prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. A fost raportată dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
- purpură.
Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven-Johnson.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
- depleţie de potasiu cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe grave,
la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pct.4.4).
- scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidratare şi
hipotensiune arterială ortostatică.
- creşterea concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului.
- creşterea uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
- creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie.
Rare: hipercalcemie.
12
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (datorită hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,
hipokaliemie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.
TERAXANS 10 mg /2,5 mg este o combinaţie de sare perindopril arginină, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice
derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a
celor două substanţe active atunci când sunt combinate.
Mecanismul farmacologic de acţiune
Determinat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau
normale ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi
sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
- prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scăderea presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
13
Determinat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Datorate TERAXANS 10 mg/2,5 mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, TERAXANS 10 mg /2,5 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului
stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de
tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă
0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de
tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei
doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă
2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei
doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă
0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la
toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-
11,5;-5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril
arginină 10 mg)/indapamidă 2,5 mg.
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au
fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de
-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului
de tratament cu perindopril/indapamidă.
Datorate perindoprilului
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade
riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Datorate indapamidei
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
14
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în
timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie
crescute dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune
arterială.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Determinate de TERAXANS 10 mg/2,5 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.
Determinate de perindopril
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4
zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării
(clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Totuşi, combinaţia produce
toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut
(comparativ cu perindoprilul).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Datorate perindoprilului
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă
a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo, nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor,
determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .
Datorate indapamidei
Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari
decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. În timpul
studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele
majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E470B)
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
Glicerol (E422)
Hipromeloză (E464)
Macrogol 6000
Stearat de magneziu (E470B)
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane din polipropilenă, prevăzute cu reductor de
flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate cu silicagel.
Mărimea ambalajului: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate
3 x 30 comprimate
10 x 50 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1676/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2009
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TERAXANS 10 mg/2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 6,79 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg şi
indapamidă 2,5 mg .
Excipient: lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
TERAXANS 10 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de substituţie pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale esenţiale, la pacienţii deja controlaţi cu perindopril şi indapamidă, administrate concomitent,
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat TERAXANS 10 mg/2,5 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa,
înainte de masă.
Vârstnici (vezi pct.4.4)
La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot
fi trataţi dacă funcţia renală este normală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al
tensiunii arteriale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul
creatininei sub 60 ml/min).
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
2
Copii şi adolescenţi
TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece nu au fost stabilite
eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, utilizat în monoterapie sau în asociere, la aceste grupe de
vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Determinate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitori ai
ECA
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
Determinate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente
non-antiaritmice, care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptare (vezi pct.4.6).
Determinate de TERAXANS 10 mg/2,5 mg
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
- Insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)
Datorită experinţei terapeutice insuficiente, TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la:
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Comune perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată
(vezi pct. 4.5).
Determinate de perindopril
Neutropenie/agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză
vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu
dureri în gât, febră).
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril. Acesta
poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat
3
administrarea perindoprilulului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizarea
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminicele s-au dovedit utile
în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia
adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a edemului
angioneurotic, comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
anterior edem angioneurotic facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita
valorilor normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie
abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea
administrării inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapia cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al
ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL)
cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi pct.4.5).
Sarcină şi alăptare
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori
ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi
pct.4.3 şi 4.6).
Utilizarea perindoprilului nu este recomandată în timpul alăptării.
4
Determinate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii,
administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.
Fotosensibilitate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),
tratamentul este contraindicat.
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hipotensiune arterială şi depleţie electrolitică
În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele
clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau
vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
Kaliemie
Combinaţia perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care
conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi:
TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Determinate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea
tratamentului.
5
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi etc.)
La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală,
insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special, în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi
(dietă strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala
după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la
care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie
chirurgicală nu este posibilă.
Tratamentul cu TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu este adecvat la pacienţii cu stenoză de arteră renală
diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai mici decât cele
conţinute de din TERAXANS 10 mg/2,5 mg.
Alte grupe special de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul cu TERAXANS 10 mg/2,5 mg nu este adecvat,
deoarece terapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici. Tratamentul cu
beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul
ECA trebuie adăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin
eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil datorită unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
6
Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu
durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi trataţi cu
alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).
Determinate de indapamidă
Echilibrul hidroelectrolitic
Natremie
Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi, iniţial,
asimptomatică şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate
mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc
crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie
multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor
de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora prin instituirea terapiei adecvate.
7
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (valorile
creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formulei Cockroft:
Clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde:
- vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, datorată pierderii de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină o
reducere a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, totuşi, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri nerecomandate:
Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Utilizarea concomitentă de
diuretice tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o
creştere a riscului de toxicitate a litiului asociat cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte
necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Baclofen: potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale
şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA
sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în
dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS
neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale,
incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales
la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie
8
administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi
trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
concomitent, şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă:
- Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a
tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactidă: reducerea efectului de scădere a tensiunii arteriale (retenţie
hidrosalină determinată de corticosteroizi).
- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă
poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Asocieri nerecomandate
- Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asociere), potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.
Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului (potenţial letal). Dacă utilizarea
concomitentă este recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide cu efect de scădere a glicemiei): raportate
pentru captopril şi enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul de scădere a
glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice. Apariţia
episoadelor de hipoglicemie este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză cu scăderea
consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al
anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat
tratamentul cu perindopril.
- Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii trataţi injectabil cu aur (aurotiomalat
de sodiu) la care se administrează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: datorită riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care
induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă,
ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone
(droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe active cum sunt bepridil,
cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,
9
sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea
hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.
- Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B
(administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă,
laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă
deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
- Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Metformin: acidoză lactică datorată metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă
renală funcţională, legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se
recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei
depaşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast
iodate.
- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei datorită scăderii eliminării renale a calciului.
- Ciclosporină: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Determinate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a
acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.
10
Alăptarea
TERAXANS 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul alăptării.
Utilizarea perindoprilului nu este recomandată în timpul alăptării.
Indapamida este excretată în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care
au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
Deoarece în cazul ambelor medicamente, pot să apară reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, trebuie
luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii terapiei, luându-se în considerare importanţa
acestei terapii pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Determinate de perindopril, indapamidă şi TERAXANS 10 mg/2,5 mg
Nici una dintre cele două substanţe active şi nici TERAXANS 10 mg /2,5 mg nu influenţează
vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială
mică, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 6 procente din pacienţii trataţi cu TERAXANS
10 mg/2,5 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă).
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, vertij.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii incluzând bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală
şi infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut
(vezi punctul. 4.4).
11
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei. Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea tratamentului. În
prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. A fost raportată dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită fie citolitică, fie colestatică (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.
Mai puţin frecvente:
- edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- reacţii de hipersensibilitate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
- purpură.
Există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.
Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven-Johnson.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente: transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
- depleţie de potasiu cu scăderea marcată a concentraţiei plasmatice a potasiului, cu consecinţe grave,
la anumiţi pacienţi cu risc (vezi pct.4.4).
- scăderea concentraţiei plasmatice a sodiului cu hipovolemie, determinând deshidratare şi
hipotensiune arterială ortostatică.
- creşterea concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului.
- creşterea uşoară a uremiei şi creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă la pacienţii cu stenoză de arteră renală, hipertensiune arterială tratată cu
diuretice, insuficienţă renală.
- creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie.
Rare: hipercalcemie.
12
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
progresa spre anurie (datorită hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,
hipokaliemie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.
TERAXANS 10 mg /2,5 mg este o combinaţie de sare perindopril arginină, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice
derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a
celor două substanţe active atunci când sunt combinate.
Mecanismul farmacologic de acţiune
Determinat de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau
normale ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi
sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
- prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scăderea presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.
13
Determinat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Datorate TERAXANS 10 mg/2,5 mg
La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, TERAXANS 10 mg /2,5 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism.
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie.
În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului
stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de
tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă
0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de
tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei
doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă
2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei
doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă
0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la
toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-
11,5;-5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril
arginină 10 mg)/indapamidă 2,5 mg.
În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au
fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de
-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului
de tratament cu perindopril/indapamidă.
Datorate perindoprilului
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
aproximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade
riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Datorate indapamidei
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
14
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în
timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie
crescute dozele.
Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune
arterială.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Determinate de TERAXANS 10 mg/2,5 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor
farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.
Determinate de perindopril
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4
zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării
(clearance-ul creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului. Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
15
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Totuşi, combinaţia produce
toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut
(comparativ cu perindoprilul).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Datorate perindoprilului
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă
a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo, nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor,
determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .
Datorate indapamidei
Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari
decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. În timpul
studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele
majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E470B)
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
Glicerol (E422)
Hipromeloză (E464)
Macrogol 6000
Stearat de magneziu (E470B)
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane din polipropilenă, prevăzute cu reductor de
flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate cu silicagel.
Mărimea ambalajului: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate
3 x 30 comprimate
10 x 50 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1676/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2009
