NOLITERAX 10 mg/2,5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 6,79 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg şi
indapamidă 2,5 mg .
E xcipient : lactoză monohi drat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de substituţie pentru trata mentul hipertensiunii
arteriale esenţiale, la pacienţii deja controlaţi cu perindopril şi indapamidă , administrate concomitent,
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat NOLITERAX 10 mg/2,5 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa ,
înainte de masă.
Vârstnici (vezi pct.4.4)
La vârstnici, creatininemia trebuie ajustat ă în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot
fi trataţi dacă funcţia renală este n ormală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al
tensiunii arteriale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance- ul
creatininei sub 60 ml/min) .
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatic ă moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
2
Copii şi adolescenţi
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi , deoarece nu au fost stabilite
eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, utilizat în monoterapie sau în asociere, la aceste grupe de
vârstă.
4.3 Contraindica ţii
D eterminate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitor i a i
ECA
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic
- Trimestru l al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Administrarea concomitentă a NOLITERAX cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).”
D eterminate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă generală, nu se rec omandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente
non- antiaritmice , care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptare (vezi pct.4.6) .
D eterminate de NOLITERAX 10 mg/2 ,5 mg
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
- Insufi cienţă renală moderată şi severă (clearance- ul creatininei sub 60 ml/min)
Datorită experi enţei terapeutice insuficiente , NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la :
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netrat ată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Com une perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este , de obicei, recomandată
(vezi pct. 4.5).
Determina te de perindopril
Neutropeni e/agranuloc itoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA , au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apar e rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţ ii cu colagenoză
vasculară, la cei trata ţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau î n cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri , nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacien ţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie ( de exemplu
dureri în gât, febră).
3
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , incluzând perindopril. Acesta
poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri , trebuie întreruptă imediat
administrarea perindoprilul ului şi, înainte de externarea pacientului , trebuie instituită monitorizarea
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, î n cazurile în care edemul s- a limitat
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminic ele s-au dovedit utile
în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, c are poa te determina obst rucţia căilor aeriene, trebuie institui tă imediat terapia
ad ecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii .
La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s -a raportat o incidenţă mai ma re a edemului
angioneurotic , comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic , fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA , pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
anterior edem angio neurotic facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 erau în limita
valorilor normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografi e
abdominală, ecografi e sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întrerupe rea
administrării inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial la pacienţi i trataţi cu inhibitori ai ECA , care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, c are pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenopter e (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utiliz area acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapi a cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al
ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA , cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori a i ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL)
cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare aferez ă.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
L a pacienţii care efectuează şedinţe de dializă , în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69® ), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA , au fost raportate reacţ ii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul , săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asoci erea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi pct.4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptoril or
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
4
blocarea dublă a SRAA prin administrarea conc omitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist ş i cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Sarcină
Tratamen tul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv , tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori
ai ECA trebuie întrer upt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi
pct.4.3 şi 4.6).
Determinate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii ,
administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat .
F otosensibili tate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibili tate (vezi pct. 4.8). Dacă în ti mpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibili tate, se recomandă oprirea terapiei . Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor , se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA .
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În caz urile de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance- ul creatininei < 60 ml/min),
tratamentul este contraindicat .
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pr e-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici , fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabil itate terapeutică . Insuficienţa renală a f ost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoz a de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hipot ensiune arterială şi depleţie electrolitică
Î n caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele
clinice de d epleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau
vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulat ă a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tra tamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
5
Kaliemie
Combinaţia perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive c are
conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi:
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu trebuie administrat la pacienţi i cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, de ficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Determinate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei .
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei , poate fi luată în considerare continuarea
tratamentulu i.
Copii şi adolescenţi
L a copii şi adolescenţi nu s -au stabilit e ficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi etc.)
L a pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală,
insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a
sistemului renină -ang iotensină -aldosteron, în special , în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi
(dietă strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în s pecial la prima administrare şi în decurs ul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar , şi se poate instala
după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentulu i. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la
care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie
chirurgicală nu este posibilă.
Tratamentul cu NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu este adecvat la pacienţii cu stenoză de arteră renală
diagnostica tă sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai m ici decât cele
conţinute de din NOLITERAX 10 mg/2,5 mg.
Alte grupe special de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino- dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul cu NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu este adecvat,
6
deoarece t erapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici. Tratamentul cu
beta -blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul
ECA trebuie a dăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină , mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , perindoprilul poate fi mai puţin
eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil datorită unei prevalenţe mai ma ri a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare , se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu
durată lungă de acţiune , cum este perindoprilul, să fie întrerupt , dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţ i cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA , care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitori lor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemi e
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi tr ataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratar e, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin pota siu, precum şi acei pacienţi trataţi cu
alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată ade cvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemi ei (vezi pct. 4.5).
Determinate de indapamidă
Ech ilibrul hidroelectrolitic
Natremi e
Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia t rebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi , iniţial,
asimptomatică şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodic ă a acesteia. Testele trebuie efectuate
mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 ş i 4.9).
7
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazid elor. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc
crescut, cum sunt vârstn icii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie
multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea card iacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor
de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul prim ei săptămân i după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora prin instituirea terapiei adecvate.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebu ie întrerupt, înainte de investig area funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricem ie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (valorile
creatininemi ei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 µ mol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formul ei Cockroft:
Cl
cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde:
- vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în µ mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei , înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, datorată pierderii de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină o
reduce re a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concent raţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava , totuşi, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie aten ţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri ne recomandate :
Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Utilizarea concomitentă de
diuretice tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o
creştere a riscului de toxicitate a litiului asociat cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte
necesară, trebuie monitorizate cu aten ţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Baclofen: potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale
şi a funcţiei renale ş i, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA
sunt administraţi c oncomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene ( adică acid acetilsalicilic în
doze le corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX
2 şi AINS
neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale,
inclu zând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales
la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renal e. Tratamentul concomitent trebuie
administrat cu prudenţă, în speci al la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi
trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
co ncomitent , şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă :
- Antidepresive si milare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a
tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactidă: reducerea efectului de scădere a tensiunii arteriale (retenţie
hidrosalină determinată de corticosteroizi).
- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă
poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Asocieri ne recomandate
- Diuretice care economisesc potasiu l (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asocier e), potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.
Diureticele care economisesc po tasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului (potenţial letal). Dacă utilizarea
concomitentă e ste recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide cu efect de scădere a glicemiei ): raportate
pentru captopril şi enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul de scădere a
glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice . Apariţia
9
episoadelor de hipoglicemi e este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză cu scăderea
consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, cortico steroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al
anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat
tratamentul cu perindopril.
- Aur: reacţii le de tip nitric (c u simptome incluzând eritem facial tranzitoriu , greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate , rar, la pacienţii trataţi injectabil cu aur (aurotiomalat
de sodiu) la care se administrează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: datorită riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care
induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă) , medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă,
ibutilidă, bretiliu, sotalol) , unele neuroleptice (clorpromazină , ciamemazină, levomepromazină ,
tioridazin ă, trifluoperazină ), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sul tapridă, tiaprid ă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă ), alte substanţe active cum
sunt bepridil, cisapridă, difemanil, erit romicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină,
pentamidină, sparfloxacină, vincamină i .v., metadonă, astemizol, terf enadină. Se recomandă
prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi monitorizarea
intervalului QT.
- Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului : amfotericină B
( administrare i .v.), glucocorticoizi ş i mineralocorticoizi ( administrare sistemică ), tetracosactidă,
laxative stimulante: r isc crescut de hipokaliemie (efect aditiv) . Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă
deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non- stimulante.
- Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG -ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar , se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Metformin: a cidoză lactică datorată metforminului, de terminată de o posibilă insuficienţă
renală funcţională , legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se
recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei
depaşeşte 15 mg/l (135 micro mol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micro mol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: î n caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administr area substanţei de contrast
iodate .
- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei datorită scăderii eliminării renale a calciului.
- Ciclosporină : risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
10
4.6 Sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
NOLITERAX 10 mg/2 ,5 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină.
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a a lăptării
sau de întrerupere a tratamentului cu NOLITERAX 10 mg/2,5 mg trebuie luată având în vedere
importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcina
D eterminate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate , ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină , nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a
acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensiv e
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
La om, e ste cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reduc erea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării crani ului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s -a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
D eterminate de indapamidă
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero- placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto -placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului , s-au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou- născuţi.
Alăptarea
NOLITERAX este contraindicat în timpul alăptării.
Determinate de perindopril
Deoarece nu există informații disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recom andat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou- născut sau unui prematur.
Determinate de indapamidă
Indapamida este excretată în laptele uman. Indapami da este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care
au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
D eterminate de perindopril, indapamidă şi NOLITERAX 10 mg/2,5 mg
Nici una dintre cele două substanţe active şi nici NOLITERAX 10 mg /2,5 mg nu influenţează
vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterial ă
mică , în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină -aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 6 procente din pacienţii trataţi cu NOLITERAX
10 mg/2,5 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
( ≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile ).
Tulburări hematologice şi limfatice :
Foarte rare
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie apl astică, anemie hemolitică.
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă).
Tulbură ri psihice
Mai puţin frecvente : tulburări ale dispoziţie i sau ale somnului .
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, vertij .
Foarte rare: c onfuzie.
Cu frecvenţă necunoscută: sincope.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii inclu zând bradicardie, tahicardie vent riculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală
şi infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcat e, la pacienţii cu risc crescut
(vezi punctul. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (cu potenţial letal) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei . Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea tr atamentului. În
prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. A fost raportată dispnee .
Mai puţin frecvente : bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
12
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie , greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită fie citolitică, fie colestatică ( vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice ( vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie , prurit, erupţii maculopapulare .
Mai puţin frecvente :
- edem angioneurotic al feţei, ext remităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- reacţii de hipersensibili tate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
- purpură .
Există posibilitatea a gravării lupusului eritematos diseminat acut pre -existent.
Foarte rare: eritem polimorf , necroliză epidermică toxică, sindrom Steven -Johnson.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibili tate ( vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente : impotenţă .
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente : transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
- interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
- creştere a concentraţiei plasm atice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului
- creştere uşoară a uremiei şi a creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă în caz de stenoză a arter ei renal e, hipertensiune arterială tratat ă cu
diuretice, insuficienţă renală
- valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipercalcemie
Cu frecvenţă necunoscută:
- depleţie de potasiu cu hipokaliemie marcată, la anumiţi pacienţi cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
- creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie
- hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
13
progresa spre anurie (datorită hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,
hipokalie mie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
( ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic , într-o unitate medicală spe cializată, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie , având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în per fuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare alt ă metod ă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuti că: inhibitori ai ECA, în combinaţii , codul ATC: C09BA04.
NOLITERAX 10 mg /2,5 mg este o combinaţie de sare perindopril arginină , un inhibitor al enzimei
de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale
farmacolog ice derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii
sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.
Mecanismul farmacologic de acţiune
Determinat de perindopril
Perindoprilul este un inhi bitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradik ininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed -back negativ
- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă , în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau
normale ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi
sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
- prin efect v asodilatator asupra venelor , determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scăderea presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de ef ort au evidenţiat , de asemenea, îmbunătăţiri.
Determinat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţ ie. Creşte
14
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Datorate NOLITERAX 10 mg/2,5 mg
La pa cienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, NOLITERAX 10 mg /2,5 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism.
PICXEL, un studiu multicentric, randomi zat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie.
Î n studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă a l ventriculului
stâng (IMVS) > 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de
tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg) /indapamidă
0,625 mg , fie în grupul de tratament cu ena lapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de
tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei
doze de perindopril terţ -butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă
2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s -a menţinut administrarea unei
doz e de perindopril terţ -butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg) /indapamidă
0,625 mg ( comparativ cu 20% la care s- a menţinut administrare a unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ , mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă ( -10,1 g/m
2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril ( -1,1 g/m2), la
toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de - 8,3 (95% IÎ (-
11,5; -5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril
arginină 10 mg) /indapamidă 2,5 mg.
În privinţa tensiunii arter iale, diferenţele medii estimate între grupuri , la populaţia randomizată, au
fost de - 5,8 mmHg (95% IÎ ( -7,9; -3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de
- 2,3 mmHg (95% IÎ ( -3,6; -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică , în favoarea grupului
de tratament cu perindopril/indapamidă.
Datorate perindoprilului
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
ap roximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul ar e proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reduc ere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asoci erea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade
riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Datorate indapamidei
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteria le şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
15
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor , efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în
timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie
crescute dozele .
Mai mult , s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL -colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune
a rterială .
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentu l pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezul tate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau am bele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a adm inistrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Determinate de NOLITERAX 10 mg/2,5 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică pr oprietăţile lor
farmacocinetice, comp arativ cu administrarea în monoterapie .
Determinate de perindopril
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumăt ăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul es te un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrat ă ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai ar e cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
sarea perindopril arginin ă trebuie administrat ă oral, în doză unică zilnică , dimineaţa , înainte de masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
16
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, a tingând starea de echilibru în decurs de 4
zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de grad ul afectării
(clearance- ul creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare , nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului . Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14- 24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetat e nu determ ină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%) , sub formă de metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Co mbinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. L a şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate . Totuşi, combinaţia produce
toxicitate gastro -intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut
(comparativ cu perindoprilul).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Datorate perindoprilului
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă
a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo, nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere ( şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semn e de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzim ei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor ,
determinând moarte a fet uşilor şi malformaţii congeni tale la rozătoare şi iepuri: s -au observat leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri - şi postnatale.
L a şobolan şi şoarec e, în studiile de lungă durată, nu s -au observat efecte carcinogene .
Datorate indapamidei
Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari
decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Î n timpul
studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele
majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale i ndapamidei au fost negative.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompa tibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate ambalate în f lacoane din polipropilenă , prevăzute cu reductor de
flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.
Mărimea ambalajului: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate
3 x 30 comprimate
10 x 50 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1675/2009/01- 10
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Mai 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine perindopril 6,79 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg şi
indapamidă 2,5 mg .
E xcipient : lactoză monohi drat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de substituţie pentru trata mentul hipertensiunii
arteriale esenţiale, la pacienţii deja controlaţi cu perindopril şi indapamidă , administrate concomitent,
în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat NOLITERAX 10 mg/2,5 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa ,
înainte de masă.
Vârstnici (vezi pct.4.4)
La vârstnici, creatininemia trebuie ajustat ă în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot
fi trataţi dacă funcţia renală este n ormală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al
tensiunii arteriale.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4)
Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance- ul
creatininei sub 60 ml/min) .
Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)
Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.
La pacienţii cu insuficienţă hepatic ă moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
2
Copii şi adolescenţi
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi , deoarece nu au fost stabilite
eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, utilizat în monoterapie sau în asociere, la aceste grupe de
vârstă.
4.3 Contraindica ţii
D eterminate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA
- Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitor i a i
ECA
- Edem angioneurotic ereditar/idiopatic
- Trimestru l al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Administrarea concomitentă a NOLITERAX cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).”
D eterminate de indapamidă
- Hipersensibilitate la indapamidă sau la oricare altă sulfonamidă
- Encefalopatie hepatică
- Insuficienţă hepatică severă
- Hipokaliemie
- Ca regulă generală, nu se rec omandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamente
non- antiaritmice , care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptare (vezi pct.4.6) .
D eterminate de NOLITERAX 10 mg/2 ,5 mg
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi
- Insufi cienţă renală moderată şi severă (clearance- ul creatininei sub 60 ml/min)
Datorită experi enţei terapeutice insuficiente , NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la :
- Pacienţi trataţi prin dializă
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netrat ată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Com une perindoprilului şi indapamidei
Litiu
Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este , de obicei, recomandată
(vezi pct. 4.5).
Determina te de perindopril
Neutropeni e/agranuloc itoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA , au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apar e rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţ ii cu colagenoză
vasculară, la cei trata ţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau î n cazul unei combinaţii
a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti
pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri , nu au răspuns la tratamentul intensiv cu
antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacien ţi, se recomandă monitorizarea periodică a
numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie ( de exemplu
dureri în gât, febră).
3
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar
la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , incluzând perindopril. Acesta
poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri , trebuie întreruptă imediat
administrarea perindoprilul ului şi, înainte de externarea pacientului , trebuie instituită monitorizarea
adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, î n cazurile în care edemul s- a limitat
la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminic ele s-au dovedit utile
în ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, c are poa te determina obst rucţia căilor aeriene, trebuie institui tă imediat terapia
ad ecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml)
şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii .
La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s -a raportat o incidenţă mai ma re a edemului
angioneurotic , comparativ cu celelalte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic , fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA , pot
prezenta un risc crescut de edem angioneurotic, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct.
4.3).
Edemul angioneurotic intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
anterior edem angio neurotic facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C
1 erau în limita
valorilor normale. Edemul angioneurotic a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografi e
abdominală, ecografi e sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întrerupe rea
administrării inhibitorului ECA. Edemul angioneurotic intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial la pacienţi i trataţi cu inhibitori ai ECA , care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, c are pot pune viaţa în pericol, la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de
himenopter e (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care
urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utiliz area acestora la pacienţii la care se
administrează imunoterapi a cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al
ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a
administrării inhibitorului ECA , cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori a i ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL)
cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare aferez ă.
Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă
L a pacienţii care efectuează şedinţe de dializă , în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare
(de exemplu AN 69® ), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA , au fost raportate reacţ ii
anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de
dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Diuretice care economisesc potasiul , săruri de potasiu
De obicei, nu se recomandă asoci erea dintre perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau
săruri de potasiu (vezi pct.4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptoril or
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
4
blocarea dublă a SRAA prin administrarea conc omitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist ş i cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Sarcină
Tratamen tul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv , tratament care trebuie să aibă un profil de
siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori
ai ECA trebuie întrer upt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi
pct.4.3 şi 4.6).
Determinate de indapamidă
Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii ,
administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat .
F otosensibili tate
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibili tate (vezi pct. 4.8). Dacă în ti mpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibili tate, se recomandă oprirea terapiei . Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor , se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA .
Precauţii pentru utilizare
Comune perindoprilului şi indapamidei
Insuficienţă renală
În caz urile de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance- ul creatininei < 60 ml/min),
tratamentul este contraindicat .
La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pr e-existente diagnosticate şi la care investigaţiile
diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul
trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici , fie cu o singură substanţă activă.
La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi
creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul
perioadei de stabil itate terapeutică . Insuficienţa renală a f ost raportată mai ales la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoz a de arteră renală.
Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic
funcţional.
Hipot ensiune arterială şi depleţie electrolitică
Î n caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există
risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele
clinice de d epleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau
vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulat ă a concentraţiilor plasmatice ale
electroliţilor.
Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie
salină izotonă.
Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.
După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tra tamentul poate fi reiniţiat,
fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.
5
Kaliemie
Combinaţia perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu
diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive c are
conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
Excipienţi:
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu trebuie administrat la pacienţi i cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, de ficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
Determinate de perindopril
Tuse
Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei .
Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui
simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei , poate fi luată în considerare continuarea
tratamentulu i.
Copii şi adolescenţi
L a copii şi adolescenţi nu s -au stabilit e ficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în
monoterapie sau în asociere.
Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie
de apă şi electroliţi etc.)
L a pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală,
insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a
sistemului renină -ang iotensină -aldosteron, în special , în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi
(dietă strictă fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).
Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate
determina, în s pecial la prima administrare şi în decurs ul primelor două săptămâni de tratament, o
scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând
o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar , şi se poate instala
după o perioadă de timp variabilă.
În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.
Vârstnici
Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentulu i. Doza este ajustată ulterior
în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru
a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.
Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată
Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită
pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va
fi iniţiat cu doze mici.
Hipertensiune arterială renovasculară
Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la
care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie
chirurgicală nu este posibilă.
Tratamentul cu NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu este adecvat la pacienţii cu stenoză de arteră renală
diagnostica tă sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai m ici decât cele
conţinute de din NOLITERAX 10 mg/2,5 mg.
Alte grupe special de pacienţi cu risc
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino- dependent
(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul cu NOLITERAX 10 mg/2,5 mg nu este adecvat,
6
deoarece t erapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici. Tratamentul cu
beta -blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul
ECA trebuie a dăugat la beta-blocant.
Pacienţi cu diabet zaharat
Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale
sau cu insulină , mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , perindoprilul poate fi mai puţin
eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase,
posibil datorită unei prevalenţe mai ma ri a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Chirurgie/anestezie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de
anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii
arteriale.
Ca urmare , se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu
durată lungă de acţiune , cum este perindoprilul, să fie întrerupt , dacă este posibil, cu o zi înainte de
intervenţia chirurgicală.
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al
ventriculului stâng.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţ i cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA , care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitori lor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemi e
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi tr ataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând
perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratar e, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin pota siu, precum şi acei pacienţi trataţi cu
alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor
de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare care conţin potasiu, în
special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei.
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a
perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată ade cvată, administrarea
trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemi ei (vezi pct. 4.5).
Determinate de indapamidă
Ech ilibrul hidroelectrolitic
Natremi e
Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia t rebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la
intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de
sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi , iniţial,
asimptomatică şi, ca urmare, este esenţială determinarea periodic ă a acesteia. Testele trebuie efectuate
mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 ş i 4.9).
7
Kaliemie
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al
diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazid elor. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc
crescut, cum sunt vârstn icii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie
multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu
insuficienţă cardiacă.
În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea card iacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor
de ritm.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia
este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant
pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.
În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei
trebuie realizată în decursul prim ei săptămân i după începerea tratamentului.
Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea
acestora prin instituirea terapiei adecvate.
Calcemie
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce
excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea
marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste
cazuri, tratamentul trebu ie întrerupt, înainte de investig area funcţiei paratiroidiene.
Glicemie
Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care
concentraţia plasmatică a potasiului este mică.
Acid uric
Pacienţii cu hiperuricem ie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.
Funcţia renală şi diureticele
Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin
eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (valorile
creatininemi ei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 µ mol/l pentru un adult).
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform
formul ei Cockroft:
Cl
cr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei
unde:
- vârsta este exprimată în ani
- greutatea este exprimată în kg
- valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în µ mol/l
Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei , înmulţind
rezultatul cu 0,85.
Hipovolemia, datorată pierderii de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice, determină o
reduce re a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concent raţiilor plasmatice ale
ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la
pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava , totuşi, o afecţiune renală preexistentă.
Sportivi
Sportivii trebuie aten ţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina
pozitivarea testelor antidoping.
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Comune perindoprilulul şi indapamidei
Asocieri ne recomandate :
Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri
reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Utilizarea concomitentă de
diuretice tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o
creştere a riscului de toxicitate a litiului asociat cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă utilizarea
combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte
necesară, trebuie monitorizate cu aten ţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Baclofen: potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale
şi a funcţiei renale ş i, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.
- Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA
sunt administraţi c oncomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene ( adică acid acetilsalicilic în
doze le corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX
2 şi AINS
neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a
inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale,
inclu zând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales
la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renal e. Tratamentul concomitent trebuie
administrat cu prudenţă, în speci al la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi
trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului
co ncomitent , şi, ulterior, periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă :
- Antidepresive si milare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a
tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
- Corticosteroizi, tetracosactidă: reducerea efectului de scădere a tensiunii arteriale (retenţie
hidrosalină determinată de corticosteroizi).
- Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă
poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.
Determinate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Asocieri ne recomandate
- Diuretice care economisesc potasiu l (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în
asocier e), potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice.
Diureticele care economisesc po tasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid,
suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu, pot duce la creşteri
semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului (potenţial letal). Dacă utilizarea
concomitentă e ste recomandată datorită hipokaliemiei diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu
precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei şi a ECG.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
- Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide cu efect de scădere a glicemiei ): raportate
pentru captopril şi enalapril.
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate creşte efectul de scădere a
glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide antidiabetice . Apariţia
9
episoadelor de hipoglicemi e este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză cu scăderea
consecutivă a necesarului de insulină).
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, cortico steroizi cu administrare
sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina
creşterea riscului de leucopenie.
- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al
anumitor anestezice.
- Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate
determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat
tratamentul cu perindopril.
- Aur: reacţii le de tip nitric (c u simptome incluzând eritem facial tranzitoriu , greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate , rar, la pacienţii trataţi injectabil cu aur (aurotiomalat
de sodiu) la care se administrează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Determinate de indapamidă
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
- Medicamente care determină torsada vârfurilor: datorită riscului de hipokaliemie, indapamida
trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care
induc torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (chinidină,
hidrochinidină, disopiramidă) , medicamentele antiaritmice din clasa III (amiodaronă, dofetilidă,
ibutilidă, bretiliu, sotalol) , unele neuroleptice (clorpromazină , ciamemazină, levomepromazină ,
tioridazin ă, trifluoperazină ), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sul tapridă, tiaprid ă),
butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă ), alte substanţe active cum
sunt bepridil, cisapridă, difemanil, erit romicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină,
pentamidină, sparfloxacină, vincamină i .v., metadonă, astemizol, terf enadină. Se recomandă
prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi monitorizarea
intervalului QT.
- Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului : amfotericină B
( administrare i .v.), glucocorticoizi ş i mineralocorticoizi ( administrare sistemică ), tetracosactidă,
laxative stimulante: r isc crescut de hipokaliemie (efect aditiv) . Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă
deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non- stimulante.
- Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace.
Kaliemia şi ECG -ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar , se recomandă reevaluarea
tratamentului.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
- Metformin: a cidoză lactică datorată metforminului, de terminată de o posibilă insuficienţă
renală funcţională , legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se
recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei
depaşeşte 15 mg/l (135 micro mol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micro mol/l) la femei.
- Substanţe de contrast iodate: î n caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc
crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de
contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administr area substanţei de contrast
iodate .
- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei datorită scăderii eliminării renale a calciului.
- Ciclosporină : risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea
concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.
10
4.6 Sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,
NOLITERAX 10 mg/2 ,5 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină.
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.
NOLITERAX 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a a lăptării
sau de întrerupere a tratamentului cu NOLITERAX 10 mg/2,5 mg trebuie luată având în vedere
importanţa tratamentului pentru mamă.
Sarcina
D eterminate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate , ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină , nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere mică a
acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensiv e
alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este
confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază
terapia alternativă.
La om, e ste cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al
doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reduc erea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării crani ului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s -a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
D eterminate de indapamidă
Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce
volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero- placentar, ceea ce poate determina ischemie
feto -placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului , s-au raportat
cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou- născuţi.
Alăptarea
NOLITERAX este contraindicat în timpul alăptării.
Determinate de perindopril
Deoarece nu există informații disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,
perindoprilul nu este recom andat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit
pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou- născut sau unui prematur.
Determinate de indapamidă
Indapamida este excretată în laptele uman. Indapami da este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care
au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Pot să apară
hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear.
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
D eterminate de perindopril, indapamidă şi NOLITERAX 10 mg/2,5 mg
Nici una dintre cele două substanţe active şi nici NOLITERAX 10 mg /2,5 mg nu influenţează
vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterial ă
mică , în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină -aldosteron şi tinde să reducă
pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 6 procente din pacienţii trataţi cu NOLITERAX
10 mg/2,5 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului şi au fost clasificate după
frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente ( ≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
( ≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile ).
Tulburări hematologice şi limfatice :
Foarte rare
- trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie apl astică, anemie hemolitică.
- anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de
dializă).
Tulbură ri psihice
Mai puţin frecvente : tulburări ale dispoziţie i sau ale somnului .
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: parestezii, cefalee, ameţeli, vertij .
Foarte rare: c onfuzie.
Cu frecvenţă necunoscută: sincope.
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus.
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmii inclu zând bradicardie, tahicardie vent riculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală
şi infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcat e, la pacienţii cu risc crescut
(vezi punctul. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (cu potenţial letal) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
- tusea neproductivă a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei . Tusea se caracterizează prin persistenţă şi dispare la întreruperea tr atamentului. În
prezenţa acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. A fost raportată dispnee .
Mai puţin frecvente : bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
12
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: constipaţie, xerostomie , greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: hepatită fie citolitică, fie colestatică ( vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei
hepatice ( vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie , prurit, erupţii maculopapulare .
Mai puţin frecvente :
- edem angioneurotic al feţei, ext remităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui,
urticarie (vezi pct. 4.4).
- reacţii de hipersensibili tate, în special dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatiforme.
- purpură .
Există posibilitatea a gravării lupusului eritematos diseminat acut pre -existent.
Foarte rare: eritem polimorf , necroliză epidermică toxică, sindrom Steven -Johnson.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibili tate ( vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente : insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente : impotenţă .
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente : transpiraţii.
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută:
- interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
- creştere a concentraţiei plasm atice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului
- creştere uşoară a uremiei şi a creatininemiei, reversibilă la întreruperea tratamentului. Această
creştere este mai frecventă în caz de stenoză a arter ei renal e, hipertensiune arterială tratat ă cu
diuretice, insuficienţă renală
- valori serice crescute ale enzimelor hepatice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipercalcemie
Cu frecvenţă necunoscută:
- depleţie de potasiu cu hipokaliemie marcată, la anumiţi pacienţi cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
- creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie
- hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.
4.9 Supradozaj
Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu
greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate
13
progresa spre anurie (datorită hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,
hipokalie mie).
Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat
( ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului
hidroelectrolitic , într-o unitate medicală spe cializată, până la revenirea la normal.
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în
supinaţie , având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă
în per fuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare alt ă metod ă de expansiune volemică.
Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuti că: inhibitori ai ECA, în combinaţii , codul ATC: C09BA04.
NOLITERAX 10 mg /2,5 mg este o combinaţie de sare perindopril arginină , un inhibitor al enzimei
de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale
farmacolog ice derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii
sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.
Mecanismul farmacologic de acţiune
Determinat de perindopril
Perindoprilul este un inhi bitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care
transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează
secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradik ininei, o substanţă
vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.
Consecinţele sunt:
- reducerea secreţiei de aldosteron
- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed -back negativ
- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel
muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă , în cazul tratamentului
cronic.
Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau
normale ale reninemiei.
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi
sunt inactivi.
Perindoprilul reduce travaliul cardiac:
- prin efect v asodilatator asupra venelor , determinat probabil de modificări ale metabolismului
prostaglandinelor: scăderea presarcinii
- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.
Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:
- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept
- o scădere a rezistenţei periferice totale
- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.
Rezultatele testelor de ef ort au evidenţiat , de asemenea, îmbunătăţiri.
Determinat de indapamidă
Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul
diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţ ie. Creşte
14
excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului,
crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.
Caracteristicile acţiunii antihipertensive
Datorate NOLITERAX 10 mg/2,5 mg
La pa cienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, NOLITERAX 10 mg /2,5 mg exercită un efect
antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în
ortostatism sau clinostatism.
PICXEL, un studiu multicentric, randomi zat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie
efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în
monoterapie.
Î n studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă a l ventriculului
stâng (IMVS) > 120 g/m
2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de
tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg) /indapamidă
0,625 mg , fie în grupul de tratament cu ena lapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de
tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei
doze de perindopril terţ -butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă
2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s -a menţinut administrarea unei
doz e de perindopril terţ -butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg) /indapamidă
0,625 mg ( comparativ cu 20% la care s- a menţinut administrare a unei doze de enalapril 10 mg).
La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ , mai mult în grupul de tratament cu
perindopril/indapamidă ( -10,1 g/m
2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril ( -1,1 g/m2), la
toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de - 8,3 (95% IÎ (-
11,5; -5,0), p < 0,0001).
Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril
arginină 10 mg) /indapamidă 2,5 mg.
În privinţa tensiunii arter iale, diferenţele medii estimate între grupuri , la populaţia randomizată, au
fost de - 5,8 mmHg (95% IÎ ( -7,9; -3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de
- 2,3 mmHg (95% IÎ ( -3,6; -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică , în favoarea grupului
de tratament cu perindopril/indapamidă.
Datorate perindoprilului
Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.
Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în
ortostatism.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine
peste 24 ore.
Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de
ap roximativ 80%.
La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este
menţinută fără risc de tahifilaxie.
Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul ar e proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor
principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o
reduc ere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Dacă este necesară, asoci erea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.
Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade
riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.
Datorate indapamidei
Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect
apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.
Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteria le şi cu scăderea
rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
15
În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi
farmacologice asemănătoare tiazidelor , efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în
timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie
crescute dozele .
Mai mult , s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen
scurt, mediu şi lung:
- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL -colesterol
- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune
a rterială .
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentu l pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s -a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezul tate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau am bele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a adm inistrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Determinate de NOLITERAX 10 mg/2,5 mg
Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică pr oprietăţile lor
farmacocinetice, comp arativ cu administrarea în monoterapie .
Determinate de perindopril
Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
decurs de 1 oră. Timpul de înjumăt ăţire plasmatică este egal cu 1 oră.
Perindoprilul es te un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril
administrat ă ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă
perindoprilatul activ, perindoprilul mai ar e cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,
sarea perindopril arginin ă trebuie administrat ă oral, în doză unică zilnică , dimineaţa , înainte de masă.
S -a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
16
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de
proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, a tingând starea de echilibru în decurs de 4
zile.
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
sau renală.
Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de grad ul afectării
(clearance- ul creatininei).
Clearance- ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei
nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca
urmare , nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Determinate de indapamidă
Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.
La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a
medicamentului . Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14- 24 ore (cu o medie de 18 ore).
Administrarea de doze repetat e nu determ ină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin
urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%) , sub formă de metaboliţi inactivi.
Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Co mbinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă
activă în parte. L a şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate . Totuşi, combinaţia produce
toxicitate gastro -intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut
(comparativ cu perindoprilul).
Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.
Datorate perindoprilului
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă
a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo, nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere ( şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semn e de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzim ei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor ,
determinând moarte a fet uşilor şi malformaţii congeni tale la rozătoare şi iepuri: s -au observat leziuni
renale şi o creştere a mortalităţii peri - şi postnatale.
L a şobolan şi şoarec e, în studiile de lungă durată, nu s -au observat efecte carcinogene .
Datorate indapamidei
Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari
decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Î n timpul
studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele
majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi
vasodilataţie periferică.
Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale i ndapamidei au fost negative.
17
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Maltodextrină
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Film
Glicerol
Hipromeloză
Macrogol 6000
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompa tibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate ambalate în f lacoane din polipropilenă , prevăzute cu reductor de
flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.
Mărimea ambalajului: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate
2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate
3 x 30 comprimate
10 x 50 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1675/2009/01- 10
18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Mai 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
