DONECEPT 5 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7004/2014/01-15 Anexa 2
NR. 7005/2014/01-15
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Donecept 5 mg comprimate filmate
Donecept 10 mg comprimate film ate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg sau 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Comprimatul filmat de Donecept 5 mg conţine lactoză 92,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimatul filmat de Donecept 10 mg conţine lactoză 185 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Donecept 5 mg: comprimatul filmat este rotund şi biconvex, de culoare al bă, imprimat cu „DZ5” pe o
faţă.
Donecept 10 mg: comprimatul filmat este rotund şi biconvex, de culoare galben pal , imprimat cu
„DZ10” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donecept este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Azheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu 5 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună pentru a permit e evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea
concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică
efectuată la o lună de la începerea tratamentului cu 5 mg pe zi, doza de Donecept poate fi crescută la
10 mg pe zi ( administrată în priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Dozele mai
mari de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagn osticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există o persoană
2
însoţitoare care să monitorizeze cu regulari tate administrarea medicamentului de către pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă reducerea gradată a efectelor benefice ale donepezil.
Pentru doze care nu pot fi realizate cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
c learance- ul clorhidratului de donepezil nu este modificat de această condiţie.
Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolera bilitatea individuală. Pentru pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile.
Copii şi adolescenţi
Donecept nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Modul de administrare
Donecept se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţi , vezi pct.
6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârsta).
Anestezie: donepezil ul, ca inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de
tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare :pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de apariţie a
acestui efect poate prezenta importanţă mai ales la pacienţii cu sindrom de sinus bolnav sau alte
tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul
atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro -intestinale: pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu
antecedent e de afecţiuni ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea,
studiile clinice efectuate cu donepezil nu indică vreo creştere, compara tiv cu placebo, a incidenţei
afecţiunilor peptice ulceroase şi a hemoragiilor gastro -intestinale.
Tulburări uro -genitale: deşi nu s -a observat în studiile clinice efectuate cu donepezil,
colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară.
3
Tulburări neurologice:convulsii: este posibil ca medicamentele colinomimetice să determine convulsii
generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptom ele extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM) : foarte rar a fost raportată apariţia SNM, o condiţie cu potenţial
de punere a vieţii în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate nervoasă
vegetativă, conştienţă al terată şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin-fosfochinazei, în asociere
cu administrarea de donepezil, în particular la pacienţ ii care utilizau concomitent antipsihotice.
Simptome le suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliza) şi insufi cienţa renală acută. Dacă
un pacient dezvoltă semnele şi simptome care indică SNM sau prezintă temperaturi mari,
in explicabile, fără manifestări clinice de SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibito rii de colinesterază trebuie prescrişi
cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului coliner gic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Intoleranţă la lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză – galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile
de includere NINDS -AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS -AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi determinată
exclusiv de cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de
mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 5/206 (2,4%) pentru
clorhidrat de donepezil 10 mg şi de 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de -al doilea studiu, ratele de
mortalitate a u fost de 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 3/215 (1,4%) pentru
clorhidrat de donepezil 10 mg, şi de 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de -al treilea studiu ratele de
mortalitate au fost de 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) pentru
placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor trataţi cu
clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la care s -a
administrat placebo (1,1% ), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere
statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s- a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupu l
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil , comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă , incluzând studiile de demenţă vasculară (n
total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s -a administrat placebo a depăşit -o
numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cim etidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4
ale citocromului P450 şi , într -o mai mică măsură, izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
4
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina
şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într -un studiu
realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu
aroximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul
etilic pot scădea valorile c oncentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticol inergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum
sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau
medicamente beta- blocante care acţiunează asupra c onducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină:
N u există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri - şi post -natală (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Donecept nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu exce pția
cazului în care este absolut necesar .
Alăptare:
D onepezil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratu l de donepezil
se excret ează în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare,
femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil poate induce fatigabilit ate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adve rse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fartigabilitatea, greaţa,
vărsăturile şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate mai mult decât cazurile izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe ş i în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
( >
1/10), frecvente ( >1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
<1/1000) , foarte rare (<1/1000 0) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
5
agresiv**
Vise anormale
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie Bloc sino-atrial
Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Durere
abdominală
Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii hepatice,
inclusiv hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Afecţiuni
musculo-
skeletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşteri minore
ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
Leziuni,
intoxicaţii
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale și coșmaruri**, agitaţie şi comportament agresiv s -
au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu Donecept.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor advers e suspectate după autorizarea medicam entului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare
decât doza maximă recomandată la om , de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de
stimulare colinergică legate de doză care includ reducerea mişcărilor spontane, poziţie de decubit
ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hiper salivaţie, mioză,
fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
S upradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăder ii marcate a tonusului muscular care poate avea ca
rezultat decesul dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale .
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil . Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină , până la apariţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 mg până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic.
Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în
cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este
glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin
dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste
1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă în principal în afara
sistemului nervos central.
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5
mg s au 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei
(măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării post -
administrare. S -a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul
de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte
ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei
subiacen te nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra
progresiei bolii.
Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo -controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS -cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţi ile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor leg ate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
7
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţii le primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
n=365
Populaţia evaluabilă
n=352
Grup la care s-a administrat
placebo
10% 10%
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 5 mg
18%* 18%*
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 10 mg
21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil
şi activitatea sa farmaco dinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de prot einele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într -un studiu efectuat la bărbaţi voluntari s ănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în or ganism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/ Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat de
sistemul citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După
adminis trarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub formă de
clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6- O-demetildonepezil (11% - singurul metabolit care
prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5- O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5- O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsi tă în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a
fost regăsit ă în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a l clorhidrat ului de
donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
8
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concen traţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii vârstnici cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate
acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la
voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute de donezepil la starea de echilibru; valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale
C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă
prezintă puţine
efecte în plus faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene, la concentraţii plasmatice mai mari decât
cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea
de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogen e sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in
vivo de micronuclei de şoarece. Nu există dovez i privind potenţialul carcinogen în studiile de
carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan , în doze de 50
de ori mai mari decât doza recomandată la om , a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor
născuţi morţi şi a viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină tip 102
Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan ( E 171)
Oxid galben de fer (E 172 ) (numai pentru comprimatele de 10 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Aluminiu
Flacon (polietilenă) prevăzut cu sistem de închidere (polietilenă).
Mărimea ambalajului:
Blister: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate filmate.
Flacon: 28, 30, 100 şi 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de a mbalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 78, 220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7004/2014/01- 15
7005/2014/01- 15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7004/2014/01-15 Anexa 2
NR. 7005/2014/01-15
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI
Donecept 5 mg comprimate filmate
Donecept 10 mg comprimate film ate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg sau 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut :
Comprimatul filmat de Donecept 5 mg conţine lactoză 92,5 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimatul filmat de Donecept 10 mg conţine lactoză 185 mg (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Donecept 5 mg: comprimatul filmat este rotund şi biconvex, de culoare al bă, imprimat cu „DZ5” pe o
faţă.
Donecept 10 mg: comprimatul filmat este rotund şi biconvex, de culoare galben pal , imprimat cu
„DZ10” pe o faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Donecept este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de
demenţă Azheimer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi/vârstnici
Tratamentul este iniţiat cu 5 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună pentru a permit e evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea
concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică
efectuată la o lună de la începerea tratamentului cu 5 mg pe zi, doza de Donecept poate fi crescută la
10 mg pe zi ( administrată în priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Dozele mai
mari de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagn osticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de
exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există o persoană
2
însoţitoare care să monitorizeze cu regulari tate administrarea medicamentului de către pacient.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este
prezent. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului se observă reducerea gradată a efectelor benefice ale donepezil.
Pentru doze care nu pot fi realizate cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale
acestui medicament.
Insuficienţă renală sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
c learance- ul clorhidratului de donepezil nu este modificat de această condiţie.
Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolera bilitatea individuală. Pentru pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile.
Copii şi adolescenţi
Donecept nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Modul de administrare
Donecept se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţi , vezi pct.
6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu a fost investigată utilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte
tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu
vârsta).
Anestezie: donepezil ul, ca inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de
tip succinilcolinic în timpul anesteziei.
Tulburări cardiovasculare :pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de apariţie a
acestui efect poate prezenta importanţă mai ales la pacienţii cu sindrom de sinus bolnav sau alte
tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul
atrioventricular.
Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare
posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.
Tulburări gastro -intestinale: pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu
antecedent e de afecţiuni ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea,
studiile clinice efectuate cu donepezil nu indică vreo creştere, compara tiv cu placebo, a incidenţei
afecţiunilor peptice ulceroase şi a hemoragiilor gastro -intestinale.
Tulburări uro -genitale: deşi nu s -a observat în studiile clinice efectuate cu donepezil,
colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară.
3
Tulburări neurologice:convulsii: este posibil ca medicamentele colinomimetice să determine convulsii
generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.
Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptom ele extrapiramidale.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM) : foarte rar a fost raportată apariţia SNM, o condiţie cu potenţial
de punere a vieţii în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate nervoasă
vegetativă, conştienţă al terată şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin-fosfochinazei, în asociere
cu administrarea de donepezil, în particular la pacienţ ii care utilizau concomitent antipsihotice.
Simptome le suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliza) şi insufi cienţa renală acută. Dacă
un pacient dezvoltă semnele şi simptome care indică SNM sau prezintă temperaturi mari,
in explicabile, fără manifestări clinice de SNM, tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibito rii de colinesterază trebuie prescrişi
cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau
antagonişti ai sistemului coliner gic trebuie evitată.
Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Intoleranţă la lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză – galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile
de includere NINDS -AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile
NINDS -AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi determinată
exclusiv de cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de
mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 5/206 (2,4%) pentru
clorhidrat de donepezil 10 mg şi de 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de -al doilea studiu, ratele de
mortalitate a u fost de 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 3/215 (1,4%) pentru
clorhidrat de donepezil 10 mg, şi de 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de -al treilea studiu ratele de
mortalitate au fost de 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) pentru
placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor trataţi cu
clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la care s -a
administrat placebo (1,1% ), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere
statistic.
Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s- a
administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la
această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare
grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupu l
pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil , comparativ cu placebo.
O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală
Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă , incluzând studiile de demenţă vasculară (n
total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s -a administrat placebo a depăşit -o
numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de
administrarea concomitentă de digoxină sau cim etidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4
ale citocromului P450 şi , într -o mai mică măsură, izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea
4
donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că,
ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea
donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina
şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într -un studiu
realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu
aroximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul
etilic pot scădea valorile c oncentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea
efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie utilizate cu prudenţă.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticol inergice. De
asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum
sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau
medicamente beta- blocante care acţiunează asupra c onducerii cardiace.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină:
N u există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri - şi post -natală (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Donecept nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu exce pția
cazului în care este absolut necesar .
Alăptare:
D onepezil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratu l de donepezil
se excret ează în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare,
femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi
utilaje. În plus, donepezil poate induce fatigabilit ate, ameţeli şi crampe musculare, în special la
începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.
4.8 Reacţii adve rse
Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fartigabilitatea, greaţa,
vărsăturile şi insomnia.
Reacţiile adverse raportate mai mult decât cazurile izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe ş i în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
( >
1/10), frecvente ( >1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
<1/1000) , foarte rare (<1/1000 0) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Infecţii şi
infestări
Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
5
agresiv**
Vise anormale
și coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos
Sincopă*
Ameţeli
Insomnie
Convulsii* Simptome
extrapiramidale
Sindrom
neuroleptic
malign
Tulburări
cardiace
Bradicardie Bloc sino-atrial
Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Greaţă
Vărsături
Durere
abdominală
Hemoragii
gastro-
intestinale
Ulcer gastric şi
duodenal
Tulburări
hepatobiliare
Disfuncţii hepatice,
inclusiv hepatită***
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Afecţiuni
musculo-
skeletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Crampe
musculare
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Incontinenţă
urinară
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice
Creşteri minore
ale
concentraţiei
plasmatice de
creatinkinază
musculară
Leziuni,
intoxicaţii
Accidente
*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale și coșmaruri**, agitaţie şi comportament agresiv s -
au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu Donecept.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor advers e suspectate după autorizarea medicam entului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare , ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
6
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare
decât doza maximă recomandată la om , de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de
stimulare colinergică legate de doză care includ reducerea mişcărilor spontane, poziţie de decubit
ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hiper salivaţie, mioză,
fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.
S upradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă
severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăder ii marcate a tonusului muscular care poate avea ca
rezultat decesul dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.
Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale .
Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu
donepezil . Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină , până la apariţia
efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 mg până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind
ajustate în funcţie de răspunsul clinic.
Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în
cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este
glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin
dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste
1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă în principal în afara
sistemului nervos central.
La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5
mg s au 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei
(măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării post -
administrare. S -a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul
de donepezil se corelează cu modificările ADAS -cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte
ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei
subiacen te nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra
progresiei bolii.
Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo -controlate, 2 studii cu
durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.
În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s -a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil,
utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS -cog (aprecierea performanţei cognitive),
interviul clinicianului bazat pe informaţi ile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea
funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
(aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor leg ate de pasiuni şi
igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.
7
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţii le primite de la persoana care îngrijeşte
bolnavul
Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice
% Răspuns
Populaţia în intenţie de
tratament
n=365
Populaţia evaluabilă
n=352
Grup la care s-a administrat
placebo
10% 10%
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 5 mg
18%* 18%*
Grup la care s-a administrat doza
de donepezil 10 mg
21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a
procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile
plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât
administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la
iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil
şi activitatea sa farmaco dinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.
Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.
Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane.
Legarea de prot einele plasmatice a metabolitului activ 6 -O -demetildonepezil nu este cunoscută.
Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată
corespunzător. Cu toate acestea, într -un studiu efectuat la bărbaţi voluntari s ănătoşi, la 240 de ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, aproximativ 28% din
cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau
metaboliţii săi persistă în or ganism mai mult de 10 zile.
Metabolizare/ Eliminare
Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat de
sistemul citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După
adminis trarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu
14C, radioactivitatea
plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub formă de
clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6- O-demetildonepezil (11% - singurul metabolit care
prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil -cis- N-oxid (9%), 5- O-
demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5- O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din
radioactivitatea totală administrată a fost regăsi tă în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a
fost regăsit ă în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de
eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic a l clorhidrat ului de
donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.
8
Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de
aproximativ 70 de ore.
Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concen traţiei plasmatice de
clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii
vârstnici sănătoşi sau la pacienţii vârstnici cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate
acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la
voluntarii sănătoşi tineri.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice
crescute de donezepil la starea de echilibru; valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale
C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă
prezintă puţine
efecte în plus faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene, la concentraţii plasmatice mai mari decât
cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea
de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogen e sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in
vivo de micronuclei de şoarece. Nu există dovez i privind potenţialul carcinogen în studiile de
carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.
Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii
congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan , în doze de 50
de ori mai mari decât doza recomandată la om , a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor
născuţi morţi şi a viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Celuloză microcristalină tip 102
Stearat de magneziu.
Film:
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan ( E 171)
Oxid galben de fer (E 172 ) (numai pentru comprimatele de 10 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Aluminiu
Flacon (polietilenă) prevăzut cu sistem de închidere (polietilenă).
Mărimea ambalajului:
Blister: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98, 100 sau 120 comprimate filmate.
Flacon: 28, 30, 100 şi 250 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de a mbalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 78, 220 Hafnarfjörður, Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7004/2014/01- 15
7005/2014/01- 15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
