LEVOFLOXACIN KABI 5 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacin Kabi 5 mg/ml soluţi e perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Flacon /pungă a 100 ml conţinând 50 ml soluţie perfuzabilă :
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg ( sub formă de levofloxacină hemihidrat ).
50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacin ă 250 mg , ca substanţă activă.
Flacon /pungă a 100 ml conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă:
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg (sub formă de levofloxacină hemihidrat).
100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, ca substanţă activă.
Excipien ţi: medicamentul conţine sodiu 3,5 mg pe ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă .
Soluţ ie de culoare galben ă până la galben- verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie comunitară ;
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate.
Pentru infecţiile menţionate mai sus, Levofloxacin Kabi trebuie utilizat numai în cazul în care este
considerată inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt recomandate în mod
obişnuit pentru tratamentul iniţial al acestor infecţii.
• Pielonefrită şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi pct. 4.4) ;
• Prostatită bacteriană cronică;
• Antrax respirator: profilaxie post - expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4) .
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile
oficiale în vigoare .
4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de
două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi seve ritatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului
2
patogen suspectat.
După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu
Levofloxacin Kabi poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală adecvată, după
cum se consideră adecvat pentru fiecare pacient în part e. Datorit ă bioechivalenţei dintre formele
paren terală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.
Doze
Se pot face următoarele recomandări privind doza pentru Levofloxacin Kabi:
Doze pentru pacienţii cu funcţia renală normală (clearance -ul creatininei >50 ml/min)
Indicaţie Schema de tratament pentru
administrare zilnică (în funcţie de
severitate)
Durata totală a
tratamentului 1 (în funcţie de
severitate)
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Infecţii ale tractului
urinar complicate
500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile
Prostatită bacteriană
cronică
500 mg o dată pe zi 28 zile
Infecţii c cutanate şi ale
ţesuturilor moi
omplicate
500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
1 Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu
administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu
administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤50 ml/min)
Schema de tratament
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg
50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi: 250 mg/12 ore
19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore
<10 ml/min
(inclusiv hemodializă şi
DPCA)1
apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore
1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie
(DPCA).
Insuficienţă hepatică
3
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într -o proporţie
semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală.
V ârstnici
Nu este necesar ă ajust area dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare
funcţi a renal ă ( vezi pct. 4.4 “Tendinită şi ruptură de tendon” şi “ prelungirea intervalului QT”).
C opii şi adolescenţi
Levofloxacin Kabi este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere ( vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Levofloxa cin Kabi soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se
administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute
pentru Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindica ţii
Levofloxacin Kabi soluţie perfuza bilă nu trebuie utilizată :
• la pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacin ă sau altă chinolonă sau la oricare dintre
excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1,
• la pacienţi cu epilepsie,
• la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor legate de admini strarea de
fluorochinolone,
• la copii sau adolescenţi în perioada de creştere,
• în timpul sarcinii ,
• la femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezist enţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor
diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensi bilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).
Rezistenţa E. Coli la fluorochinolone - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile
tractului urinar - este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament
sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. Coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau
internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Durata administrării perfuziei
4
Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei de cel puţin 30 minute pentru Levofloxacin Kabi
soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 minute pentru Le vofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă
500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul administrării perfuziei, pot apărea tah icardia şi
o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare , ca o consecinţă a scăderii marcate a tensiunii
arterial e, se poate instala colapsul circulator . Dacă se produce o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacin ă, ( izomerul levogir al ofloxacin ei) perfuzia trebuie
întreruptă imediat.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament con ţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) per doza a 50 ml şi 15,4 mmol (354,2 mg) per
doza a 100 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de
sodiu.
Tendinit ă şi ruptură de tendon
Rareori, poate să apară t endinită. Cel mai frecvent este implicat tendonul lui Ahile şi se poate ajunge
la ruptur ă de tendon. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de
ore de la încep erea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva l uni după
întreruperea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură de tendon este crescut la pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la pacienţii cărora li se adminis trează
corticosteroizi. La pacienţii vârs tnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearance -ul creatininei
(vezi pct. 4.2). Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi , dacă li se prescrie
l evofloxacin ă. Toţi pacienţi i trebuie să se adreseze medicul ui lor dacă pr ezintă simptome de tendinită.
În cazul în care este suspectată o tendinit ă, trat amentul cu Levofloxacin Kabi trebuie întrerupt imediat
şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu imobilizare ) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.3 şi
4.8) .
Infecţ ie asociat ă cu Clostridium difficile
Diar eea apărută în cursul sau după tratamentul cu Levofloxacin Kabi (inclusiv la câteva săptămâni
după tratament) , în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă , poate fi simptomul
infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease- CDAD). CDAD
poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind
colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8) . Prin urmare, este important ca a cest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În
cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie oprită
imediat şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele care inhibă peristaltismul
intestinal sunt contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze episoade convulsive. Levofloxacina
este contraindicat ă la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi , similar altor chinolone,
trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii cu predispoziţie la episoade convulsi ve sau cu
tratament asociat cu subst anţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5 ).
În caz ul apariţiei convulsiilor , tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8) .
Pacienţi cu deficit de glucozo- 6-fosfat dehidrogenază
Pa cienţi i cu deficit lat ent sau manifest al activităţii glucozo-6 -fosfat dehi drogenazei pot fi predispuşi la
reacţii hemolitice , atunci când sunt trataţi cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care
levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a
hemolizei .
Pacienţi cu insuficienţă renală
5
Deoarece levofloxacin a este excretată, în principal , pe cale renală, doza de Levofloxacin Kabi trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) .
Rea cţii de hipersensibil itate
Levofloxacin a poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de
exemplu angio edem până la şoc anafi lactic), ocazional chiar după administrarea primei doze ( vezi pct.
4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului curant sau unui
medic din departamentul de urgenţă , care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Reacţii cutanate buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de re acţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens -Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
conti nua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie,
cât şi hiperglicemie , de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un antidiabetic oral
( de exemplu glibenclam idă) sau cu insulin ă. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La
pacienţi i cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea a tentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenirea f otosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). S e recomandă ca
pacienţii să nu se expună , dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificial e
( de exemplu lampă cu ultraviolete, solar ), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea .
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai v itamin ei K
Din cauza posibilităţii creşteri i valorilor testelor de coagulare ( timp de protrombină /INR) şi/sau
a pariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacin ă concomitent cu un antagonist al vitaminei K
( de exemplu warfarin a), trebuie monitorizate testele de coagulare ( vezi pct. 4.5).
Reacţii psi hotice
Au fost raportate r eacţii psihotice la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv
levofloxacin ă. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de
auto- vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină ( vezi pct. 4.8). În cazul în care
paci entul dezvoltă astfel de reacţii , trebuie într eruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite
măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacin a trebuie utilizată la pacienţi
psihotici sau cu antecedente de afecţiuni psihice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă pre cauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina , la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de ex emplu :
- sindrom de interval QT prelungit congenital ;
- utilizarea concomite ntă de me dicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu ,
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide , antipsihotice);
- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu , hipokal iemie, hipomagneziemie) ;
- afecţiuni cardiace ( de exemplu , insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
6
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci c ând sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi. ( V ezi pct. 4.2 Vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie pe riferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină , au fost raportat e neuropatie periferică
senzitivă şi neuropatie perifer ică senzitivo -motorie , care pot a vea un debut rapid (vezi pct. 4.8).
T rebuie întreruptă administrarea levofloxacinei dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie ,
pe ntru a preveni instalarea unei afecţiuni ireversibile.
Tulburări hepatobiliare
La admi nistrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis
( vezi pct. 4.8). Pa cienţi i trebuie sfătuiţi să într erupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar
semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icter ul, urina hipercrom ă, prurit ul sau
sensibilitatea abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea
pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluoro chinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţii cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări de vedere
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie solici tat imediat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Util izarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratament ului, trebuie aplicate
măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofl oxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals -pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr -o metodă mai spe cifică a rezultatelor pozitive la testele de
depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals -negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacin Kabi
T eofilină , fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într -un studiu clinic, nu s -au evidenţiat niciun fel de interacţiuni f armacocinetic e între levofloxacin ă şi
teofilină . Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele
sunt administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte
medicamente care scad pr agul convulsivant.
7
Concentraţiile plasmatice ale levofloxacin ei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa
fenbufenului , comparativ cu administrarea ca monoterapie .
Probenecid şi cimetidin ă
Probenecid ul şi cimetidin a au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacin ei.
Clearance- ul renal al levofloxacinei a fost redu s de către cimetidin ă (24%) şi probenecid (34%).
Reducerea clearance- ului renal este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să
blocheze secreţia t ubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este
puţin probabil ca diferenţele farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de
vedere clinic.
Este necesară o atenţie deosebită atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu
medicamente care influenţează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina , în special
la pacienţii cu insuficienţă renală.
Alte informaţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat c ă farmacocinetica levofloxacinei nu a fost influenţată într -o
măsură relevantă clinic, atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă , ranitidină.
Efectele Levofloxacin Kab i asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată
concomitent cu levofloxacina .
Antagonişti ai vitamin ei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitamin ei K (de exemplu
warfarină) au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină /INR)
şi/sau sângerări, care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K , trebuie
monitorizate te stele de coagulare (vezi pct.4.4).
Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul Q T
Levofloxacin a, similar altor fluorochinolone , trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu
medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT ( de exemplu , medicamente antiaritmice
din clasele IA şi III, medicamente antidepresive trici clice, macrolide , antipsihotice ) (vezi pct. 4.4
Prelungirea intervalului QT ).
Alte informaţii semnificative
Într -un studiu de farmacocinetică privind interac ţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu
este un inhibitor al CYP1A2.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la
animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
Cu toate acestea , în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un
risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul
8
aflat în perioada de creştere, Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat la gravide ( vezi
pct. 4.3 şi 5.3).
Alăp tarea
Levofloxacin Kabi este contraindicat la femeile care alăptează. Informaţiile existente cu privire la
excreţia levofloxacinei în la ptele uman sunt insuficiente ; cu toate acestea, alte fluorochinolone se
excretă în laptele u man. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale
sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la
organismul aflat în perioada de c reştere, Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat la
femeile care alăptează ( vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolani.
4.7 Efecte asupra capacităţ ii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/ vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta
capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în
situaţ iile în care aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea
utilajelor).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300
pa cienţi şi pe o vas tă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: f oarte frecvente (≥1/10) ,
f recvente (≥1/100 şi <1/10) , mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥1/10000 şi < 1/1000),
f oarte rare ( <1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţ ă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie
Eozinofilie
Trombocitopenie
Neutropenie
Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Angioedem
Hipersensibilitate
( vezi pct. 4.4)
Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Hipoglicemie, în
special la pacienţii
cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.4)
Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
9
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări psihice Insomnie Anxietate
Stare confuzională
Nervozitat e
Reacţii psihotice (de
exemplu, cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agita ţie
Vise anormale
Coşmaruri
Tulburări psihotice cu
comportament de auto-
vătămare, inclusiv
ideaţie suicidară sau
tentativă de suicid (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului ner vos
Cefalee
Ameţeli
Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie
Convulsii (vezi pct.
4.3 şi 4.4)
Parestezii
Neuropatie periferică
senzitivă ( vezi pct. 4.4)
Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapir amidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări oculare Tulburări de vedere,
cum este vederea
înceţoşată (vezi pct.
4.4)
Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct. 4.4)
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij Tinitus Pierdere a auzului
Afectare a auzului
Tulburări
cardiace
Tahicardie
Palpitaţii
Tahicardie ventriculară,
care poate duce la stop
cardiac.
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant
la pacienţii cu factori de
risc pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungire a intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Bronhospasm
Pneumonită alergică
10
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Vărsături
Greaţă
Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie
Diaree - hemoragică,
care în cazuri foarte rare
poate să indice o
enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
valorilor
enzimelor
hepatice
(AL AT/AS AT,
fosfatază
alcalină, GGT)
Creştere a
bilirubinemiei
Icter şi leziuni hepatice
severe, inclusiv cazuri
de insuficienţă hepatică
acută letală, în special la
pacienţii cu afecţiuni
preexistente severe
(vezi pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
b
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză
Necroliză epidermică
toxică
Sindrom Stevens -
Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4)
Vasculi tă
leucocitoclastică
Stomatită
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Artralgie
Mialgie
Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu, la
nivelul tendonului
lui Ahile )
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4)
Rabdomioliză
Ruptură de tendon (de
exemplu a tendonului
lui Ahile ) (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Creştere a
creatininemiei
Insuficienţă renală
acută (de exemplu
din cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări
generale şi la
Reacţie la
nivelul locului
Astenie Febră Durere (inclusiv dureri
de spate, toracice şi la
11
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
nivelul locului de
administrare
de perfuzare
(durere,
eritem)
nivelul extremităţilor)
a Reacţiile anafilacti ce şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
• crize de porfirie la pacienţii cu porfirie
Raportarea reac țiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea cont inuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu
doze mai mari decât cele t erapeutice , cele mai importante semne care sunt de aşteptat după
supradozaj ul acut cu Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central , cum sunt confuzie , ameţeli , afectarea stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea
intervalului QT.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj , trebuie instituit tratament si mptomatic. Trebuie efectuată monit orizarea ECG,
din cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT. H emodializa, inclusiv dializa peritoneal ă şi
DPCA, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone , codul ATC: J01MA12.
Levofloxacin a este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluoroch inolonelor şi este
enantiomer ul S(-) al substanţei active racemice , ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacin a acţionează la nivelul complexului
ADN -giraz ă şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C
max) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia
minimă inhi bitorie (CMI ).
12
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr -un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte
mecanisme ale rezistenţei, cum sunt reducerea permeabilității membranelor (frecventă la
Pseudomonas aeruginosa ) şi mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la
levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată î ntre levofloxacină şi alte clase de
medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă microorganismele
sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate intermediară de cele rezistente,
sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină ( versiunea 2.0, 2012- 01-
01):
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤ 2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤ 1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae2,3 ≤ 1 mg/l >1 mg/l
M.catarrhalis3 ≤ 1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind de
specie4 ≤ 1 mg/l >2 mg/l
1 Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari. 2 Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de
0,12- 0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de
vedere clinic în infecţiile tractului respirator cu H.influenzae. 3 Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au
fost încă raportate . Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene
pentru orice astfel de izolat trebuie repetate , iar dacă rezultatul se confirmă , izolatul trebuie
trimis la un laborator de referinţă . Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic
pentru izolatele confirmate cu CMI peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea
trebuie raportate ca fiind rezistente . 4 Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2
şi unei doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este
oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii
severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei
este de aşa natură încât utilitatea medicamentului , cel puţin în tratamentul câtorva tipuri de infecţii,
este discutabilă .
Specii frecvent sensibile
Bacterii a erobe Gram -pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
13
Staphylococcus saprophyticus
Streptococi, grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram -negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Bacterii aerobe Gram -poz itiv
Enterococcus faecali s
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp. coagulazo-negativ
Bacterii a erobe Gram -negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebs iella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
14
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium # S.aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levoflaxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorb ţie
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţ ii
plasmatice maxime în decurs de 1-2 or e. Biodisponibilitatea absolută este de 99 -100%.
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei .
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după utilizarea unei schem e de
tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribu ţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30-40 %.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după adm inistrarea a 500 mg
în doză unică şi în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrunderea în ţesuturi le şi fluidele organismului :
S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alv eolar, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
Levofloxacin a este metaboli zată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind de metil- levofloxacină şi
N -oxid- levofloxacină . Aceşti metaboli ţi reprezintă < 5% din doza administrată , excretată în urină.
Levofloxacin a este stereoch imic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.
Elimina re
După administrarea oral ă şi intravenoasă , levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent
(t
½: 6 -8 ore ). Excreţia se produce , în principal , pe cale renală (> 85% din doza administrată ).
Valoarea medie a c learance-ului corporal total ap arent al levofloxacinei după administrarea unei doze
unice de 500 mg a fost de 175+/ -29,2 ml/min.
Nu există diferenţe major e de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea
oral ă, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile .
Liniaritate
Levofloxacin a respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei
renale scad eliminarea şi clearence- ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare creşte , după cum este prezentat în tabelul de mai jos :
15
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Clcr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Pacienţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacin ei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici , cu excepţ ia celor asociate diferenţelor clearance- ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analize s eparate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici până la marginale
ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex . Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe
legate de sex să fie relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar
singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea matur izării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar in vitro , a
indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi
atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburi de cromatide
surori, sinteză neprogramată de ADN, teste de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial
genotoxic.
Studii le efectuate la şoarece au arăta t că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte
mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într -un test de fotomutagenitate şi a redus
dezvoltarea tumorală într -un test de fotocarcinogenitate.
Similar celorlalte fluorochino lone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule
şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului )
Acid clorhidric ( pentru ajustarea pH -ului )
Apă pentru preparate injectabile .
6.2 Incompatibilităţi
Le vofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu heparin ă sau soluţii alcaline (de
exemplu, bicarbonat de sod iu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţ ionate la pct. 6.6.
16
6.3 Perioada de valabilitate
Soluţia perfuzabilă în ambalaj comercial :
Flacon KabiPac tip “bottlepack” a 50 ml şi 100 ml: 3 ani
Pungi freeflex a 50 ml: 18 luni
Pungi freeflex a 100 ml: 2 ani.
Soluţia diluată:
Nu este necesară diluarea înainte de administrare .
Stabilitatea chimică şi fizică în uz a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru 3 ore la
temperatura de 25°C.
După prima deschidere :
D in punct de vedere microbiologic , medicamentul trebuie utilizat imediat ( în decurs de 3 ore). Dacă
nu este utilizat imediat ( în decurs de 3 ore), durata şi condiţiile de păstrare în uz anterior administrării
medicamentului reprezintă responsabilitatea util izatorului, cu excepţia situaţiilor când
reconst ituirea/diluarea a avut loc în condiţii controlate şi validate .
În timpul perfuzării , nu este necesară protejarea de lumină .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon KabiPac tip “bottlepack”:
A se pă stra flaconul în cutie , pentru a fi proteja t de lumină .
A nu se păstra la frigider sau congela .
Pung ă free flex:
A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C.
A se păstra punga în cutie, pentru a fi protejat ă de lumină .
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon a 100 ml conţinând 50 ml soluţie perfuzabilă: f lacon din polietilenă de joasă densitate KabiPac
( tip “bottlepack ”) cu capacitatea de 100 ml , închis cu un capac care conţine un disc din cauciuc .
Mărimi de ambalaj : 1, 10 şi 25 flacoane
Pungă a 100 ml conţinând 50 ml soluţie perfuzabilă: pungă din poliolefin e free flex cu capacitatea de
100 ml.
Mărimi de ambalaj: 10 şi 20 pungi.
Flacon a 100 ml conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă: flacon din polietilenă de joasă densitate
KabiPac (tip “bottlepack ”) cu capacitatea de 100 ml, închis cu un capac care conţine un disc din
cauciuc.
Mărimi de ambalaj: 1,10 şi 25 flacoane.
Pungă a 100 ml conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă: pungă din poliolefine free flex cu capacitatea de
100 ml.
Mărimi de ambalaj: 10 şi 20 pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
17
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile :
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii per fuzabile:
- glucoză 50 mg/ml ( 5%),
- glucoză -Ringer 25 mg/ml ( 2,5%),
- clorură de sodiu 9 mg/ml ( 0,9%),
- soluţii de aminoacizi
Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
e -mail:
office@fresenius- kabi.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6167/ 2014/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoiri i autoriza ţiei : Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacin Kabi 5 mg/ml soluţi e perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Flacon /pungă a 100 ml conţinând 50 ml soluţie perfuzabilă :
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg ( sub formă de levofloxacină hemihidrat ).
50 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacin ă 250 mg , ca substanţă activă.
Flacon /pungă a 100 ml conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă:
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg (sub formă de levofloxacină hemihidrat).
100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg, ca substanţă activă.
Excipien ţi: medicamentul conţine sodiu 3,5 mg pe ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă .
Soluţ ie de culoare galben ă până la galben- verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie comunitară ;
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate.
Pentru infecţiile menţionate mai sus, Levofloxacin Kabi trebuie utilizat numai în cazul în care este
considerată inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt recomandate în mod
obişnuit pentru tratamentul iniţial al acestor infecţii.
• Pielonefrită şi infecţii ale tractului urinar complicate (vezi pct. 4.4) ;
• Prostatită bacteriană cronică;
• Antrax respirator: profilaxie post - expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4) .
Pentru utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene trebuie luate în considerare ghidurile
oficiale în vigoare .
4.2 Doze şi mod de administrare
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de
două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi seve ritatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului
2
patogen suspectat.
După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu
Levofloxacin Kabi poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală adecvată, după
cum se consideră adecvat pentru fiecare pacient în part e. Datorit ă bioechivalenţei dintre formele
paren terală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.
Doze
Se pot face următoarele recomandări privind doza pentru Levofloxacin Kabi:
Doze pentru pacienţii cu funcţia renală normală (clearance -ul creatininei >50 ml/min)
Indicaţie Schema de tratament pentru
administrare zilnică (în funcţie de
severitate)
Durata totală a
tratamentului 1 (în funcţie de
severitate)
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Pielonefrită 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Infecţii ale tractului
urinar complicate
500 mg o dată pe zi 7 - 14 zile
Prostatită bacteriană
cronică
500 mg o dată pe zi 28 zile
Infecţii c cutanate şi ale
ţesuturilor moi
omplicate
500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Antrax respirator 500 mg o dată pe zi 8 săptămâni
1 Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu
administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu
administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală (clearance- ul creatininei ≤50 ml/min)
Schema de tratament
250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Clearance-ul creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg
50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi: 250 mg/12 ore
19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore
<10 ml/min
(inclusiv hemodializă şi
DPCA)1
apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore
1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie
(DPCA).
Insuficienţă hepatică
3
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într -o proporţie
semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală.
V ârstnici
Nu este necesar ă ajust area dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare
funcţi a renal ă ( vezi pct. 4.4 “Tendinită şi ruptură de tendon” şi “ prelungirea intervalului QT”).
C opii şi adolescenţi
Levofloxacin Kabi este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere ( vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Levofloxa cin Kabi soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se
administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 30 de minute
pentru Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 de minute pentru
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă 500 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindica ţii
Levofloxacin Kabi soluţie perfuza bilă nu trebuie utilizată :
• la pacienţi cu hipersensibilitate la levofloxacin ă sau altă chinolonă sau la oricare dintre
excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1,
• la pacienţi cu epilepsie,
• la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor legate de admini strarea de
fluorochinolone,
• la copii sau adolescenţi în perioada de creştere,
• în timpul sarcinii ,
• la femei care alăptează.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezist enţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levofloxacină.Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor
diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au
confirmat sensi bilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene
recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).
Rezistenţa E. Coli la fluorochinolone - microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile
tractului urinar - este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament
sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. Coli la fluorochinolone.
Antrax respirator: utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus
anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din
utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau
internaţional referitor la tratamentul antraxului.
Durata administrării perfuziei
4
Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei de cel puţin 30 minute pentru Levofloxacin Kabi
soluţie perfuzabilă 250 mg sau de cel puţin 60 minute pentru Le vofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă
500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul administrării perfuziei, pot apărea tah icardia şi
o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare , ca o consecinţă a scăderii marcate a tensiunii
arterial e, se poate instala colapsul circulator . Dacă se produce o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacin ă, ( izomerul levogir al ofloxacin ei) perfuzia trebuie
întreruptă imediat.
Conţinutul de sodiu
Acest medicament con ţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) per doza a 50 ml şi 15,4 mmol (354,2 mg) per
doza a 100 ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de
sodiu.
Tendinit ă şi ruptură de tendon
Rareori, poate să apară t endinită. Cel mai frecvent este implicat tendonul lui Ahile şi se poate ajunge
la ruptur ă de tendon. Tendinita şi ruptura de tendon, uneori bilaterale, pot apărea în decurs de 48 de
ore de la încep erea tratamentului cu levofloxacină şi au fost raportate până la câteva l uni după
întreruperea tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură de tendon este crescut la pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani, la pacienţii trataţi cu doze zilnice de 1000 mg şi la pacienţii cărora li se adminis trează
corticosteroizi. La pacienţii vârs tnici, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de clearance -ul creatininei
(vezi pct. 4.2). Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi , dacă li se prescrie
l evofloxacin ă. Toţi pacienţi i trebuie să se adreseze medicul ui lor dacă pr ezintă simptome de tendinită.
În cazul în care este suspectată o tendinit ă, trat amentul cu Levofloxacin Kabi trebuie întrerupt imediat
şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu imobilizare ) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.3 şi
4.8) .
Infecţ ie asociat ă cu Clostridium difficile
Diar eea apărută în cursul sau după tratamentul cu Levofloxacin Kabi (inclusiv la câteva săptămâni
după tratament) , în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă , poate fi simptomul
infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease- CDAD). CDAD
poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind
colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8) . Prin urmare, este important ca a cest diagnostic să se ia în
considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În
cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie oprită
imediat şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele care inhibă peristaltismul
intestinal sunt contraindicate în această situaţie clinică.
Pacienţi cu predispoziţie la convulsii
Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze episoade convulsive. Levofloxacina
este contraindicat ă la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi , similar altor chinolone,
trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii cu predispoziţie la episoade convulsi ve sau cu
tratament asociat cu subst anţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5 ).
În caz ul apariţiei convulsiilor , tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8) .
Pacienţi cu deficit de glucozo- 6-fosfat dehidrogenază
Pa cienţi i cu deficit lat ent sau manifest al activităţii glucozo-6 -fosfat dehi drogenazei pot fi predispuşi la
reacţii hemolitice , atunci când sunt trataţi cu chinolone antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care
levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, aceştia trebuie monitorizaţi pentru posibila apariţie a
hemolizei .
Pacienţi cu insuficienţă renală
5
Deoarece levofloxacin a este excretată, în principal , pe cale renală, doza de Levofloxacin Kabi trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) .
Rea cţii de hipersensibil itate
Levofloxacin a poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, care pot pune în pericol viaţa (de
exemplu angio edem până la şoc anafi lactic), ocazional chiar după administrarea primei doze ( vezi pct.
4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului curant sau unui
medic din departamentul de urgenţă , care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.
Reacţii cutanate buloase severe
La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de re acţii cutanate buloase severe, cum sunt
sindromul Stevens -Johnson sau necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei reacţiilor
cutanate şi/sau mucoase, pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului curant, înainte de a
conti nua tratamentul.
Modificări ale glicemiei
Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie,
cât şi hiperglicemie , de obicei la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un antidiabetic oral
( de exemplu glibenclam idă) sau cu insulin ă. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La
pacienţi i cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea a tentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).
Prevenirea f otosensibilizării
La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). S e recomandă ca
pacienţii să nu se expună , dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificial e
( de exemplu lampă cu ultraviolete, solar ), în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după
întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea .
Pacienţi trataţi cu antagonişti ai v itamin ei K
Din cauza posibilităţii creşteri i valorilor testelor de coagulare ( timp de protrombină /INR) şi/sau
a pariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacin ă concomitent cu un antagonist al vitaminei K
( de exemplu warfarin a), trebuie monitorizate testele de coagulare ( vezi pct. 4.5).
Reacţii psi hotice
Au fost raportate r eacţii psihotice la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv
levofloxacin ă. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament de
auto- vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină ( vezi pct. 4.8). În cazul în care
paci entul dezvoltă astfel de reacţii , trebuie într eruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite
măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacin a trebuie utilizată la pacienţi
psihotici sau cu antecedente de afecţiuni psihice.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă pre cauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina , la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de ex emplu :
- sindrom de interval QT prelungit congenital ;
- utilizarea concomite ntă de me dicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu ,
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide , antipsihotice);
- dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu , hipokal iemie, hipomagneziemie) ;
- afecţiuni cardiace ( de exemplu , insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).
6
Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin
urmare, se recomandă precauţie atunci c ând sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la
aceste grupe de pacienţi. ( V ezi pct. 4.2 Vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).
Neuropatie pe riferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină , au fost raportat e neuropatie periferică
senzitivă şi neuropatie perifer ică senzitivo -motorie , care pot a vea un debut rapid (vezi pct. 4.8).
T rebuie întreruptă administrarea levofloxacinei dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie ,
pe ntru a preveni instalarea unei afecţiuni ireversibile.
Tulburări hepatobiliare
La admi nistrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la
insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis
( vezi pct. 4.8). Pa cienţi i trebuie sfătuiţi să într erupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar
semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icter ul, urina hipercrom ă, prurit ul sau
sensibilitatea abdominală.
Agravare a miasteniei gravis
Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava
slăbiciunea musculară la pacienţii cu miastenia gravis. Reacţii adverse grave, raportate după punerea
pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea
fluoro chinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţii cu
antecedente cunoscute de miastenia gravis.
Tulburări de vedere
În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie solici tat imediat
consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).
Suprainfecţii
Util izarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea
microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratament ului, trebuie aplicate
măsurile adecvate.
Influenţarea rezultatelor testelor de laborator
La pacienţii trataţi cu levofl oxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals -pozitive.
Poate fi necesară confirmarea printr -o metodă mai spe cifică a rezultatelor pozitive la testele de
depistare a opioizilor.
Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina
rezultate fals -negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacin Kabi
T eofilină , fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare
Într -un studiu clinic, nu s -au evidenţiat niciun fel de interacţiuni f armacocinetic e între levofloxacin ă şi
teofilină . Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului convulsivant când chinolonele
sunt administrate în asociere cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte
medicamente care scad pr agul convulsivant.
7
Concentraţiile plasmatice ale levofloxacin ei au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa
fenbufenului , comparativ cu administrarea ca monoterapie .
Probenecid şi cimetidin ă
Probenecid ul şi cimetidin a au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacin ei.
Clearance- ul renal al levofloxacinei a fost redu s de către cimetidin ă (24%) şi probenecid (34%).
Reducerea clearance- ului renal este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să
blocheze secreţia t ubulară renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este
puţin probabil ca diferenţele farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de
vedere clinic.
Este necesară o atenţie deosebită atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu
medicamente care influenţează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina , în special
la pacienţii cu insuficienţă renală.
Alte informaţii semnificative
Studiile de farmacologie clinică au arătat c ă farmacocinetica levofloxacinei nu a fost influenţată într -o
măsură relevantă clinic, atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă , ranitidină.
Efectele Levofloxacin Kab i asupra altor medicamente
Ciclosporină
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când a fost administrată
concomitent cu levofloxacina .
Antagonişti ai vitamin ei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitamin ei K (de exemplu
warfarină) au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină /INR)
şi/sau sângerări, care pot fi severe. Ca urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K , trebuie
monitorizate te stele de coagulare (vezi pct.4.4).
Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul Q T
Levofloxacin a, similar altor fluorochinolone , trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu
medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT ( de exemplu , medicamente antiaritmice
din clasele IA şi III, medicamente antidepresive trici clice, macrolide , antipsihotice ) (vezi pct. 4.4
Prelungirea intervalului QT ).
Alte informaţii semnificative
Într -un studiu de farmacocinetică privind interac ţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica
teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu
este un inhibitor al CYP1A2.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la
animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
Cu toate acestea , în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un
risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul
8
aflat în perioada de creştere, Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat la gravide ( vezi
pct. 4.3 şi 5.3).
Alăp tarea
Levofloxacin Kabi este contraindicat la femeile care alăptează. Informaţiile existente cu privire la
excreţia levofloxacinei în la ptele uman sunt insuficiente ; cu toate acestea, alte fluorochinolone se
excretă în laptele u man. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale
sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la
organismul aflat în perioada de c reştere, Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizat la
femeile care alăptează ( vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Fertilitatea
Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolani.
4.7 Efecte asupra capacităţ ii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/ vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta
capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, de aceea, pot constitui un factor de risc în
situaţ iile în care aceste abilităţi sunt esenţiale (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea
utilajelor).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300
pa cienţi şi pe o vas tă experienţă după punerea pe piaţă.
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: f oarte frecvente (≥1/10) ,
f recvente (≥1/100 şi <1/10) , mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare ( ≥1/10000 şi < 1/1000),
f oarte rare ( <1/10000) , cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări Infecţii fungice,
inclusiv infecţii cu
Candida
Rezistenţ ă a
microorganismului
patogen
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie
Eozinofilie
Trombocitopenie
Neutropenie
Pancitopenie
Agranulocitoză
Anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Angioedem
Hipersensibilitate
( vezi pct. 4.4)
Şoc anafilactica
Şoc anafilactoida (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Hipoglicemie, în
special la pacienţii
cu diabet zaharat
(vezi pct. 4.4)
Hiperglicemie
Comă hipoglicemică
9
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări psihice Insomnie Anxietate
Stare confuzională
Nervozitat e
Reacţii psihotice (de
exemplu, cu
halucinaţii,
paranoia)
Depresie
Agita ţie
Vise anormale
Coşmaruri
Tulburări psihotice cu
comportament de auto-
vătămare, inclusiv
ideaţie suicidară sau
tentativă de suicid (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale
sistemului ner vos
Cefalee
Ameţeli
Somnolenţă
Tremor
Disgeuzie
Convulsii (vezi pct.
4.3 şi 4.4)
Parestezii
Neuropatie periferică
senzitivă ( vezi pct. 4.4)
Neuropatie periferică
senzitivo-motorie (vezi
pct 4.4)
Parosmie, inclusiv
anosmie
Diskinezie
Tulburări
extrapir amidale
Ageuzie
Sincopă
Hipertensiune
intracraniană benignă
Tulburări oculare Tulburări de vedere,
cum este vederea
înceţoşată (vezi pct.
4.4)
Pierdere tranzitorie a
vederii (vezi pct. 4.4)
Tulburări acustice
şi vestibulare
Vertij Tinitus Pierdere a auzului
Afectare a auzului
Tulburări
cardiace
Tahicardie
Palpitaţii
Tahicardie ventriculară,
care poate duce la stop
cardiac.
Aritmii ventriculare şi
torsada vârfurilor
(raportată predominant
la pacienţii cu factori de
risc pentru prelungirea
intervalului QT),
prelungire a intervalului
QT observată pe
electrocardiogramă
(vezi pct. 4.4 şi 4.9)
Tulburări
vasculare
Flebită Hipotensiune
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee
Bronhospasm
Pneumonită alergică
10
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
Tulburări gastro-
intestinale
Diaree
Vărsături
Greaţă
Dureri abdominale
Dispepsie
Flatulenţă
Constipaţie
Diaree - hemoragică,
care în cazuri foarte rare
poate să indice o
enterocolită, inclusiv
colită
pseudomembranoasă
(vezi pct. 4.4)
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Creştere a
valorilor
enzimelor
hepatice
(AL AT/AS AT,
fosfatază
alcalină, GGT)
Creştere a
bilirubinemiei
Icter şi leziuni hepatice
severe, inclusiv cazuri
de insuficienţă hepatică
acută letală, în special la
pacienţii cu afecţiuni
preexistente severe
(vezi pct. 4.4)
Hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
b
Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit
Urticarie
Hiperhidroză
Necroliză epidermică
toxică
Sindrom Stevens -
Johnson
Eritem polimorf
Reacţii de
fotosensibilizare (vezi
pct. 4.4)
Vasculi tă
leucocitoclastică
Stomatită
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Artralgie
Mialgie
Afecţiuni ale
tendoanelor (vezi
pct. 4.3 şi 4.4),
inclusiv tendinită
(de exemplu, la
nivelul tendonului
lui Ahile )
Slăbiciune
musculară, care
poate avea o
importanţă
deosebită la
pacienţii cu
miastenia gravis
(vezi pct. 4.4)
Rabdomioliză
Ruptură de tendon (de
exemplu a tendonului
lui Ahile ) (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Ruptură de ligament
Ruptură musculară
Artrită
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Creştere a
creatininemiei
Insuficienţă renală
acută (de exemplu
din cauza nefritei
interstiţiale)
Tulburări
generale şi la
Reacţie la
nivelul locului
Astenie Febră Durere (inclusiv dureri
de spate, toracice şi la
11
Clasificare pe
aparate, sisteme
şi organe
Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10 )
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi
<1/1000)
Frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi
estimată din datele
disponibile)
nivelul locului de
administrare
de perfuzare
(durere,
eritem)
nivelul extremităţilor)
a Reacţiile anafilacti ce şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză. b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:
• crize de porfirie la pacienţii cu porfirie
Raportarea reac țiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea cont inuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu
doze mai mari decât cele t erapeutice , cele mai importante semne care sunt de aşteptat după
supradozaj ul acut cu Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă sunt cele de la nivelul sistemului nervos
central , cum sunt confuzie , ameţeli , afectarea stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea
intervalului QT.
În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională,
convulsii, halucinaţii şi tremor.
În caz de supradozaj , trebuie instituit tratament si mptomatic. Trebuie efectuată monit orizarea ECG,
din cauza posibilităţii de prelungire a intervalului QT. H emodializa, inclusiv dializa peritoneal ă şi
DPCA, nu sunt eficiente pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone , codul ATC: J01MA12.
Levofloxacin a este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluoroch inolonelor şi este
enantiomer ul S(-) al substanţei active racemice , ofloxacina.
Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacin a acţionează la nivelul complexului
ADN -giraz ă şi topoizomerazei IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (C
max) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia
minimă inhi bitorie (CMI ).
12
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr -un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale
situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte
mecanisme ale rezistenţei, cum sunt reducerea permeabilității membranelor (frecventă la
Pseudomonas aeruginosa ) şi mecanismele de eflux pot influenţa, de asemenea, sensibilitatea la
levofloxacină.
Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită
mecanismului de acţiune, în general nu există rezistenţă încrucişată î ntre levofloxacină şi alte clase de
medicamente antibacteriene.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă microorganismele
sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe cele cu sensibilitate intermediară de cele rezistente,
sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină ( versiunea 2.0, 2012- 01-
01):
Microorganism patogen Sensibil Rezistent
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤ 2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤ 1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae2,3 ≤ 1 mg/l >1 mg/l
M.catarrhalis3 ≤ 1 mg/l >1 mg/l
Valori critice care nu depind de
specie4 ≤ 1 mg/l >2 mg/l
1 Valorile critice pentru levofloxacină se referă la terapia cu doze mari. 2 Poate apărea un grad scăzut de rezistenţă la fluorochinolone (CMI pentru ciprofloxacină de
0,12- 0,5 mg/l), dar nu există dovezi că această rezistenţă este importantă din punct de
vedere clinic în infecţiile tractului respirator cu H.influenzae. 3 Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică a sensibilităţii sunt foarte rare sau nu au
fost încă raportate . Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene
pentru orice astfel de izolat trebuie repetate , iar dacă rezultatul se confirmă , izolatul trebuie
trimis la un laborator de referinţă . Până când vor exista dovezi privind răspunsul clinic
pentru izolatele confirmate cu CMI peste valoarea critică curentă a rezistenţei, acestea
trebuie raportate ca fiind rezistente . 4 Valorile critice se aplică unei doze administrate oral de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2
şi unei doze administrate intravenos de la 500 mg x 1 până la 500 mg x 2.
Prevalenţa rezistenţei poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii, şi este
oportună existenţa unor informaţii privind rezistenţa locală, în special când trebuie tratate infecţii
severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei
este de aşa natură încât utilitatea medicamentului , cel puţin în tratamentul câtorva tipuri de infecţii,
este discutabilă .
Specii frecvent sensibile
Bacterii a erobe Gram -pozitiv
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
13
Staphylococcus saprophyticus
Streptococi, grup C şi G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Bacterii aerobe Gram -negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Bacterii aerobe Gram -poz itiv
Enterococcus faecali s
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#
Staphylococcus spp. coagulazo-negativ
Bacterii a erobe Gram -negativ
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebs iella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Tulpini cu rezistenţă intrinsecă
14
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium # S.aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone,
inclusiv la levoflaxacină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorb ţie
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţ ii
plasmatice maxime în decurs de 1-2 or e. Biodisponibilitatea absolută este de 99 -100%.
Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei .
Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după utilizarea unei schem e de
tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.
Distribu ţie
Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30-40 %.
Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după adm inistrarea a 500 mg
în doză unică şi în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.
Pătrunderea în ţesuturi le şi fluidele organismului :
S-a demonstrat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alv eolar, macrofagele
alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea,
levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
Levofloxacin a este metaboli zată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind de metil- levofloxacină şi
N -oxid- levofloxacină . Aceşti metaboli ţi reprezintă < 5% din doza administrată , excretată în urină.
Levofloxacin a este stereoch imic stabilă şi nu prezintă fenomenul de inversie chirală.
Elimina re
După administrarea oral ă şi intravenoasă , levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent
(t
½: 6 -8 ore ). Excreţia se produce , în principal , pe cale renală (> 85% din doza administrată ).
Valoarea medie a c learance-ului corporal total ap arent al levofloxacinei după administrarea unei doze
unice de 500 mg a fost de 175+/ -29,2 ml/min.
Nu există diferenţe major e de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă şi cea
oral ă, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile .
Liniaritate
Levofloxacin a respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei
renale scad eliminarea şi clearence- ul levofloxacinei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare creşte , după cum este prezentat în tabelul de mai jos :
15
Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral
Clcr [ml/min] ml/min] 13 26 57
t1/2 [ore] 35 27 9
Pacienţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacin ei între subiecţii tineri şi cei
vârstnici , cu excepţ ia celor asociate diferenţelor clearance- ului creatininei.
Diferenţe legate de sex
Analize s eparate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici până la marginale
ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex . Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe
legate de sex să fie relevante clinic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar
singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea matur izării, ca rezultat al toxicităţii materne.
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar in vitro , a
indus aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi
atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburi de cromatide
surori, sinteză neprogramată de ADN, teste de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial
genotoxic.
Studii le efectuate la şoarece au arăta t că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte
mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într -un test de fotomutagenitate şi a redus
dezvoltarea tumorală într -un test de fotocarcinogenitate.
Similar celorlalte fluorochino lone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule
şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului )
Acid clorhidric ( pentru ajustarea pH -ului )
Apă pentru preparate injectabile .
6.2 Incompatibilităţi
Le vofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu heparin ă sau soluţii alcaline (de
exemplu, bicarbonat de sod iu).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţ ionate la pct. 6.6.
16
6.3 Perioada de valabilitate
Soluţia perfuzabilă în ambalaj comercial :
Flacon KabiPac tip “bottlepack” a 50 ml şi 100 ml: 3 ani
Pungi freeflex a 50 ml: 18 luni
Pungi freeflex a 100 ml: 2 ani.
Soluţia diluată:
Nu este necesară diluarea înainte de administrare .
Stabilitatea chimică şi fizică în uz a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru 3 ore la
temperatura de 25°C.
După prima deschidere :
D in punct de vedere microbiologic , medicamentul trebuie utilizat imediat ( în decurs de 3 ore). Dacă
nu este utilizat imediat ( în decurs de 3 ore), durata şi condiţiile de păstrare în uz anterior administrării
medicamentului reprezintă responsabilitatea util izatorului, cu excepţia situaţiilor când
reconst ituirea/diluarea a avut loc în condiţii controlate şi validate .
În timpul perfuzării , nu este necesară protejarea de lumină .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacon KabiPac tip “bottlepack”:
A se pă stra flaconul în cutie , pentru a fi proteja t de lumină .
A nu se păstra la frigider sau congela .
Pung ă free flex:
A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C.
A se păstra punga în cutie, pentru a fi protejat ă de lumină .
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon a 100 ml conţinând 50 ml soluţie perfuzabilă: f lacon din polietilenă de joasă densitate KabiPac
( tip “bottlepack ”) cu capacitatea de 100 ml , închis cu un capac care conţine un disc din cauciuc .
Mărimi de ambalaj : 1, 10 şi 25 flacoane
Pungă a 100 ml conţinând 50 ml soluţie perfuzabilă: pungă din poliolefin e free flex cu capacitatea de
100 ml.
Mărimi de ambalaj: 10 şi 20 pungi.
Flacon a 100 ml conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă: flacon din polietilenă de joasă densitate
KabiPac (tip “bottlepack ”) cu capacitatea de 100 ml, închis cu un capac care conţine un disc din
cauciuc.
Mărimi de ambalaj: 1,10 şi 25 flacoane.
Pungă a 100 ml conţinând 100 ml soluţie perfuzabilă: pungă din poliolefine free flex cu capacitatea de
100 ml.
Mărimi de ambalaj: 10 şi 20 pungi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
17
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile :
Levofloxacin Kabi soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii per fuzabile:
- glucoză 50 mg/ml ( 5%),
- glucoză -Ringer 25 mg/ml ( 2,5%),
- clorură de sodiu 9 mg/ml ( 0,9%),
- soluţii de aminoacizi
Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
e -mail:
office@fresenius- kabi.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6167/ 2014/01 -10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoiri i autoriza ţiei : Februarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2014
