ALZEPIL 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ALZEPIL 5 mg comprimate filmate
ALZEPIL 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Alzepil 5mg
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg (sub formă de monohidrat) , echivalent cu
donepezil 4,56 mg.
Alzepil 10mg
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg (sub formă de monohid rat), echivalent cu
donepezil 9,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Alzepil 5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,
inodore sau aproape inodore, av ând gravat “E 381” stilizat pe o faţă.
Alzepil 10mg : comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,
inodore sau aproape inodore, având gravat “E 382” stilizat pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Alzepi l este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do ze
Adulţi/ Vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg, administrată o dată pe zi. Alzepil se administ rează oral,
seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o
lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerii concentraţiilor
plasmatice la starea de echilibru. În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu
doze de 5 mg donepezil pe zi, doza Alzepil poate fi crescută la 10 mg pe zi , administrată o dată pe zi.
2
Doza maximă recomandată este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea unor doze mai mari de 10
mg donepezil pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.
Pentru doze care nu pot fi administrate /practicate cu aceast ă concentraț ie, sunt disponibile alte
concentrații ale acestui medicament.
Mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de
exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţ iile existenţei
unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient .
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al donepe zilului trebuie reevaluat periodic. Întreruperea
tratamentului trebuie avută în vedere când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual
la donepezil nu poate fi anticipat .
După întreruperea tratamentului cu Alzepil s -a observat o scădere progresivă a efectelor terapeutice.
După întreruperea bruscă a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.
Insuficienţă hepatică şi renală
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece
clearance- ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune.
Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt
disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi :
Alzepil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi .
4.3 Contraindicaţii
Alzepil este contraindicat la paci enţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat ul de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii medicament ului enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eficacitatea tratamentului cu donepe zil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de vârstă) nu a
fost încă stabilită.
Anestezie
A lzepil, fiind un inhibitor de colinesterază, poate să accent ueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare : din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
prezenta efecte vagotonice asupra ritmului cardiac (de exemplu, bradicardie). Acest fap t poate fi
important , în mod particular , la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investi garea acestor pacienţi, trebuie
luată în
considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Afecţiuni gastro -intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei care urmează tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
3
trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome . Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au
evidenţiat creşterea incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau a hemoragiilor gastro -intestinale,
comparativ cu placebo.
Afecţiuni genito -urinare
C olinomimeticele pot determina retenţie urinară , deşi acest lucru nu s -a observat în timpul studiilor
clinice cu donepezil .
Afecţiuni neurologice
E ste pos ibil ca administrarea de colinomimetice să determine producere a convulsiilor generalizate.
Totuşi, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sin dromul Neuroleptic Malign (SNM): apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar rap ortată în timpul tratamentului cu
donepezil, în special la pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să
apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacien t prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
ridicată inexplicabilă , fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament.
Afecţiuni pulmonare : din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie
administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli bronho-pulmonare.
Se recomandă evitarea administrării concomitente de donepezil cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti ai sistemul ui colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Studii clinice privind rata mortalităţii în demenţa vasculară
Au fost efectuate 3 studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS -AIREN privind demenţa vasculară (D Va) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.
În primul studiu, rata mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de
donepezil , de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%)
la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu , incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la
administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei de 10 mg
clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la admi nistrarea placebo. În cel de-al treilea studiu ,
incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil şi
de 0/326 ( 0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, rata mortalităţii în grupul l a
care s- a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%) , comparativ cu grupul la
care s- a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic.
Majoritatea deceselor survenite , fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la
cei la care s- a administrat placebo , par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot
fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente . O analiză a tuturor eve nimentelor
vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă în tre incidenţe, în grupul la care s-a
administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo .
O analiză combinată a studiilor efectuate l a pacienţi cu boal ă Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de
demenţă vasculară (n = 6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s- a
adminis trat placebo a depăşit rata mortalităţii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau ori care dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofil inei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într-o mai mică măsu ră, 2D6 sunt
implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au
arătat că, ketoconaz olul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. În consecinţă, aceste medicamente precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt
itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea
donepezilului. Într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia
plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici , cum sunt rifampicina, fenitoina, carbama zepina şi alcoolul etilic pot scădea
valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor
sau inhibitor, administrarea concomitentă cu aceste substanţe trebuie efectuată cu prudenţă.
Administrarea c lorhidratului de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice. De
asemenea, prezintă potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu
succinilcolină, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau cu
medicamente beta -blocante care acţi onează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcin a:
Nu există d ate clinice adecvate privind utilizarea donepezil ului la gravide .
Studiile la animale nu au evidenţ iat efecte teratogene , dar au demonstrat o toxicitate peri şi post-natală
( vezi pct 5.3 ). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Alzepil nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare a
Donepezil ul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă este excretat în laptele
matern la om şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Ca urmare, femeile tratate cu
donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Alz epil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
uti laje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil ul poate induce oboseală, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul
tratamentului sau în cazul creşterii dozei.
La pacienţii trataţi cu donepezil, medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje complexe .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt : diaree, crampe musculare, oboseală, greaţă, vă rsături şi
insomnie. Au fost raportate , de asemenea, ameţeli, cefalee, dureri, accidente şi corize . În majoritatea
cazuri lor, reacţiile adverse au dispărut fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz
i zolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10),
5
frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise neobișnuite
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului
nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie
Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragii gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Cefalee Oboseală
Durer e
Investigații
diagnostice
Creștere ușoară a
concentrației
plasmatice a
creatinkinazei
musculară
Leziuni,
intoxicaţii şi
Accidente
6
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
* La pacienţii examinaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie avută în vedere posibilitatea unui bloc
cardiac sau a unei pauze sinusale prelungite (vezi pct. 4.4) .
** Cazurile raportate de halucinaţii , agitaţie şi comportament agre siv s-au remis odată cu scăderea
dozei sau întreruperea tratamentului.
*** În caz ul apariţiei unei disfuncţii hepatice de cauză necunoscută, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului cu Alzepil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat d e donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg , fiind de aproximativ 225 de ori , respectiv de
160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au
f ost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză , care au constat în reducerea
mişcărilor spontane, poziţie în decubit ventral , mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare
respiratorie, hiper salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăder ea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi conv ulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular , care poate avea ca
rezultat decesul , dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale .
Anticolin ergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doz ă iniţială de 1,0 până la 2 ,0 mg , dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea
arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cu aternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeutică: medicamente pen tru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02 .
Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro , clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
7
La pacienţii cu demenţă Alzheimer înro laţi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de
5 mg donepezil sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a
activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6% , respectiv 77,3% ,
în cazul măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE)
din hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală
sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil
de a modifica progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considera t că
donepezil ul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice controlate
placebo, două studii cu durata de 6 luni , iar celelalte două studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil , utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate : ADAS-Cog (o scală de măsurare a
performanţelor cognitive), interviul clinic ianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care
îngrijeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor
cotidiene din cadrul s calei de evaluare a demenţei clinice (o scală de apreciere a capacităţii de
relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală ).
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte , nicio deteriorare a CIBIC şi nicio
deterioare a criteriilor subscalei activităţilor cotidiene din cadrul s calei de evaluare a demenţei clinice .
% Răspuns
Populaţia în intenţie
de tratament
n=365
Numărul de pacienţi
evaluabili
n=352
Grupul la care s-a
administrat placebo
10% 10%
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 5mg
18%* 18%*
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 10mg
21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi f armacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmat ică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia plasmatică la starea d e echilibru aproximativ ă este atinsă în decurs d e 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil
şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.
8
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută.
Dist ribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studia tă
corespunzător . Totuşi, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi , la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/eliminare
Clorhidratul de donepezil se excretă în ur ină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă
metabolizată prin intermediul sistemului citocrom ului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi
au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C ,
radioactivitatea plasmatică exprimată în procente din doza administrată, a fost regăsită astfel:
clorhidrat de donepezil sub formă nemodificată (30%), donepezil 6- O-demetil (11% -singurul
metabolit care are activitate similară cu clorhidratul de donepezil ), donepezil-cis- N-oxid (9%),
donepezil 5- O-demetil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsit ă în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% în
fecale, sugerând că biot ransformarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există
dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a l
oricăruia dintre metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial , cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influenţate semnificativ clinic de sex, rasă
sau fumat. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la voluntarii vârstnici
sănătoşi sau la pacienţii cu boală Alzheimer. Totuşi, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi
sunt asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi tineri.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ASC medie şi C
max medie la starea de
echilibru au prezentat valori mai mari cu 48 %, respectiv 39% (vezi pct. 4.2 ).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezil ul are doar în mică măsură şi alte efecte, în
plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de mutageneză
s -a dovedit că donepezil ul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de mamifer e. In
vitro , s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele care induc toxicitate
celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, la testul
micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotox ice.
Studii le de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial carcinogen la şobolani sau şoareci .
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui
născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4 .6).
6. PROPRIE TĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză (de joasă substituţie)
9
S tearat de magneziu
Film
Opadry Alb Y -1 -7000: hipromeloză, dioxid de titan (E 171) şi macrogol 400.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din OPA -Al -PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cuti e cu 2 blistere din PVC -PV dC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din OPA -Al -PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC -PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comerciali zate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budape sta, Keresztúri út 30-38, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6620/20 14/01-02 -03 -04
6621/20 14/01-02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
D ata reînnoirii autorizaţiei : Iu lie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iu lie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ALZEPIL 5 mg comprimate filmate
ALZEPIL 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Alzepil 5mg
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg (sub formă de monohidrat) , echivalent cu
donepezil 4,56 mg.
Alzepil 10mg
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg (sub formă de monohid rat), echivalent cu
donepezil 9,12 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Alzepil 5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,
inodore sau aproape inodore, av ând gravat “E 381” stilizat pe o faţă.
Alzepil 10mg : comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă,
inodore sau aproape inodore, având gravat “E 382” stilizat pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Alzepi l este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe de
demenţă Alzheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do ze
Adulţi/ Vârstnici
Tratamentul se iniţiază cu o doză de 5 mg, administrată o dată pe zi. Alzepil se administ rează oral,
seara, imediat înainte de culcare. Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o
lună, durată necesară evaluării răspunsului clinic iniţial la tratament şi atingerii concentraţiilor
plasmatice la starea de echilibru. În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu
doze de 5 mg donepezil pe zi, doza Alzepil poate fi crescută la 10 mg pe zi , administrată o dată pe zi.
2
Doza maximă recomandată este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea unor doze mai mari de 10
mg donepezil pe zi nu a fost investigată în studiile clinice.
Pentru doze care nu pot fi administrate /practicate cu aceast ă concentraț ie, sunt disponibile alte
concentrații ale acestui medicament.
Mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de
exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţ iile existenţei
unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient .
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru
pacient. Ca urmare, beneficiul clinic al donepe zilului trebuie reevaluat periodic. Întreruperea
tratamentului trebuie avută în vedere când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual
la donepezil nu poate fi anticipat .
După întreruperea tratamentului cu Alzepil s -a observat o scădere progresivă a efectelor terapeutice.
După întreruperea bruscă a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.
Insuficienţă hepatică şi renală
La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece
clearance- ul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune.
Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt
disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi :
Alzepil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi .
4.3 Contraindicaţii
Alzepil este contraindicat la paci enţii cu hipersensibilitate cunoscută la clorhidrat ul de donepezil,
derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii medicament ului enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eficacitatea tratamentului cu donepe zil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de tulburări ale memoriei (de exemplu declinul cognitiv legat de vârstă) nu a
fost încă stabilită.
Anestezie
A lzepil, fiind un inhibitor de colinesterază, poate să accent ueze relaxarea musculară de tip
succinilcolinic în timpul anesteziei.
Afecţiuni cardiovasculare : din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot
prezenta efecte vagotonice asupra ritmului cardiac (de exemplu, bradicardie). Acest fap t poate fi
important , în mod particular , la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere
cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.
Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investi garea acestor pacienţi, trebuie
luată în
considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Afecţiuni gastro -intestinale
Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau
cei care urmează tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
3
trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome . Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au
evidenţiat creşterea incidenţei ulcerelor gastro-duodenale sau a hemoragiilor gastro -intestinale,
comparativ cu placebo.
Afecţiuni genito -urinare
C olinomimeticele pot determina retenţie urinară , deşi acest lucru nu s -a observat în timpul studiilor
clinice cu donepezil .
Afecţiuni neurologice
E ste pos ibil ca administrarea de colinomimetice să determine producere a convulsiilor generalizate.
Totuşi, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.
Sin dromul Neuroleptic Malign (SNM): apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol,
caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate posturală, confuzie şi concentraţii
plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar rap ortată în timpul tratamentului cu
donepezil, în special la pacienţii care au utilizat concomitent tratament antipsihotic. În plus pot să
apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.
În cazul în care un pacien t prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră
ridicată inexplicabilă , fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt orice tratament.
Afecţiuni pulmonare : din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie
administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli bronho-pulmonare.
Se recomandă evitarea administrării concomitente de donepezil cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază,
agonişti sau antagonişti ai sistemul ui colinergic.
Insuficienţă hepatică severă
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Studii clinice privind rata mortalităţii în demenţa vasculară
Au fost efectuate 3 studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS -AIREN privind demenţa vasculară (D Va) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS -AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de
anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.
În primul studiu, rata mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de
donepezil , de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%)
la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu , incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la
administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei de 10 mg
clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la admi nistrarea placebo. În cel de-al treilea studiu ,
incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil şi
de 0/326 ( 0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, rata mortalităţii în grupul l a
care s- a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%) , comparativ cu grupul la
care s- a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic.
Majoritatea deceselor survenite , fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la
cei la care s- a administrat placebo , par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot
fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente . O analiză a tuturor eve nimentelor
vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă în tre incidenţe, în grupul la care s-a
administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s -a administrat placebo .
O analiză combinată a studiilor efectuate l a pacienţi cu boal ă Alzheimer (n=4146) şi atunci când
aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de
demenţă vasculară (n = 6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s- a
adminis trat placebo a depăşit rata mortalităţii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau ori care dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofil inei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într-o mai mică măsu ră, 2D6 sunt
implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au
arătat că, ketoconaz olul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. În consecinţă, aceste medicamente precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt
itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea
donepezilului. Într -un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia
plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30%.
Inductorii enzimatici , cum sunt rifampicina, fenitoina, carbama zepina şi alcoolul etilic pot scădea
valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor
sau inhibitor, administrarea concomitentă cu aceste substanţe trebuie efectuată cu prudenţă.
Administrarea c lorhidratului de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice. De
asemenea, prezintă potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu
succinilcolină, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau cu
medicamente beta -blocante care acţi onează asupra conducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcin a:
Nu există d ate clinice adecvate privind utilizarea donepezil ului la gravide .
Studiile la animale nu au evidenţ iat efecte teratogene , dar au demonstrat o toxicitate peri şi post-natală
( vezi pct 5.3 ). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Alzepil nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare a
Donepezil ul este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă este excretat în laptele
matern la om şi nu s-au efectuat studii la femeile care alăptează. Ca urmare, femeile tratate cu
donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Alz epil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
uti laje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil ul poate induce oboseală, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul
tratamentului sau în cazul creşterii dozei.
La pacienţii trataţi cu donepezil, medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje complexe .
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt : diaree, crampe musculare, oboseală, greaţă, vă rsături şi
insomnie. Au fost raportate , de asemenea, ameţeli, cefalee, dureri, accidente şi corize . În majoritatea
cazuri lor, reacţiile adverse au dispărut fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz
i zolat sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10),
5
frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări
psihice
Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
agresiv**
Vise neobișnuite
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului
nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
Neuroleptic
Malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie
Bloc sinoatrial
Bloc
atrioventricular
Tulburări
gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Tulburări
abdominale
Hemoragii gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
ulcer duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţie
hepatică,
incluzând
hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii
Prurit
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Cefalee Oboseală
Durer e
Investigații
diagnostice
Creștere ușoară a
concentrației
plasmatice a
creatinkinazei
musculară
Leziuni,
intoxicaţii şi
Accidente
6
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate
* La pacienţii examinaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie avută în vedere posibilitatea unui bloc
cardiac sau a unei pauze sinusale prelungite (vezi pct. 4.4) .
** Cazurile raportate de halucinaţii , agitaţie şi comportament agre siv s-au remis odată cu scăderea
dozei sau întreruperea tratamentului.
*** În caz ul apariţiei unei disfuncţii hepatice de cauză necunoscută, trebuie avută în vedere
întreruperea tratamentului cu Alzepil.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doza letală mediană estimată de clorhidrat d e donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg , fiind de aproximativ 225 de ori , respectiv de
160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au
f ost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză , care au constat în reducerea
mişcărilor spontane, poziţie în decubit ventral , mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare
respiratorie, hiper salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăder ea temperaturii corporale.
Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi conv ulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular , care poate avea ca
rezultat decesul , dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale .
Anticolin ergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină până la apariţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doz ă iniţială de 1,0 până la 2 ,0 mg , dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea
arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu
anticolinergice cu aternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil
şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grup a farmacoterapeutică: medicamente pen tru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02 .
Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro , clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra
acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai
ales în afara sistemului nervos central.
7
La pacienţii cu demenţă Alzheimer înro laţi în studiile clinice, administrarea unei doze zilnice unice de
5 mg donepezil sau 10 mg donepezil a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a
activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6% , respectiv 77,3% ,
în cazul măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE)
din hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală
sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil
de a modifica progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considera t că
donepezil ul are vreun efect asupra progresiei bolii.
Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice controlate
placebo, două studii cu durata de 6 luni , iar celelalte două studii cu durata de un an.
În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu
donepezil , utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate : ADAS-Cog (o scală de măsurare a
performanţelor cognitive), interviul clinic ianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care
îngrijeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor
cotidiene din cadrul s calei de evaluare a demenţei clinice (o scală de apreciere a capacităţii de
relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală ).
Se consideră că pacienţii care au îndeplinit criteriile de mai jos au răspuns la tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte , nicio deteriorare a CIBIC şi nicio
deterioare a criteriilor subscalei activităţilor cotidiene din cadrul s calei de evaluare a demenţei clinice .
% Răspuns
Populaţia în intenţie
de tratament
n=365
Numărul de pacienţi
evaluabili
n=352
Grupul la care s-a
administrat placebo
10% 10%
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 5mg
18%* 18%*
Grupul la care s-a
administrat clorhidrat
de donepezil 10mg
21%* 22%**
* p< 0,05
** p< 0,01
Clorhidratul de donepezil a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi f armacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmat ică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia plasmatică la starea d e echilibru aproximativ ă este atinsă în decurs d e 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil
şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este influenţată de ingestia de alimente.
8
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută.
Dist ribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studia tă
corespunzător . Totuşi, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi , la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/eliminare
Clorhidratul de donepezil se excretă în ur ină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă
metabolizată prin intermediul sistemului citocrom ului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi
au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C ,
radioactivitatea plasmatică exprimată în procente din doza administrată, a fost regăsită astfel:
clorhidrat de donepezil sub formă nemodificată (30%), donepezil 6- O-demetil (11% -singurul
metabolit care are activitate similară cu clorhidratul de donepezil ), donepezil-cis- N-oxid (9%),
donepezil 5- O-demetil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsit ă în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% în
fecale, sugerând că biot ransformarea şi excreţia urinară sunt principalele căi de eliminare. Nu există
dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a l
oricăruia dintre metaboliţii săi.
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial , cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil nu sunt influenţate semnificativ clinic de sex, rasă
sau fumat. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la voluntarii vârstnici
sănătoşi sau la pacienţii cu boală Alzheimer. Totuşi, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi
sunt asemănătoare cu cele ale voluntarilor sănătoşi tineri.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ASC medie şi C
max medie la starea de
echilibru au prezentat valori mai mari cu 48 %, respectiv 39% (vezi pct. 4.2 ).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animale a demonstrat că donepezil ul are doar în mică măsură şi alte efecte, în
plus faţă de efectele farmacologice de stimulare colinergică (vezi pct. 4.9). În studiile de mutageneză
s -a dovedit că donepezil ul nu are efecte mutagene asupra celulelor bacteriene sau de mamifer e. In
vitro , s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii mai mari decât cele care induc toxicitate
celulară şi de 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, la testul
micronucleilor efectuat la şoarece nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotox ice.
Studii le de carcinogeneză pe termen lung nu au relevat un potenţial carcinogen la şobolani sau şoareci .
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan în doze de 50
de ori mai mari decât dozele recomandate la om, a avut o influenţă uşoară asupra parturiţiei, cu pui
născuţi morţi şi asupra viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4 .6).
6. PROPRIE TĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză (de joasă substituţie)
9
S tearat de magneziu
Film
Opadry Alb Y -1 -7000: hipromeloză, dioxid de titan (E 171) şi macrogol 400.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din OPA -Al -PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cuti e cu 2 blistere din PVC -PV dC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din OPA -Al -PVC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC -PVdC/Al a câte 14 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comerciali zate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budape sta, Keresztúri út 30-38, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6620/20 14/01-02 -03 -04
6621/20 14/01-02 -03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
D ata reînnoirii autorizaţiei : Iu lie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iu lie 2014
