PRENESSA 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prenessa 2 mg, comprimate
Prenessa 4 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prenessa 2 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,669 mg.
Prenessa 4 mg, comprimate
Un comprimat conţine perindopril terț-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Comprimate
2 mg Comprimate
4 mg
Lactoză 34,33 mg68,67 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Prenessa 2 mg: comprimate albe, rotunde, uşor biconvexe cu margini teşite.
Prenessa 4 mg: comprimate albe, alungite, uşor biconvexe, cu muchii teşite şi o crestătură pe una
dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Angină stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi /sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la scăderea
tensiunii arteriale.
2
Hipertensiune arterială
Perindopril poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este 4 mg administrată în doză zilnică unică dimineaţa.
La pacienţii care au sistemul renină-angiotensin-aldosteron puternic activat (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, cu depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune
severă) poate apare o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti
pacienţi doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se face sub supraveghere
medicală.
După o lună de tratament doza zilnică poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi.
Introducerea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienţii în tratament cu un diuretic
poate determina hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă administrarea cu precauţie,
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de lichide şi/sau sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de iniţierea
tratamentului cu peridopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu perindopril trebuie
iniţiat cu o doză de 2 mg. Este necesară monitorizarea funcţiei renale şi potasiul seric. Următoarea
doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de scăderea tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia
cu diuretic poate fi reluată.
La vârstnici tratamentul trebui iniţiat cu doza de 2 mg. După o lună de tratament, doza poate fi
crescută progresiv la 4 mg, apoi la 8 mg, dacă este necesar, depinzând de funcţia renală.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Pentru tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, perindoprilul este de obicei asociat cu diuretice
şi beta-blocant şi, dacă este necesar, glicozide digitalice, Tratamentul trebuie iniţiat sub strictă
supraveghere medicală, iar doza iniţială recomandată este de 2 mg, administrată dimineaţa. După cel
puţin două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 4 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei se face
în funcţie de valorile tensiunii arteriale ale fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la pacienţii cu insuficienţă renală şi tendinţă de a avea tulburări
electrolitice şi la pacienţii care fac tratament concomitent cu diuretic şi/sau cu vasodilatatoare),
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc înalt de hipotensiune simptomatică (de exemplu la pacienţii care iau doze crescute
de diuretice), dezechilibrul electrolitic şi hipovolemia trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de
iniţierea tratamentului cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi potasiul seric trebuie monitorizate atent, înainte şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
Angină stabilă
Doza iniţială zilnică este de 4 mg timp de două săptămâni, apoi este crescută la 8 mg o dată pe zi
zilnic, depinzând de funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată.
La vârstnici, doza iniţială este de 2 mg zilnic timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg zilnic
următoarea săptămână, înainte de a se creşte la 8 mg zilnic, depinzând de funcţia renală. Doza trebuie
crescută numai dacă doza anterioară a fost tolerată.
Pacienți cu deisfuncție renală
Dozarea la pacienţii cu afectare renală se face în funcţie de gradul insuficienţei renale. Monitorizarea
pacientului presupune şi determinarea regulată a potasemiei şi creatininemiei.
Doze recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearence-ul creatininei Doza recomandată
Cl. creatinină ≥ 1 ml/s 4 mg/zi
Cl. creatinină între 0,5 şi 1 ml/s 2 mg/zi
Cl. creatinină între 0,25 şi 0,5 ml/s 2 mg/zi, o dată la 48 ore
3
Doza recomandată la pacienţii hemodializaţi, (clearance-ul creatininei sub 0,25 ml/s) este de 2 mg,
administrată în ziua dializei, după efectuarea procedurii terapeutice. Clearance prin dializă al
perindoprilatului este de 1,16 ml/s.
Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct.4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Datele
clinice disponibile până acum sunt descrise la pct. 5.1, însă nu s-a stabilit o recomandare de dozare. De
aceea, administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată.
Mod de administrare
Medicamentul trebuie administrat oral, o dată pe zi, dimineaţa, înaintea micului dejun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţii medicamentului, sau la alţi
inhibitori ECA;
Istoric de angioedem asociat cu tratament anterior cu inhibitori ECA;
Angioedem ereditar sau idiopatic;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
Administrarea concomitentă a Lorista H cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angină stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină instabilă (major sau
nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie apreciat atent raportul beneficiu/risc.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii enzimei de conversie pot induce o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială
simptomatică rareori apare la pacienţii hipertensivi fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară
la pacienţii cu depleţie de lichide determinată de terapia diuretică, regimul hiposodat, dializă, diaree
sau vărsături (vezi pct.4.5 şi 4.8).
Hipotensiunea arterială poate apare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără
insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de
insuficienţă cardiacă, care utilizează doze crescute de diuretice,la pacienţi cu hiponatremie sau
insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică iniţierea terapiei şi
ajustarea dozelor trebuie atent monitorizată. Aceleaşi consideraţii trebuie avute la pacienţii cu
ischemie miocardică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate
determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
4
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie culcat pe spate, în poziţie de supinaţie, iar dacă
este necesar se va administra perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru creşterea volumului
circulator. Un episod tranzitoriu de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului,
imediat ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă cu tensiune arterială normală sau scăzută,
perindoprilul determină o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi de
obicei nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială
simptomatică, devine necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu perindopril.
Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
La fel ca şi ceilalţi inhibitori ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză mitrală sau obstrucţia fluxului la ieşirea din ventriculul stâng (din stenoză aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică).
Disfuncţie renală
În cazul disfuncţiei renale (clearence-ul creatininei sub 1 ml/s), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearence-ul la creatinină (vezi pct.4.2.) şi apoi în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a potasemiei şi
creatininemiei.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea terapiei cu
inhibitori ai ECA poate duce la insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi au fost raportate
cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi a creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă
renală. La pacienţii cu hipertesiune renovasculară există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub atentă supraveghere
medicală cu doze scăzute şi atent ajustate. Deoarece tratamentul diuretice poate induce cele de mai
sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală atent monitorizată în primele săptămâni de tratament cu
perindopril.
La unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni renale preexistente, la administrarea concomitentă
de periondopril şi diuretic, s-a observat o creştere uşoară şi tranzitorie a uremiei şi creatininemiei.
Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu afectare renală preexistentă. În acest caz este
necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratmentului diuretic şi/sau a tratamentului cu perindopril.
Pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux crescut şi trataţi concomitent cu inhibitori ECA s-au
raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luat în considerare un alt tip de membrană de
dializă
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul de la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau
laringelui a fost raportat rareori la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril (vezi
pct.4.8). Acesta poate apare oricând în timpul tratmentului.
În aceste cazuri perindoprilul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul atent monitorizat până la
dispariţia simptomelor. În cazurile în care edemul este prezent doar la nivelul feţei şi buzelor nu este
necesar tratament specific, deşi antihistaminele sunt utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi fatal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat adrenalină şi asigurată
permeabilitatea căilor aeriene. Pacientul trebuie ţinut sub atentă supraveghere medicală până la
remiterea completă a simptomelor.
Inhibitorii ECA determină o rată crescută de angioedem la pacienţii de rasă neagră, faţă de pacienţii de
rasă albă.
5
La pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu inhibitorii enzimei de conversie , terapia cu IECA
poate creşte riscul de apariţie al angioedemului (vezi pct.4.3).
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat în
prealabil angioedel facial, iar concentraţiile esterazei C-1 au fost în limite normale. Confirmarea
diagnosticului de angioedem intestinal a fost făcută prin tomografie computerizată, ultrasonografie sau
intervenţie chirurgicală şi simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitor
ECA şi care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei proteinelor cu densitate scăzută (LDL)
Rareori, pacienţii în tratament cu IECA au avut reacţii anafilactoide grave, cu risc de deces în timpul
procedurii de afereză a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) cu dextran sulfat. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a terapiei cu IECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării
La pacienţii care au primit IECA în cursul terapiei de desensibilizare la venin de viespe sau albină, s-
au raportat rareori reacţii anafilactoide cu risc vital. La aceşti pacienţi reacţiile pot fi evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu IECA, înainte de fiecare desensibilizare.
Disfuncție hepatică
Rareori IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre
necroză hepatică fulminantă şi, uneori, deces. Mecanismul acestui acestui sindrom nu este cunoscut.
La pacienţii aflaţi în tratament cu IECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale enzimelor
hepatice, tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie şi tratat la
nevoie.
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
Neutropenia, agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi care au primit
IECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alte complicaţii, neutropenia apare rareori.
Perindopril trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen (de exemplu, lupus
eritematos sistemic, sclerodermie), aflaţi în terapie imunosupresivă, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau o combinaţie a acestor factori, în special dacă este prezentă şi o disfuncţie renală
preexistentă. Unii din aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe, care în unele cazuri nu au răspuns la
tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi este necesară
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt atenţionaţi să raporteze orice semn
de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, hipertermie).
Rasă
IECA determină o rată crescută de apariţie a angioedemului la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu
pacienţii de rasă albă. Ca şi alţi inhibitori ai ECA, perindoprilul este mai puţin eficient în scăderea
tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, posibil datorită unei prevalenţe crescute a nivelelor
scăzute de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
În timpul tratmentului cu IECA poate apărea tusea, care este, în mod caracteristic, neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de IECA trebuie luată în considerare
în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Vârstnici
Unii pacienţi vârstnici prezintă un răspuns mai puternic la administrarea inhibitorilor ECA, comparativ
cu pacienţii mai tineri. De aceea, la aceşti pacienţi se recomandă doze iniţiale mai scăzute şi
monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului.
Chirurgia/anestezie
6
La pacienţii ce au suferit intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale Dacă apare hipotensiune arterială prin acest mecanism, trebuie corectată prin
administrarea de lichide.
Hiperkaliemie
Creşterea potasiului seric a fost observată la unii pacienţi aflaţi în tratament cu IECA, inclusiv
perindopril. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, agravarea
disfuncţiei renale, vârstă (>70 ani), diabet zaharat, afecţiuni intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor ce
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau cei care iau alte medicamente ce cresc nivelul
potasiului seric (ex. heparina). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor ce economisesc potasiu
sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţi cu disfuncţie renală, poate duce la
creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, cu potenţial letal.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate este necesară, se recomandă
monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţii diabetici
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, nivelul glicemiei trebuie atent
monitorizat în timpul primei luni de tratment cu inhibitori ECA (vezi pct 4.5).
Litiu
Administrarea concomitentă a litiului cu perindoprilul nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu
În general, asocierea perindoprilului cu diuretice ce economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare ce conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Informaţii importante privind unele componente ale Prenessa
Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
După iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, la pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special la
cei cu depleţie de lichide şi/sau de sare, poate apărea o scădere excesivă a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului şi creşterea
aportului de lichide şi sare înainte de începerea tratmentului cu doze scăzute şi progresiv crescânde de
inhibitor ECA. Se recomandă precauţie la creşterea dozei.
Diuretice care economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu
Deşi nivelul potasiului seric rămâne de obicei în limite normale, hiperkaliemia poate apare la unii
pacienţi trataţi cu perindopril. Diureticele care economisesc potasiu (ex. spironolactona, triamteren sau
amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare, care conţin potasiu, pot determina o
hiperkaliemie. Astfel asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate nu este recomandată
7
(vezi pct 4.4). Dacă administrarea concomitentă a acestora este indicată în cadrul unei hipokaliemii
diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu precauţie, cu monitorizarea frecventă a potasemiei.
Litiu
A fost raportată o creştere reversibilă a litemiei şi a toxicităţii sale în cazul administrării concomitente
cu inhibitori ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte riscul de toxicitate al
litiului, mărind riscul de intoxicaţie cu litiu deja existent prin administrarea de IECA. Administrarea de
perindopril concomitent cu litiul nu este recomandată, dar dacă este necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic >3 g/zi
La administrare concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul
acetilsalicilic în doze antiinflamtorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), acestea pot reduce efectul
antihipertensiv al IECA. În plus, utilizarea asocierii AINS şi IECA poate duce la agravarea funcţiei
renale, incluzând apariţia unei posibile insuficienţe renale acute, precum şi la creşterea potasemiei, în
special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie bine hidrataţi şi, după iniţierea tratamentului concomitent şi,
ulterior, periodic, trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale
Antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a periondoprilului şi a unui alt antihipertensiv poate creşte efectul
antihipertensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare poate reduce adiţional tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
antidiabeticelor (insulină şi antidiabetice orale) poate produce hipoglicemie. Acest efect este mult mai
probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent, în special la pacienţii cu disfuncţie
renală.
Acidul acetilsalicilic, trombolitice, β-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi administrat concomitant cu acidul acetilsalicilic (utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA, poate determina o reduce suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al IECA.
Aur
Rareori, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu un inhibitor
ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prenessa în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului
prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie luat în considerare faptul că în timpul
tratmentului cu perindopril pot apare ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratmentului cu perindopril au fost observate următoarele efecte adverse, clasificate în
funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000);
Foarte rare (<1/10000) ;
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe:
Frecvente Mai puţin
frecvente Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice scădera hemoglobinemiei şi
hematocritului,
trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie,
agranulocitoză, pancitopenie,
anemie hemolitică (la
pacienţii cu deficienţă
congenitală de glucozo-6-
fosfat-dehidrogenază)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie hipoglicemie
(vezi pct.4.4
şi4.5)
Tulburări
psihice tulburări de
dispoziţie şi de
9
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
ameţeli, vertij,
parestezii confuzie
Tulburări
oculare tulburări
vizuale
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială şi
efecte
determinate de
hipotensiunea
arterială accident vascular cerebral,
posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4) vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse, dispnee bronhospasm rinită, pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale greaţă,
vărsături,
durere
abdominală,
disgeuzie,
dispepsie,
diaree,
constipaţie xerostomie pancreatită
Tulburări
hepatobiliare hepatită – citolitică sau
colestatică (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupţie cutanată
tranzitorie,
prurit angioedem
facial, al
extremităţilor,
labial, al
mucoaselor,
limbii, glotic
şi/sau laringian,
urticarie (vezi
pct. 4.4) eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare insuficienţă
renală insuficienţă renală acută
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului impotenţă
Tulburări
generale şi la astenie sudoraţie
10
nivelul locului
de
administrare
Investigaţii diagnostice
Pot apare creşteri ale ureei şi creatininei serice şi hiperpotasemie reversibilă la întreruperea
tratamentului în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă severă şi hipertensiune
renovasculară. Rar au fost raportate creşteri ale activităţii enzimelor hepatice şi ale bilirubinei serice.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au raportat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 de pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) şin pacienţii ce au primit placebo. La pacienţii trataţi cu perindopril,
hipotensiunea a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul a fost prezent la 3 pacienţi şi stop cardiac la
un pacient. Mai mulţi pacienţi s-au retras din studiu datorită tusei, hipotensiunii sau intoleranţei la
perindopril comparativ cu placebo, 6,0% (n=366) respectiv 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul la om este limitată.
Simptomele asociate supradozajului de IECA includ hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea în perfuzie intravenoasă a soluţiilor
saline. Dacă apare hipotensiune arterială pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este posibil
pot fi administrate angiotensină II, perfuzabilă şi/sau catelcolamine intravenos. Perindoprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct.4.4). Pace-makerul este indicat în
tratamentul bradicardiei rezistente. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia şi
creatininemia .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA04.
Mecanism de acţiune
Perindopril este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II. Enzima de
conversie sau kinaza este o exopeptidază ce determină conversia angiotensinei I în angiotensină II,
agent vasoconstrictor, precum şi degradarea bradikininei vasodilatatoare în heptapeptide inactive.
Inhibiţia enzimei de conversie determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, care va duce la
creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi
scade secreţia de aldosteron.
Întrucât enzima de conversie a angiotensinei inactivează bradikinina, inhibiţia enzimei de conversie va
determina o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină locale şi plasmatice (astfel activând
sistemul prostaglandinic). Este posibil ca ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere al
tensiunii arteriale al IECA şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor efecte adverse (de
exemplu, tusea).
Perindopril acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi nu
prezintă nicio activitate inhibitorie aasupra enzimei de conversie in vitro.
11
Efecte farmacodinamice
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată şi
severă. Se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clino cât şi în
ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, ducând la reducerea tensiunii arteriale sistemice. Ca
o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, creşte fluxul sanguin renal, în timp ce rata de filtrare glomerulară (GFR) rămâne
neschimbată. Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 până la 6 ore după administrarea unei
doze unice şi se menţine timp de cel puţin 24 de ore, la un efect terapeutic de 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii responsivi, normalizarea tensiunii arteriale este
obţinută după o lună de tratament şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efecte de rebound.
La bărbaţi s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici şi reduce hipertrofia
ventriculului stâng.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea IECA şi a
diureticelor tiazidice scade riscul de hipopotasemie indus de diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindopril reduce efortul inimii prin reducerea pre şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept;
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studiile comparative s-a evidenţiat faptul că prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată nu determonă o reducere semnificativă a
tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.
Pacienţi cu angină stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat
ce a durat 4 ani. Au fost incluşi 12 218 de pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, ce au primit randomizat
perindopril terț-butilamină 8 mg (n=610) sau placebo (n=6108).
Pacienţii prezentau boală coronariană diagnosticată, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Peste
90% din pacienţi au avut infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor
au primit pe lângă medicaţia de studiu inhibitori ai agregării plachetare, hipolipemiante şi beta-
blocanţi.
Principalele criterii de eficacitate au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-fatal,
şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terț-butilamină 8 mg zilnic a
determinat o reducere absolută a obiectivului principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%,
IÎ 95% [9,4 ; 28,6]- p12,0 ; 31,6]-p<0,001) a obiectivului
principal, comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
12
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, concentraţia plasmatică maximă
atingându-se în 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65-70%.
Deoarece administrarea cu alimente scade biodisponibilitatea şi conversia perindoprilului în
perindoprilat, doza unică orală de perindopril trebuie administrată înainte de micul dejun.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilat. Legarea de proteine este
scăzută (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei este sub 30%), dar este
dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Aproximativ 20% din cantitatea de perindopril absorbită este transformată în metabolit activ,
perindoprilat. Pe lângă peridoprilat, metabolitul activ, prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă 5
metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire al perindoprilului este de o oră. Concentraţia plasmatică
maximă este atinsă la 3-4 ore după administrare.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat urinar şi are un timp de înjumătăţire de aproximativ 3-5 ore pentru fracţia
nelegată. Prin disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei timpul de
înjumătăţire „efectiv” ajunge la 25 de ore; nivelul de echilibru (steady-state) este atins în 4 zile.
Nu s-au observat acumulări de perindopril după administrări repetate.
Vârstnici
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Insuficiență renală
Se recomandă ajustarea dozelor în insuficienţa renală se face î
n funcţie de severitatea afectării renale
(clearence-ul la creatinină).
Clearance+ul prin dializă al perindoprilatului este de 1,16 ml/sec.
Disfuncție hepatică
Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică astfel clearence-ul hepatic este
redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat format rămâne neshimbată şi prin urmare
ajustarea dozelor nu este necesară.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea cronică, efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că
organul ţintă al toxicităţii perindoprilului este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro privind potenţialul mutagen au fost negative.
Studiile asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au
evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen al perindoprilului. Cu toate acestea este ştiut faptul
că inhibitorii enzimei de conversie induc efecte adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală la
rozătoare (insuficienţă renală, creşterea mortalităţii peri- şi postnatale).
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au indicat prezenţa carcinogenităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidrogencarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka POLSKA Sp.z.o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa, Polonia
14
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7773/2006/01-09
7774/2006/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Prima autorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prenessa 2 mg, comprimate
Prenessa 4 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prenessa 2 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,669 mg.
Prenessa 4 mg, comprimate
Un comprimat conţine perindopril terț-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Comprimate
2 mg Comprimate
4 mg
Lactoză 34,33 mg68,67 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Prenessa 2 mg: comprimate albe, rotunde, uşor biconvexe cu margini teşite.
Prenessa 4 mg: comprimate albe, alungite, uşor biconvexe, cu muchii teşite şi o crestătură pe una
dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Angină stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi /sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la scăderea
tensiunii arteriale.
2
Hipertensiune arterială
Perindopril poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este 4 mg administrată în doză zilnică unică dimineaţa.
La pacienţii care au sistemul renină-angiotensin-aldosteron puternic activat (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, cu depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune
severă) poate apare o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti
pacienţi doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se face sub supraveghere
medicală.
După o lună de tratament doza zilnică poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi.
Introducerea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienţii în tratament cu un diuretic
poate determina hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă administrarea cu precauţie,
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de lichide şi/sau sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de iniţierea
tratamentului cu peridopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu perindopril trebuie
iniţiat cu o doză de 2 mg. Este necesară monitorizarea funcţiei renale şi potasiul seric. Următoarea
doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de scăderea tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia
cu diuretic poate fi reluată.
La vârstnici tratamentul trebui iniţiat cu doza de 2 mg. După o lună de tratament, doza poate fi
crescută progresiv la 4 mg, apoi la 8 mg, dacă este necesar, depinzând de funcţia renală.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Pentru tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, perindoprilul este de obicei asociat cu diuretice
şi beta-blocant şi, dacă este necesar, glicozide digitalice, Tratamentul trebuie iniţiat sub strictă
supraveghere medicală, iar doza iniţială recomandată este de 2 mg, administrată dimineaţa. După cel
puţin două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 4 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei se face
în funcţie de valorile tensiunii arteriale ale fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la pacienţii cu insuficienţă renală şi tendinţă de a avea tulburări
electrolitice şi la pacienţii care fac tratament concomitent cu diuretic şi/sau cu vasodilatatoare),
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc înalt de hipotensiune simptomatică (de exemplu la pacienţii care iau doze crescute
de diuretice), dezechilibrul electrolitic şi hipovolemia trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de
iniţierea tratamentului cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi potasiul seric trebuie monitorizate atent, înainte şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
Angină stabilă
Doza iniţială zilnică este de 4 mg timp de două săptămâni, apoi este crescută la 8 mg o dată pe zi
zilnic, depinzând de funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată.
La vârstnici, doza iniţială este de 2 mg zilnic timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg zilnic
următoarea săptămână, înainte de a se creşte la 8 mg zilnic, depinzând de funcţia renală. Doza trebuie
crescută numai dacă doza anterioară a fost tolerată.
Pacienți cu deisfuncție renală
Dozarea la pacienţii cu afectare renală se face în funcţie de gradul insuficienţei renale. Monitorizarea
pacientului presupune şi determinarea regulată a potasemiei şi creatininemiei.
Doze recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearence-ul creatininei Doza recomandată
Cl. creatinină ≥ 1 ml/s 4 mg/zi
Cl. creatinină între 0,5 şi 1 ml/s 2 mg/zi
Cl. creatinină între 0,25 şi 0,5 ml/s 2 mg/zi, o dată la 48 ore
3
Doza recomandată la pacienţii hemodializaţi, (clearance-ul creatininei sub 0,25 ml/s) este de 2 mg,
administrată în ziua dializei, după efectuarea procedurii terapeutice. Clearance prin dializă al
perindoprilatului este de 1,16 ml/s.
Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct.4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Datele
clinice disponibile până acum sunt descrise la pct. 5.1, însă nu s-a stabilit o recomandare de dozare. De
aceea, administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată.
Mod de administrare
Medicamentul trebuie administrat oral, o dată pe zi, dimineaţa, înaintea micului dejun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţii medicamentului, sau la alţi
inhibitori ECA;
Istoric de angioedem asociat cu tratament anterior cu inhibitori ECA;
Angioedem ereditar sau idiopatic;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 ).
Administrarea concomitentă a Lorista H cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angină stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină instabilă (major sau
nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie apreciat atent raportul beneficiu/risc.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii enzimei de conversie pot induce o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială
simptomatică rareori apare la pacienţii hipertensivi fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară
la pacienţii cu depleţie de lichide determinată de terapia diuretică, regimul hiposodat, dializă, diaree
sau vărsături (vezi pct.4.5 şi 4.8).
Hipotensiunea arterială poate apare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără
insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de
insuficienţă cardiacă, care utilizează doze crescute de diuretice,la pacienţi cu hiponatremie sau
insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică iniţierea terapiei şi
ajustarea dozelor trebuie atent monitorizată. Aceleaşi consideraţii trebuie avute la pacienţii cu
ischemie miocardică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate
determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
4
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie culcat pe spate, în poziţie de supinaţie, iar dacă
este necesar se va administra perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru creşterea volumului
circulator. Un episod tranzitoriu de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului,
imediat ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă cu tensiune arterială normală sau scăzută,
perindoprilul determină o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi de
obicei nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială
simptomatică, devine necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu perindopril.
Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
La fel ca şi ceilalţi inhibitori ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză mitrală sau obstrucţia fluxului la ieşirea din ventriculul stâng (din stenoză aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică).
Disfuncţie renală
În cazul disfuncţiei renale (clearence-ul creatininei sub 1 ml/s), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearence-ul la creatinină (vezi pct.4.2.) şi apoi în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a potasemiei şi
creatininemiei.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea terapiei cu
inhibitori ai ECA poate duce la insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi au fost raportate
cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi a creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă
renală. La pacienţii cu hipertesiune renovasculară există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub atentă supraveghere
medicală cu doze scăzute şi atent ajustate. Deoarece tratamentul diuretice poate induce cele de mai
sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală atent monitorizată în primele săptămâni de tratament cu
perindopril.
La unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni renale preexistente, la administrarea concomitentă
de periondopril şi diuretic, s-a observat o creştere uşoară şi tranzitorie a uremiei şi creatininemiei.
Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu afectare renală preexistentă. În acest caz este
necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratmentului diuretic şi/sau a tratamentului cu perindopril.
Pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux crescut şi trataţi concomitent cu inhibitori ECA s-au
raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luat în considerare un alt tip de membrană de
dializă
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul de la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau
laringelui a fost raportat rareori la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril (vezi
pct.4.8). Acesta poate apare oricând în timpul tratmentului.
În aceste cazuri perindoprilul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul atent monitorizat până la
dispariţia simptomelor. În cazurile în care edemul este prezent doar la nivelul feţei şi buzelor nu este
necesar tratament specific, deşi antihistaminele sunt utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi fatal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat adrenalină şi asigurată
permeabilitatea căilor aeriene. Pacientul trebuie ţinut sub atentă supraveghere medicală până la
remiterea completă a simptomelor.
Inhibitorii ECA determină o rată crescută de angioedem la pacienţii de rasă neagră, faţă de pacienţii de
rasă albă.
5
La pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu inhibitorii enzimei de conversie , terapia cu IECA
poate creşte riscul de apariţie al angioedemului (vezi pct.4.3).
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat în
prealabil angioedel facial, iar concentraţiile esterazei C-1 au fost în limite normale. Confirmarea
diagnosticului de angioedem intestinal a fost făcută prin tomografie computerizată, ultrasonografie sau
intervenţie chirurgicală şi simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitor
ECA şi care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei proteinelor cu densitate scăzută (LDL)
Rareori, pacienţii în tratament cu IECA au avut reacţii anafilactoide grave, cu risc de deces în timpul
procedurii de afereză a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) cu dextran sulfat. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a terapiei cu IECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării
La pacienţii care au primit IECA în cursul terapiei de desensibilizare la venin de viespe sau albină, s-
au raportat rareori reacţii anafilactoide cu risc vital. La aceşti pacienţi reacţiile pot fi evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu IECA, înainte de fiecare desensibilizare.
Disfuncție hepatică
Rareori IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre
necroză hepatică fulminantă şi, uneori, deces. Mecanismul acestui acestui sindrom nu este cunoscut.
La pacienţii aflaţi în tratament cu IECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale enzimelor
hepatice, tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie şi tratat la
nevoie.
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
Neutropenia, agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi care au primit
IECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alte complicaţii, neutropenia apare rareori.
Perindopril trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen (de exemplu, lupus
eritematos sistemic, sclerodermie), aflaţi în terapie imunosupresivă, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau o combinaţie a acestor factori, în special dacă este prezentă şi o disfuncţie renală
preexistentă. Unii din aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe, care în unele cazuri nu au răspuns la
tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi este necesară
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt atenţionaţi să raporteze orice semn
de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, hipertermie).
Rasă
IECA determină o rată crescută de apariţie a angioedemului la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu
pacienţii de rasă albă. Ca şi alţi inhibitori ai ECA, perindoprilul este mai puţin eficient în scăderea
tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, posibil datorită unei prevalenţe crescute a nivelelor
scăzute de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
În timpul tratmentului cu IECA poate apărea tusea, care este, în mod caracteristic, neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de IECA trebuie luată în considerare
în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Vârstnici
Unii pacienţi vârstnici prezintă un răspuns mai puternic la administrarea inhibitorilor ECA, comparativ
cu pacienţii mai tineri. De aceea, la aceşti pacienţi se recomandă doze iniţiale mai scăzute şi
monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului.
Chirurgia/anestezie
6
La pacienţii ce au suferit intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale Dacă apare hipotensiune arterială prin acest mecanism, trebuie corectată prin
administrarea de lichide.
Hiperkaliemie
Creşterea potasiului seric a fost observată la unii pacienţi aflaţi în tratament cu IECA, inclusiv
perindopril. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, agravarea
disfuncţiei renale, vârstă (>70 ani), diabet zaharat, afecţiuni intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor ce
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau cei care iau alte medicamente ce cresc nivelul
potasiului seric (ex. heparina). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor ce economisesc potasiu
sau înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, în special la pacienţi cu disfuncţie renală, poate duce la
creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, cu potenţial letal.
Dacă administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate este necesară, se recomandă
monitorizarea regulată a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienţii diabetici
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, nivelul glicemiei trebuie atent
monitorizat în timpul primei luni de tratment cu inhibitori ECA (vezi pct 4.5).
Litiu
Administrarea concomitentă a litiului cu perindoprilul nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu
În general, asocierea perindoprilului cu diuretice ce economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare ce conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Informaţii importante privind unele componente ale Prenessa
Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
După iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, la pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special la
cei cu depleţie de lichide şi/sau de sare, poate apărea o scădere excesivă a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului şi creşterea
aportului de lichide şi sare înainte de începerea tratmentului cu doze scăzute şi progresiv crescânde de
inhibitor ECA. Se recomandă precauţie la creşterea dozei.
Diuretice care economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu
Deşi nivelul potasiului seric rămâne de obicei în limite normale, hiperkaliemia poate apare la unii
pacienţi trataţi cu perindopril. Diureticele care economisesc potasiu (ex. spironolactona, triamteren sau
amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare, care conţin potasiu, pot determina o
hiperkaliemie. Astfel asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate nu este recomandată
7
(vezi pct 4.4). Dacă administrarea concomitentă a acestora este indicată în cadrul unei hipokaliemii
diagnosticate, acestea trebuie utilizate cu precauţie, cu monitorizarea frecventă a potasemiei.
Litiu
A fost raportată o creştere reversibilă a litemiei şi a toxicităţii sale în cazul administrării concomitente
cu inhibitori ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte riscul de toxicitate al
litiului, mărind riscul de intoxicaţie cu litiu deja existent prin administrarea de IECA. Administrarea de
perindopril concomitent cu litiul nu este recomandată, dar dacă este necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic >3 g/zi
La administrare concomitentă de inhibitori ECA şi antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul
acetilsalicilic în doze antiinflamtorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), acestea pot reduce efectul
antihipertensiv al IECA. În plus, utilizarea asocierii AINS şi IECA poate duce la agravarea funcţiei
renale, incluzând apariţia unei posibile insuficienţe renale acute, precum şi la creşterea potasemiei, în
special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie bine hidrataţi şi, după iniţierea tratamentului concomitent şi,
ulterior, periodic, trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale
Antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a periondoprilului şi a unui alt antihipertensiv poate creşte efectul
antihipertensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare poate reduce adiţional tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
antidiabeticelor (insulină şi antidiabetice orale) poate produce hipoglicemie. Acest efect este mult mai
probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent, în special la pacienţii cu disfuncţie
renală.
Acidul acetilsalicilic, trombolitice, β-blocante, nitraţi
Perindoprilul poate fi administrat concomitant cu acidul acetilsalicilic (utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA, poate determina o reduce suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al IECA.
Aur
Rareori, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu un inhibitor
ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă,
vărsături şi hipotensiune arterială).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prenessa în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului
prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie luat în considerare faptul că în timpul
tratmentului cu perindopril pot apare ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratmentului cu perindopril au fost observate următoarele efecte adverse, clasificate în
funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000);
Foarte rare (<1/10000) ;
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe:
Frecvente Mai puţin
frecvente Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice scădera hemoglobinemiei şi
hematocritului,
trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie,
agranulocitoză, pancitopenie,
anemie hemolitică (la
pacienţii cu deficienţă
congenitală de glucozo-6-
fosfat-dehidrogenază)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie hipoglicemie
(vezi pct.4.4
şi4.5)
Tulburări
psihice tulburări de
dispoziţie şi de
9
somn
Tulburări ale
sistemului
nervos cefalee,
ameţeli, vertij,
parestezii confuzie
Tulburări
oculare tulburări
vizuale
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie, angină pectorală şi
infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială şi
efecte
determinate de
hipotensiunea
arterială accident vascular cerebral,
posibil secundar hipotensiunii
arteriale excesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4) vasculită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale tuse, dispnee bronhospasm rinită, pneumonie eozinofilică
Tulburări
gastro-
intestinale greaţă,
vărsături,
durere
abdominală,
disgeuzie,
dispepsie,
diaree,
constipaţie xerostomie pancreatită
Tulburări
hepatobiliare hepatită – citolitică sau
colestatică (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat erupţie cutanată
tranzitorie,
prurit angioedem
facial, al
extremităţilor,
labial, al
mucoaselor,
limbii, glotic
şi/sau laringian,
urticarie (vezi
pct. 4.4) eritem polimorf
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv crampe
musculare
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare insuficienţă
renală insuficienţă renală acută
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului impotenţă
Tulburări
generale şi la astenie sudoraţie
10
nivelul locului
de
administrare
Investigaţii diagnostice
Pot apare creşteri ale ureei şi creatininei serice şi hiperpotasemie reversibilă la întreruperea
tratamentului în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă severă şi hipertensiune
renovasculară. Rar au fost raportate creşteri ale activităţii enzimelor hepatice şi ale bilirubinei serice.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au raportat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 de pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) şin pacienţii ce au primit placebo. La pacienţii trataţi cu perindopril,
hipotensiunea a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul a fost prezent la 3 pacienţi şi stop cardiac la
un pacient. Mai mulţi pacienţi s-au retras din studiu datorită tusei, hipotensiunii sau intoleranţei la
perindopril comparativ cu placebo, 6,0% (n=366) respectiv 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul la om este limitată.
Simptomele asociate supradozajului de IECA includ hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea în perfuzie intravenoasă a soluţiilor
saline. Dacă apare hipotensiune arterială pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este posibil
pot fi administrate angiotensină II, perfuzabilă şi/sau catelcolamine intravenos. Perindoprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct.4.4). Pace-makerul este indicat în
tratamentul bradicardiei rezistente. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia şi
creatininemia .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA04.
Mecanism de acţiune
Perindopril este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II. Enzima de
conversie sau kinaza este o exopeptidază ce determină conversia angiotensinei I în angiotensină II,
agent vasoconstrictor, precum şi degradarea bradikininei vasodilatatoare în heptapeptide inactive.
Inhibiţia enzimei de conversie determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, care va duce la
creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi
scade secreţia de aldosteron.
Întrucât enzima de conversie a angiotensinei inactivează bradikinina, inhibiţia enzimei de conversie va
determina o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină locale şi plasmatice (astfel activând
sistemul prostaglandinic). Este posibil ca ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere al
tensiunii arteriale al IECA şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor efecte adverse (de
exemplu, tusea).
Perindopril acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi nu
prezintă nicio activitate inhibitorie aasupra enzimei de conversie in vitro.
11
Efecte farmacodinamice
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată şi
severă. Se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clino cât şi în
ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, ducând la reducerea tensiunii arteriale sistemice. Ca
o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, creşte fluxul sanguin renal, în timp ce rata de filtrare glomerulară (GFR) rămâne
neschimbată. Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 până la 6 ore după administrarea unei
doze unice şi se menţine timp de cel puţin 24 de ore, la un efect terapeutic de 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii responsivi, normalizarea tensiunii arteriale este
obţinută după o lună de tratament şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efecte de rebound.
La bărbaţi s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici şi reduce hipertrofia
ventriculului stâng.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea IECA şi a
diureticelor tiazidice scade riscul de hipopotasemie indus de diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindopril reduce efortul inimii prin reducerea pre şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept;
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studiile comparative s-a evidenţiat faptul că prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată nu determonă o reducere semnificativă a
tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.
Pacienţi cu angină stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat
ce a durat 4 ani. Au fost incluşi 12 218 de pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, ce au primit randomizat
perindopril terț-butilamină 8 mg (n=610) sau placebo (n=6108).
Pacienţii prezentau boală coronariană diagnosticată, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Peste
90% din pacienţi au avut infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor
au primit pe lângă medicaţia de studiu inhibitori ai agregării plachetare, hipolipemiante şi beta-
blocanţi.
Principalele criterii de eficacitate au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-fatal,
şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terț-butilamină 8 mg zilnic a
determinat o reducere absolută a obiectivului principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%,
IÎ 95% [9,4 ; 28,6]- p12,0 ; 31,6]-p<0,001) a obiectivului
principal, comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
12
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, concentraţia plasmatică maximă
atingându-se în 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65-70%.
Deoarece administrarea cu alimente scade biodisponibilitatea şi conversia perindoprilului în
perindoprilat, doza unică orală de perindopril trebuie administrată înainte de micul dejun.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilat. Legarea de proteine este
scăzută (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei este sub 30%), dar este
dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Aproximativ 20% din cantitatea de perindopril absorbită este transformată în metabolit activ,
perindoprilat. Pe lângă peridoprilat, metabolitul activ, prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă 5
metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire al perindoprilului este de o oră. Concentraţia plasmatică
maximă este atinsă la 3-4 ore după administrare.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat urinar şi are un timp de înjumătăţire de aproximativ 3-5 ore pentru fracţia
nelegată. Prin disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei timpul de
înjumătăţire „efectiv” ajunge la 25 de ore; nivelul de echilibru (steady-state) este atins în 4 zile.
Nu s-au observat acumulări de perindopril după administrări repetate.
Vârstnici
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Insuficiență renală
Se recomandă ajustarea dozelor în insuficienţa renală se face î
n funcţie de severitatea afectării renale
(clearence-ul la creatinină).
Clearance+ul prin dializă al perindoprilatului este de 1,16 ml/sec.
Disfuncție hepatică
Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică astfel clearence-ul hepatic este
redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat format rămâne neshimbată şi prin urmare
ajustarea dozelor nu este necesară.
13
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea cronică, efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că
organul ţintă al toxicităţii perindoprilului este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro privind potenţialul mutagen au fost negative.
Studiile asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au
evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen al perindoprilului. Cu toate acestea este ştiut faptul
că inhibitorii enzimei de conversie induc efecte adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală la
rozătoare (insuficienţă renală, creşterea mortalităţii peri- şi postnatale).
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au indicat prezenţa carcinogenităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidrogencarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka POLSKA Sp.z.o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa, Polonia
14
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
7773/2006/01-09
7774/2006/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Prima autorizare - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
