VENLAFAXINA ACTAVIS 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Venlaflaxină Actavis 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Venlaflaxină Actavis 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Venlaflaxină Actavis 75 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlaflaxină echivalent cu venlaflaxină 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Zahăr maxim 92,69 mg
Galben amurg FCF (E 110) 0,0006 mg
Venlaflaxină Actavis 150 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlaflaxină echivalent cu venlaflaxină 150 mg
Excipienţi cu efect cunoscut:
Zahăr maxim 185,38 mg
Galben amurg FCF (E110) 0,0183 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită.
Venlaflaxină Actavis 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule numărul „1” cu cap galben şi corp transparent care conţin pelete de culoare albă până la aproape
albă.
Venlaflaxină Actavis 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule numărul „0” cu cap galben-ocru deschis şi corp transparent care conţin pelete de culoare albă
până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
2 Tratamentul tulburării anxioase generalizate.
Tratamentul tulburării anxioase sociale.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia
clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la
intervale mai mici de 4 zile.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
e dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot
lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7
zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de
75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi
3 crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
e dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu
toate acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu,
din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate
faţă de neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză
eficace iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venla
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o scădere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o scădere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei
cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie scăzută treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
4 Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu capsule de
venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza
de 37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi
înlocuită cu doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este
posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa
activă în tractul digestiv în ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi
poate fi regăsită în scaun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din
cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este
posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică
faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă
urări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii
ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau
tentative de suicid, de aceea trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O metaanaliză a
studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări
psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive,
comparativ cu cel placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare
modificării dozei. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea
monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau
ideaţii cu caracter suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a
solicita asistenţă medicală imediat ce apar astfel de simptome.
5 Copii şi adolescenţi
Venlafaxina capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu
vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea
(în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul
studiilor clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat
impune luarea deciziei de tratament,
pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt
disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al
creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, in special in cazul utilizării concomitente cu medicamente,
care pot afecta sistemul serotoninergic de neurotransmitere (inclusiv triptani, ISRS, IRSN, litiu,
sibutramină, sunătoare (Hypericum perforatum), fentanil și anologii săi, tramadol, dexometorfan,
tapentadol, petidină, metadonă și pentazocină), a medicamentelor care inhibă metabolismul serotoninei,
precum IMOA ca albastu de metilen, a precursorilor serotoninei (precum suplimente cu triptofan) sau a
antipsihoticelor sau altor antagoniști dopaminergici. (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Sindromul serotoninergic în forma sa cea mai severă, poate semăna cu SNM, care include hipertermie,
rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuații rapide ale semnelor vitale și modificări
ale stării psihice.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină și alte medicamente ce pot afecta sistemul neurotransmițător
serotoninergic și/sau dopaminergic este justifictă din punc de vedere clinic, se recomandă monitorizarea
atentă a pacientului, în special la inițierea tratamentului și la creșterea dozelor.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a cenlafaxinei cu precursorii serotoninei (cum sunt suplimentele
de triptofan).
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să
fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
preexistentă trebuie controlată înaintea iniţierii
tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după
creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise
de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
6 Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă
cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de prelungire a segmentului QTc,
torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară și aritmie cardiacă letală asociată cu utilizarea venlafaxinei, în
special în caz de supradozaj sau la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea segmentului
QTc/TdP. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă sau
prelungire a segmentului QTc, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,
se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente,
iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care
dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Evenimentele
hemoragice asociate utilizării ISRS și IRSN au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis și peteșii, la
hemoragii gastrointestinale și care pun în pericol viața. Riscul de hemoragie poate fi accentuat lapacienţii
care utilizează venlafaxină. Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă precauţie în
nclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi
inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea
valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu
medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată pentru scăderea în greutate, nici în
monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie
în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
7 La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de
agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate
la întreruperea tratamentului (în timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ
31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de
intensitate slabă sau moderată, totuşi, ele pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile de
la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la
pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi
dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni
sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin
scăderea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului
(vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate
de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv, şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită
de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi
dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poatecreşte
riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxina poate modifica controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau doza antidiabeticului oral.
Interacțiuni cu analizele de laborator pentru identificarea medicamentelor
La pacienții care utilizează venlafaxină au fost raportate rezultate fals pozitive ale testelor de screening
pentru fenciclidină (PCP) și amfetamină. Acest lucru este determinat de lipsa de specificitate a testelor de
screening. Rezultatele fals pozitive sunt de așteptat în primele zile după întreruperea tratamentului cu
venlafaxină. Testele de cromatografie, precum cromatografia de gaz/spectrometria de masă moleculară pot
distinge venlafaxina de PCP și amfetamine.
Excipientul galben amurg FCF (E110) inclus în învelişul capsulelor poate provoca reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie de glucoză-galactoză, sau insuficienţă sucroză – izomaltoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
8 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO
este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se
recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu
un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care
s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic
malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune care poate ameninţa viaţa, în special în cazul utilizării concomitente a altor
agenţi ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS, INRS, litiu,
sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum]), fentanil și analogii săi, tramadol, dextrometorfan,
tapentadol, petidină, metadonă și pentazocină), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei
(precum IMAO, de exemplu albastru de metilen) cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de
triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști dopaminergici (vezi pct. 4.3 și 4.4) .
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un IRSN sau un
agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Medicamente cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
medicamente cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea
concomitentă a venlafaxinei cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor medicamentelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
9 Medicamente care prelungest intervalul QT
Riscul de prelungire a intervalului QTc și/sau de aritmii ventriculare (de exemplu TdP) este crescut în
cazul utilizării concomitente a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea
concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Clasele relevante includ:
Antiaritmice de clasa Ia și III (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină)
Unele macrolide (de exemplu eritromicină)
Unele antihistaminice
Unele antibiotice chinolone (de exemplu moxifloxacină)
Lista de mai sus nu este exhaustivă, existând și alte medicamente cunoscute pentru capacitatea de a crește
semnificativ intervalul QT care trebuie evitate.
Efectele
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea
CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) în urma
administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir,
claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-
desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un
inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică
şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere
cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C
max, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru
haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi
venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
10 Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului
său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a
venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max pentru
indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au
dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie sau spitalizare
prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul
trimestru de sarcină, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu tratamentul cu
IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei având în vedere mecanismul de acţiune
înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În majoritatea
cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Ulterior
punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de sugari hrăniţi la sân care au prezentat plâns, iritabilitate şi tulburări
de somn. După oprirea alăptării au fost raportate, de asemenea, simptome compatibile cu întreruperea
tratamentului cu venlafaxină. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin urmare, decizia de a
continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu venlafaxină capsule cu eliberare
prelungită trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
venlafaxină capsule cu eliberare prelungită pentru mamă.
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile).
Aparate, sisteme
si organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice și
limfatice Trombocitopenie,
afecțiuni ale sângelui
(inclusiv
agranulocitoză,
anemie aplastică,
neutropenie,
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacții anafilactice
Tulburări
endocrine Sindrom de secreție
inadecvată de hormon
antidiuretic
Tulburări
metabolice și de
nutriție Apetit alimentar
scăzut Hiponatremie
Tulburări psihice Stare de confuzie,
depersonalizare,
anorgasmie,
libido scăzut,
nervozitate,
insomnie, visuri
anormale Halucinații,
derealizare,
agitație, orgasm
anormal (la
femei), apatie,
hipomanie,
bruxism Manie Ideație suicidară și
comportament
suicidar**, delir,
agresivitate***
Tulburări ale
sistemului nervos Amețeli,
Cefalee* Somnolență,
tremor,
parestezie,
hipertonie Acatizie/agitație
psihomotorie,
sincopă,
mioclonii,
coordonare
anormală,
tulburări de
echilibru,
disgeuzie Convulsii Sindrom neuroleptic
malign (SNM),
sindrom
serotoninergic,
tulburări
extrapiramidale,
inclusiv distonie și
diskinezie, diskinezie
tardivă
Tulburări oculare Tulburări de Glaucom cu unghi
12 vedere, inclusiv
vedere în ceață,
midriază,
tulburări de
acomodare îngust
Tulburări acustice
și vestibulare Tinitus Vertij
Tulburări cardiace Palpitații Tahicardie Fibrilație
ventriculară,
tahicardie
ventriculară (inclusiv
torsada vârfurilor)
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială,
vasodilatație (în
general hiperemie
cutanată
tranzitorie) Hipotensiune
arterială
ortostatică Hipotensiune
arterială, sângerare (la
nivelul mucoaselor)
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Căscat Dispnee Eozinofilie
pulmonară
Tulburări
gastrointestinale Greață,
xerostomie Vărsături, diaree,
constipație Tulburări
Gastrointestinale Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, anomalii ale
testelor de funcție
hepatică
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Hiperhidroză
(inclusiv
transpirații
nocturne) Angioedem,
reacții de
fotosensibilitate,
echimoze, erupție
cutanată
tranzitorie,
alopecie Eritem polimof,
necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice și ale
țesutului
conjunctiv Rabdomioliză
Tulburări renale
și ale căilor
urinare Tulburări
menstruale
asociate cu
sângerare
accentuată sau
sângerare
neregulată (de
exemplu
menoragie,
metroragie),
tulburări de
ejaculare,
disfuncție erectilă
Tulburări Astenie, oboseală.
13 generale și la
nivelul locului de
administrare frisoane
Investigații
diagnostice Colesterolemie
crescută Creștere în
greutate, scădere
în greutate Segment QT
prelungit la
electrocardiogramă,
prelungire a timpului
de sângerare,
prolactinemie
crescută
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% cu venlafaxină faţă de 31,3% cu
placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
*** Vezi pct. 4.4.
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de
intensitate uşoară sau moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin
urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se
facă prin scăderea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi,
au fost observate scăderea apetitului alimentar, scăderea ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi
hipercolesterolemie (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.
De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
14
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel
observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este
clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de
supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna
conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce
beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Mecanism de acțiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.
De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ
reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării
neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H
1-
histaminergici sau α
1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dubluorb, placebocontrolate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
15 În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită
(75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu
eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea
recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu orb, placebo
controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au răspuns la
tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase
generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo controlate,
cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo
controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo controlat, cu
doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Cu toate că doza de 37,5 mg
pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod
consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu orb, pe grupuri paralele de
studiu, placebo controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu orb, pe
grupuri paralele de studiu, placebo controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, la pacienţi adulţi
din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul studiului
cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat
doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo controlate, cu durata de
12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în studiile privind
tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au fost trataţi cu doze fixe de
75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu. De
asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, placebo
controlat, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor
pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în cadrul
studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită
pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV este de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina
şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450
mg pe zi.
Absorbţie
16 După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este absorbită
în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării
presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale
venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă
de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse
după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare
prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de
comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV. Studiile
in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%),
ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii
±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg
şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei
şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
venlafaxină şi ODV este similară
pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozajului de
venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a
observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce
17 clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care
necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O gamă
largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor
puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la
doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere
a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la
om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[Pentru concentraţia de 75 mg]:
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (conţin zahăr, amidon de porumb)
Etilceluloză
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (6 cp)
Hipromeloză (E 15)
Talc
Dibutil sebacat
Acid oleic
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Capsula
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Coloranţi
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
[Pentru concentraţia de 150 mg]:
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (conţin zahăr, amidon de porumb)
Etilceluloză Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (6 cp)
Hipromeloză (E 15)
Talc
Dibutil sebacat
Acid oleic
18 Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Capsula
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Coloranţi
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Albastru brevetat (E131)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 şi 100 capsule.
Flacon din PEÎD cu capac din PEÎD cu filet şi prevăzut cu silicagel ca desicant a câte 50 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7957/2015/01-11
7958/2015/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2009
Reînnoirea autorizației – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Venlaflaxină Actavis 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Venlaflaxină Actavis 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Venlaflaxină Actavis 75 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlaflaxină echivalent cu venlaflaxină 75 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Zahăr maxim 92,69 mg
Galben amurg FCF (E 110) 0,0006 mg
Venlaflaxină Actavis 150 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlaflaxină echivalent cu venlaflaxină 150 mg
Excipienţi cu efect cunoscut:
Zahăr maxim 185,38 mg
Galben amurg FCF (E110) 0,0183 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită.
Venlaflaxină Actavis 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule numărul „1” cu cap galben şi corp transparent care conţin pelete de culoare albă până la aproape
albă.
Venlaflaxină Actavis 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule numărul „0” cu cap galben-ocru deschis şi corp transparent care conţin pelete de culoare albă
până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
2 Tratamentul tulburării anxioase generalizate.
Tratamentul tulburării anxioase sociale.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia
clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la
intervale mai mici de 4 zile.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
e dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe
zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot
lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
e dozei se vor face doar în urma unei evaluări
clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7
zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de
75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi
3 crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
e dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu
toate acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu,
din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate
faţă de neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză
eficace iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venla
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o scădere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o scădere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei
cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie scăzută treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă administrarea împreună cu alimente a capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
4 Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu capsule de
venlafaxină cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza
de 37,5 mg comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi
înlocuită cu doza de 75 mg capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este
posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa
activă în tractul digestiv în ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi
poate fi regăsită în scaun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din
cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un
IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este
posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică
faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un
risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă
urări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii
ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau
tentative de suicid, de aceea trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O metaanaliză a
studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări
psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive,
comparativ cu cel placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare
modificării dozei. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea
monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau
ideaţii cu caracter suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a
solicita asistenţă medicală imediat ce apar astfel de simptome.
5 Copii şi adolescenţi
Venlafaxina capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu
vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea
(în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul
studiilor clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat
impune luarea deciziei de tratament,
pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt
disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al
creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, in special in cazul utilizării concomitente cu medicamente,
care pot afecta sistemul serotoninergic de neurotransmitere (inclusiv triptani, ISRS, IRSN, litiu,
sibutramină, sunătoare (Hypericum perforatum), fentanil și anologii săi, tramadol, dexometorfan,
tapentadol, petidină, metadonă și pentazocină), a medicamentelor care inhibă metabolismul serotoninei,
precum IMOA ca albastu de metilen, a precursorilor serotoninei (precum suplimente cu triptofan) sau a
antipsihoticelor sau altor antagoniști dopaminergici. (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Sindromul serotoninergic în forma sa cea mai severă, poate semăna cu SNM, care include hipertermie,
rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuații rapide ale semnelor vitale și modificări
ale stării psihice.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină și alte medicamente ce pot afecta sistemul neurotransmițător
serotoninergic și/sau dopaminergic este justifictă din punc de vedere clinic, se recomandă monitorizarea
atentă a pacientului, în special la inițierea tratamentului și la creșterea dozelor.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a cenlafaxinei cu precursorii serotoninei (cum sunt suplimentele
de triptofan).
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să
fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
preexistentă trebuie controlată înaintea iniţierii
tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după
creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise
de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
6 Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Se recomandă precauţie în cazul
pacienţilor cu afecţiuni subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă
cu evoluţie instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie în utilizarea la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de prelungire a segmentului QTc,
torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară și aritmie cardiacă letală asociată cu utilizarea venlafaxinei, în
special în caz de supradozaj sau la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea segmentului
QTc/TdP. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă sau
prelungire a segmentului QTc, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,
se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente,
iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care
dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă captarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Evenimentele
hemoragice asociate utilizării ISRS și IRSN au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis și peteșii, la
hemoragii gastrointestinale și care pun în pericol viața. Riscul de hemoragie poate fi accentuat lapacienţii
care utilizează venlafaxină. Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă precauţie în
nclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi
inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolului seric. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea
valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamente destinate
scăderii ponderale, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu
medicamente destinate scăderii ponderale. Venlafaxina nu este indicată pentru scăderea în greutate, nici în
monoterapie, nici în asocierea cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie
în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
7 La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
Similar altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente de
agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate
la întreruperea tratamentului (în timpul scăderii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ
31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de
intensitate slabă sau moderată, totuşi, ele pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile de
la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la
pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi
dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni
sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin
scăderea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului
(vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate
de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv, şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită
de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi
dăunătoare.
Xerostomie
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poatecreşte
riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.
Diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxina poate modifica controlul glicemiei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau doza antidiabeticului oral.
Interacțiuni cu analizele de laborator pentru identificarea medicamentelor
La pacienții care utilizează venlafaxină au fost raportate rezultate fals pozitive ale testelor de screening
pentru fenciclidină (PCP) și amfetamină. Acest lucru este determinat de lipsa de specificitate a testelor de
screening. Rezultatele fals pozitive sunt de așteptat în primele zile după întreruperea tratamentului cu
venlafaxină. Testele de cromatografie, precum cromatografia de gaz/spectrometria de masă moleculară pot
distinge venlafaxina de PCP și amfetamine.
Excipientul galben amurg FCF (E110) inclus în învelişul capsulelor poate provoca reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie de glucoză-galactoză, sau insuficienţă sucroză – izomaltoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
8 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, precum moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO
este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se
recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu
un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care
s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic
malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune care poate ameninţa viaţa, în special în cazul utilizării concomitente a altor
agenţi ce pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS, INRS, litiu,
sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum]), fentanil și analogii săi, tramadol, dextrometorfan,
tapentadol, petidină, metadonă și pentazocină), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei
(precum IMAO, de exemplu albastru de metilen) cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de
triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști dopaminergici (vezi pct. 4.3 și 4.4) .
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un IRSN sau un
agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Medicamente cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
medicamente cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea
concomitentă a venlafaxinei cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor medicamentelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
9 Medicamente care prelungest intervalul QT
Riscul de prelungire a intervalului QTc și/sau de aritmii ventriculare (de exemplu TdP) este crescut în
cazul utilizării concomitente a altor medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea
concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Clasele relevante includ:
Antiaritmice de clasa Ia și III (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină)
Unele macrolide (de exemplu eritromicină)
Unele antihistaminice
Unele antibiotice chinolone (de exemplu moxifloxacină)
Lista de mai sus nu este exhaustivă, existând și alte medicamente cunoscute pentru capacitatea de a crește
semnificativ intervalul QT care trebuie evitate.
Efectele
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţii metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea
CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP2D6 ML,
respectiv MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP2D6 ML, respectiv MR) în urma
administrării ketoconazolului. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir,
claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-
desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un
inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică
şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere
cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a C
max, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru
haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi
venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
10 Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a afectat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără a afecta concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului
său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a
venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a C
max pentru
indinavir. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au
dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, susţinere respiratorie sau spitalizare
prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul
trimestru de sarcină, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu tratamentul cu
IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei având în vedere mecanismul de acţiune
înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/INRS în ultima parte a sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn
Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice, fie simptomelor de expunere. În majoritatea
cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore de la naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Ulterior
punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de sugari hrăniţi la sân care au prezentat plâns, iritabilitate şi tulburări
de somn. După oprirea alăptării au fost raportate, de asemenea, simptome compatibile cu întreruperea
tratamentului cu venlafaxină. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin urmare, decizia de a
continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu venlafaxină capsule cu eliberare
prelungită trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu
venlafaxină capsule cu eliberare prelungită pentru mamă.
11
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile).
Aparate, sisteme
si organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Cu frecvență
necunoscută
Tulburări
hematologice și
limfatice Trombocitopenie,
afecțiuni ale sângelui
(inclusiv
agranulocitoză,
anemie aplastică,
neutropenie,
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacții anafilactice
Tulburări
endocrine Sindrom de secreție
inadecvată de hormon
antidiuretic
Tulburări
metabolice și de
nutriție Apetit alimentar
scăzut Hiponatremie
Tulburări psihice Stare de confuzie,
depersonalizare,
anorgasmie,
libido scăzut,
nervozitate,
insomnie, visuri
anormale Halucinații,
derealizare,
agitație, orgasm
anormal (la
femei), apatie,
hipomanie,
bruxism Manie Ideație suicidară și
comportament
suicidar**, delir,
agresivitate***
Tulburări ale
sistemului nervos Amețeli,
Cefalee* Somnolență,
tremor,
parestezie,
hipertonie Acatizie/agitație
psihomotorie,
sincopă,
mioclonii,
coordonare
anormală,
tulburări de
echilibru,
disgeuzie Convulsii Sindrom neuroleptic
malign (SNM),
sindrom
serotoninergic,
tulburări
extrapiramidale,
inclusiv distonie și
diskinezie, diskinezie
tardivă
Tulburări oculare Tulburări de Glaucom cu unghi
12 vedere, inclusiv
vedere în ceață,
midriază,
tulburări de
acomodare îngust
Tulburări acustice
și vestibulare Tinitus Vertij
Tulburări cardiace Palpitații Tahicardie Fibrilație
ventriculară,
tahicardie
ventriculară (inclusiv
torsada vârfurilor)
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială,
vasodilatație (în
general hiperemie
cutanată
tranzitorie) Hipotensiune
arterială
ortostatică Hipotensiune
arterială, sângerare (la
nivelul mucoaselor)
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Căscat Dispnee Eozinofilie
pulmonară
Tulburări
gastrointestinale Greață,
xerostomie Vărsături, diaree,
constipație Tulburări
Gastrointestinale Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, anomalii ale
testelor de funcție
hepatică
Afecțiuni cutanate
și ale țesutului
subcutanat Hiperhidroză
(inclusiv
transpirații
nocturne) Angioedem,
reacții de
fotosensibilitate,
echimoze, erupție
cutanată
tranzitorie,
alopecie Eritem polimof,
necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
prurit, urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice și ale
țesutului
conjunctiv Rabdomioliză
Tulburări renale
și ale căilor
urinare Tulburări
menstruale
asociate cu
sângerare
accentuată sau
sângerare
neregulată (de
exemplu
menoragie,
metroragie),
tulburări de
ejaculare,
disfuncție erectilă
Tulburări Astenie, oboseală.
13 generale și la
nivelul locului de
administrare frisoane
Investigații
diagnostice Colesterolemie
crescută Creștere în
greutate, scădere
în greutate Segment QT
prelungit la
electrocardiogramă,
prelungire a timpului
de sângerare,
prolactinemie
crescută
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% cu venlafaxină faţă de 31,3% cu
placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
*** Vezi pct. 4.4.
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeală,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de
intensitate uşoară sau moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin
urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se
facă prin scăderea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice placebo controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi,
au fost observate scăderea apetitului alimentar, scăderea ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi
hipercolesterolemie (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.
De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
14
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel
observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este
clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de
supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna
conducere a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce
beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Mecanism de acțiune
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.
De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ
reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării
neurotransmiţătorilor şi a legării la receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H
1-
histaminergici sau α
1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dubluorb, placebocontrolate, desfăşurate pe
termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, care au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii placebo controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă
între 8 şi 12 săptămâni, care au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
15 În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită
(75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu
eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea
recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu orb, placebo
controlat, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au răspuns la
tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase
generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo controlate,
cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo
controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo controlat, cu
doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Cu toate că doza de 37,5 mg
pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod
consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării anxioase
sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu orb, pe grupuri paralele de
studiu, placebo controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu orb, pe
grupuri paralele de studiu, placebo controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, la pacienţi adulţi
din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul studiului
cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat
doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel în care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo controlate, cu durata de
12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în studiile privind
tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au fost trataţi cu doze fixe de
75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu. De
asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, placebo
controlat, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor
pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în cadrul
studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită
pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV este de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina
şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450
mg pe zi.
Absorbţie
16 După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată, venlafaxina este absorbită
în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării
presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale
venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă
de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse
după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de
comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare
prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de
comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la proteinele plasmatice umane este minimă pentru concentraţiile
terapeutice (27%, respectiv 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV. Studiile
in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%),
ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii
±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 L/h/kg
şi respectiv 0,4±0,2 L/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei
şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
venlafaxină şi ODV este similară
pentru metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozajului de
venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a
observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al venlafaxinei s-a prelungit cu
aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală
normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce
17 clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care
necesită hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au adus nicio dovadă de carcinogeneză. O gamă
largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor
puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la
doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere
a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la
om, egală cu 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[Pentru concentraţia de 75 mg]:
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (conţin zahăr, amidon de porumb)
Etilceluloză
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (6 cp)
Hipromeloză (E 15)
Talc
Dibutil sebacat
Acid oleic
Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Capsula
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Coloranţi
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
[Pentru concentraţia de 150 mg]:
Conţinutul capsulei
Sfere de zahăr (conţin zahăr, amidon de porumb)
Etilceluloză Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (6 cp)
Hipromeloză (E 15)
Talc
Dibutil sebacat
Acid oleic
18 Dioxid de siliciu colloidal anhidru
Capsula
Laurilsulfat de sodiu
Gelatină
Coloranţi
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Albastru brevetat (E131)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC/Al a câte 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 şi 100 capsule.
Flacon din PEÎD cu capac din PEÎD cu filet şi prevăzut cu silicagel ca desicant a câte 50 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður,
Islanda
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7957/2015/01-11
7958/2015/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2009
Reînnoirea autorizației – Iulie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2015
