NORDITROPIN SIMPLEXx 10 mg/1,5ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml, soluţie injectabilă în cartuș
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml
1 ml soluţie conţine somatropină 6,70 mg.
Somatropină (ADN recombinant, produs prin inginerie genetică, din tulpini de E-coli)
1 mg somatropină corespunde la 3 UI (Unităţi Internaţionale) de somatropină.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Copii
Deficitul creşterii, produs de insuficienţa hormonului somatotrop (GHD)
Deficitul creşterii la fetiţe, datorat disgeneziei gonadale (sindrom Turner)
Întârzierea creşterii la copii aflaţi în perioada de prepubertate, determinată de insuficienţa renală
cronică
Tulburare de creştere (talie curentă < -2,5 SDS la o înălţime a părinţilor < -1 SDS), la copii cu talie
mică la naştere, cu greutatea şi/sau talia la naştere sub 2 DS, care au eşuat în recuperarea creşterii,
(HV SDS < 0 în timpul ultimului an), cu vârsta de 4 ani sau peste.
Adulţi
Deficit al hormonului de creştere cu debut în copilărie:
Pacienţii cu GHD cu debut în copilărie trebuie reevaluaţi pentru capacitatea secretorie de hormon de
creştere după încheierea creşterii. Testarea nu este necesară pentru cei cu peste trei deficite de hormoni
pituitari, cu GHD sever datorat unei cauze genetice specifice, datorat unor anormalităţi structurale
hipotalamo-hipofizare, datorat unor tumori ale sistemului nervos central sau ca urmare a unor doze
înalte de iradiere craniană sau cu GHD secundar unei afecţiuni sau leziuni hipotalamo-hipofizare, daca
măsurătorile plasmatice ale factorului 1 de creştere asemănător insulinei-1 (IGF-I) < -2 SDS după cel
puţin patru săptămâni de la întreruperea tratamentului cu hormon de creştere.
2
Pentru toţi ceilalţi pacienţi , o determinare IGF-I şi o stimulare a hormonului de creştere sunt necesare.
Deficit al hormonului de creştere cu debut la vârsta adultă:
GHD pronunţat, într-o afecţiune hipotalamo-hipofizară cunoscută, iradiere craniană şi leziuni
traumatice ale creierului. GHD ar trebui asociat cu o altă insuficienţă hormonală a axului hipotalamo-
hipofizar, decât cea de prolactină. GHD ar trebui să fie demonstrat printr-un test de provocare, efectuat
după instituirea terapiei de substituţie adecvate oricărei alte insuficienţe hormonale a axului
hipotalamo-hipofizar.
La adulţi, testul diagnostic de elecţie este testul de toleranţă la insulină.
În cazul în care acest test este contraindicat, trebuie utilizate alte teste de provocare, alternative.
Este recomandat testul combinat de eliberare arginină-hormon de creştere.
Testele la arginină sau la glucagon pot fi, de asemenea, luate în considerare, însă aceste teste au
valoare diagnostică mai mică decât cea a testului hipoglicemiei provocate de insulină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Norditropin trebuie prescris doar de către medici specialişti care posedă cunoştinţe despre indicaţia
terapeutică pentru care a fost recomandat.
Doze
Doza trebuie individualizată, stabilindu-se în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic la tratament al
pacientului.
Doze recomandate
Copii și adolescenți
Deficitul de creştere, produs de insuficienţa hormonului somatotrop (nanism hipofizar)
0,025-0,035 mg somatropină/kg şi zi sau 0,7-1,0 mg somatropină/m2 şi zi
Atunci când GHD persistă după încheierea creşterii, tratamentul cu hormon de creştere trebuie
continuat pentru a obţine dezvoltarea completă somatică a adultului, inclusiv masa corporală şi
acumularea minerală osoasă (pentru recomandări în privinţa dozajului, vezi Terapia de substituţie la
adulţi).
Sindrom Turner
0,045-0,067 mg somatropină/kg şi zi sau 1,3-2,0 mg somatropină/m2 şi zi
Insuficienţa renală cronică
0,050 mg somatropină/kg şi zi sau 1,4 mg somatropină/m2 şi zi (vezi pct. 4.4)
Talie mică la naştere
0,035 mg somatropină/kg şi zi sau 1,0 mg/m2 şi zi
Doza uzuală recomandată este de 0,035 mg somatropină/kg şi zi până când este atinsă înălţimea finală
(vezi pct. 5.1).
Tratamentul trebuie întrerupt după primul an de administrare, dacă deviaţia standard (DS) a vitezei de
creştere este mai mică de +1.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă viteza de creştere este mai mică de 2 cm/an şi dacă vârsta osoasă
corespunzătoare închiderii cartilajelor de creştere epifizare este mai mare de 14 ani (la fete) sau de 16
ani (la băieţi).
Adulţi
Terapie de substituţie la adulţi
Doza trebuie stabilită individual, în funcţie de necesarul de hormon.
La pacienţii la care GHD a debutat în copilărie, doza uzuală recomandată este de 0,2 – 0,5 mg/zi cu
ajustarea dozei pe baza determinării concentraţiei de IGF-I.
3
La pacienţii cu debut al GHD la vârsta adultă, se recomandă începerea tratamentului cu o doză foarte
mică, 0,1-0,3 mg somatropină pe zi. Se recomandă creşterea treptată a dozei, la intervale lunare, în
funcţie de răspunsul clinic şi de reacţiile adverse. Ca indicator pentru stabilirea dozei se va măsura
concentraţia plasmatică a IGF-1. Femeile ar putea necesita doze mai mari decât bărbaţii, în timp ce
bărbaţii pot manifesta o sensibilitate crescută în timp pentru IGF-I. Aceasta înseamnă că femeile, în
special cele tratate cu terapie de substituţie estrogenică pe cale orală, sunt sub-tratate în timp ce
bărbaţii sunt trataţi mai mult decât este necesar.
Dozele necesare scad odată cu vârsta. Doza de întreţinere recomandată poate varia în funcţie de
organism, dar rareori depăşeşte 1,0 mg somatropină pe zi.
Mod de administrare
În general, se recomandă administrarea zilnică în doză unică, seara, prin injectare subcutanată. Pentru
prevenirea lipoatrofiei, locul injectării trebuie schimbat la fiecare administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Somatropina nu trebuie utilizată atunci când există dovezi ale activităţii unei tumori. Tumorile
intracraniene trebuie să fie inactive şi terapia antitumorală trebuie să fie finalizată înainte de a începe
terapia GH. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se constată prezenţa unei tumori.
Somatropina nu trebuie utilizată pentru stimularea creşterii longitudinale la copii cu epifizele închise.
Pacienţii cu complicaţii acute critice, ca urmare a unor intervenţii chirurgicale pe cord deschis,
intervenţii chirurgicale abdominale, politraumatisme prin accidentare, insuficienţă respiratorie acută
sau care prezintă afecţiuni asemănătoare, nu trebuie să urmeze tratament cu somatropină (vezi pct.
4.4).
La copii cu insuficienţă renală cronică, tratamentul cu Norditropin SimpleXx trebuie
întrerupt în momentul efectuării unui transplant renal.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Copiii trataţi cu somatropină trebuie examinaţi periodic de către un medic specialist.
Tratamentul cu somatropină trebuie prescris numai de către un medic specializat în diagnosticarea şi
tratamentul insuficienţei hormonului somatotrop.
Acest lucru este valabil şi în cazul deficitului din sindromul Turner, din insuficienţa renală cronică şi
la copiii cu talie mică la naştere.
În cazul copiilor cu insuficienţă renală cronică nu există date privind înălţimea finală (la maturitate)
care poate fi atinsă după tratamentul cu Norditropin.
Doza zilnică maximă recomandată nu trebuie să fie depăşită (a se vedea punctul 4.2).
Stimularea creşterii longitudinale la copii se poate produce numai până la închiderea discurilor
epifizare.
Copii
Tratamentul deficitului de hormon de creştere la pacienţii cu sindrom Prader-Willi.
După iniţierea tratamentului cu somatropină la pacienţi cu sindrom Prader-Willi au fost raportate
cazuri de moarte subită în cazurile care au prezentat unul sau mai mulţi factori de risc: obezitate
severă, istoric de obstrucţie a căilor aeriene superioare sau apnee nocturnă, sau infecţii respiratorii
neidentificate.
Talie redusă pentru vârsta gestaţională
Înainte de a începe tratamentul la copii cu talie mică la naştere, trebuie exclusă orice altă etiologie
cauze medicale sau tratamente care ar putea explica tulburarea de creştere.
4
Există o experienţă limitată în iniţierea tratamentului pentru pacienţii cu talie redusă la naştere, aflaţi la
debutul pubertăţii. De aceea nu se recomandă iniţierea tratamentului în perioada de debut a pubertăţii.
Experienţa la pacienţii cu sindrom Silver-Russell este limitată.
Sindromul Turner
La pacienţii cu sindrom Turner trataţi cu somatropină este recomandată monitorizarea creşterii
mâinilor şi picioarelor, iar în cazul în care se observă o accelerare a creşterii se recomandă o scădere a
dozei, la o valoare situată la limita inferioară a intervalului de dozaj recomandat.
La fetele cu sindrom Turner a fost înregistrat în general un risc crescut de a dezvolta otită medie. De
aceea se impune examinarea otică, cel puţin o dată pe an.
Afectarea renală cronică
La copii cu insuficienţă renală cronicaă, doza se stabileşte individual si trebuie ajustată în funcţie de
raspunsul la tratament (vezi pct. 4.2). Tulburarea de crestere trebuie diagnosticata corect, înaintea
începerii tratamentului cu somatropină, prin urmarirea cresterii sub tratament optim pentru afectiunea
renală, timp de cel putin un an. Tratamentul uzual al uremiei cu produse medicamentoase si daca este
necesar, dializa, trebuie mentinut în timpul administrarii somatropinei.
Pacientii cu afectiuni renale cronice prezintă, de regulă, scaderea functiei renale.
Totuşi, ca masură de precautie, în timpul tratamentului cu somatropină, functia renală trebuie
supravegheată pentru a depista o scadere excesivă sau o crestere a ratei filtrarii glomerulare (ceea ce
poate asocia hiperfiltrare).
Scolioza
Scolioza poate avansa la orice copil în timpul creşterii rapide. Semnele scoliozei trebuie monitorizate
în timpul tratamentului. Nu există dovezi că tratamentul cu somatropină a mărit incidenţa sau
severitatea scoliozei.
Glicemia şi insulina
În sindromul Turner şi la copiii cu talie mică la naştere se recomandă măsurarea glicemiei în condiţii
de repaus alimentar înainte de începerea tratamentului şi ulterior anual. La pacienţii cu risc crescut de
diabet zaharat (de exemplu diabet zaharat în antecedentele heredocolaterale, obezitate, rezistenţă
severă la insulină, acanthosis nigricans) trebuie efectuat testul de toleranţă la glucoză (TTG). Dacă se
declanşează diabetul zaharat, nu trebuie administrată somatropina.
Deoarece somatropina influenţează metabolismul glucidic, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a
evidenţia intoleranţa la glucoză.
IGF-I
În sindromul Turner şi la copiii cu talie mică la naştere se recomandă determinarea valorii serice IGF-1
înainte de începerea tratamentului şi de două ori pe an, ulterior. Dacă la determinări repetate valorile
IGF-1 depăşesc de +2 DS (deviaţii standard) comparativ cu valorile de referinţă pentru vârstă şi
statusul pubertar, doza trebuie redusă pentru a atinge valoarea normală al IGF-1.
Unele dintre succesele obţinute cu tratamentul cu hormon uman de creştere la copii cu talie mică la
naştere pot fi reduse dacă tratamentul este întrerupt înainte de atingerea înălţimii finale.
Adulţi
Deficitul de hormon de creştere la adulţi
Deficitul de hormon de creştere la adulţi este o afecţiune cronică şi trebuie tratată corespunzător, totuşi
există o experienţă limitată la pacienţii în vârstă de peste 60 ani sau la cei cu peste cinci ani de
tratament cu hormon de creştere.
General
Neoplazii
La copiii sau adulţii care sunt trataţi cu somatropină nu sunt dovezi pentru creşterea riscului de
afecţiuni maligne primare.
5
La pacienţii în remisie completă a tumorilor sau a afecţiunilor maligne, tratamentul cu somatropină nu
a fost asociat cu o creştere a ratei de recăderi.
În general, o uşoară creştere a afecţiunilor maligne secundare a fost observată la pacienţii care au
supravieţuit cancerelor în perioada copilăriei şi cărora li s-a administrat hormon de creştere, mai
frecevente fiind tumorile intracraniene. Se consideră că factorul de risc dominant pentru afecţiunile
maligne secundare este expunerea anterioară la iradiere.
Pacienţii cu remisie completă a afecţiunii maligne se vor urmări atent pentru recădere după
introducerea somatropinei în terapie.
Leucemia
Leucemia a fost raportată la un număr redus de pacienţi cu deficitul de hormon de creştere, dintre care
unii au fost trataţi cu somatropină. Cu toate acestea, nu există dovezi că incidenţa leucemiei este mai
mare la pacienţii trataţi cu somatropină în absenţa factorilor predispozanţi.
Hipertensiunea intracraniană benignă
În caz de cefalee severă sau persistentă, tulburări vizuale, greaţă şi/sau vărsături, se recomandă
efectuarea examenului fundului de ochi pentru evidenţierea unui edem papilar. Dacă edemul papilar
este confirmat, trebuie luat în considerare diagnosticul de hipertensiune intracraniană benignă şi dacă
este cazul, trebuie întrerupt tratamentul cu somatropină.
În prezent, nu există suficiente date pentru a stabili conduita clinică la pacienţii la care hipertensiunea
intracraniană a apărut în timpul tratamentului, a fost tratată şi a dispărut. Dacă se reîncepe tratamentul
cu somatropină, este necesară o supraveghere atentă a simptomelor de hipertensiune intracraniană.
Pacienţii cu deficit de hormon somatotrop secundar unei leziuni intracraniene, trebuie examinaţi
frecvent pentru depistarea evoluţiei sau recurenţei procesului etiologic respectiv.
Funcţia tiroidiană
Somatropina creşte conversia extratiroidiană a T3 şi T4 şi ca atare poate revela un hipotiroidism
incipient. Din această cauză, monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie efectuată la toţi pacienţii. La
pacienţii cu hipopituitarism, terapia de substituţie standard trebuie monitorizată cu atenţie atunci când
se administrează tratament cu somatropină.
La pacienţii cu o afecţiune hipofizară evolutivă, se poate dezvolta hipotiroidie.
Pacienţii cu sindrom Turner au un risc crescut de a dezvolta hipotiroidie primară asociată cu anticorpi
anti-tiroidieni. Deoarece hipotiroidia poate interfera cu răspunsul la tratamentul cu somatropină,
pacienţii trebuie supuşi periodic testării funcţiei tiroidiene şi dacă este cazul, trebuie să primească
terapie de substituţie cu hormon tiroidian.
Sensibilitatea la insulină
Deoarece somatropina poate reduce sensibilitatea la insulină, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a
evidenţia o posibilă intoleranţă la glucoză (vezi pct. 4.5). La
pacienţii cu diabet zaharat, după
începerea tratamentului cu somatropină, ar putea să fie necesară ajustarea dozei de insulină. Pacienţii
cu diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei cu
somatropină.
Anticorpi
Similar tuturor produselor conţinând somatropină, un procentaj redus de pacienţi poate dezvolta
anticorpi la somatropină. Capacitatea de legare a acestor anticorpi este redusă şi nu exercită un efect
asupra ratei de creştere. Trebuie efectuată testarea pentru anticorpi la somatropină la toţi pacienţii care
înregistrează un eşec terapeutic.
Experienţa din studii clinice
Două studii clinice controlate placebo pe pacienţi din unităţi de terapie intensivă, au arătat o creştere a
mortalităţii la pacienţii cu boli acute critice, ca urmare a complicaţiilor după intervenţii chirurgicale pe
6
cord deschis sau abdominale, politraumatisme prin accidentare sau insuficienţă respiratorie acută, care
au fost trataţi cu doze mari de somatropină (5,3-8 mg/zi).
Siguranţa continuării tratamentului cu somatropină la pacienţii care primesc terapie de substituţie
conform indicaţiilor aprobate şi care dezvoltă concomitent aceste boli, nu a fost stabilită. De aceea,
potenţialul beneficiu al continuării tratamentului cu somatropină la pacienţii cu boli acute critice
trebuie atent evaluat în raport cu riscul potenţial.
Un studiu clinic randomizat, deschis (intervalul de dozaj: 0,045-0,090 mg somatropină/kg şi zi) la
pacienţi cu sindrom Turner a indicat posibilitatea riscului de otită externă şi medie, dependent de doză.
Creşterea numărului de cazurilor de infecţii otice nu a determinat o creştere a intervenţiilor
chirurgicale la nivel otic în comparaţie cu grupul de pacienţi din studiu aflaţi sub tratament cu doze
mai scăzute de hormon uman de creştere.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi poate inhiba creşterea, contracarând astfel efectul de
stimulare a creşterii al produselor conţinând somatropină. La pacienţii cu deficit de ACTH, terapia de
substituţie cu glucocorticoizi trebuie ajustată cu grijă pentru a evita un efect inhibitor asupra
somatropinei.
Date dintr-un studiu clinic de interacţiune, efectuat la adulţi cu deficit de hormon de creştere,
sugerează că administrarea de somatropină poate creşte clearance-ul compuşilor metabolizaţi de
izoenzimele citocromului P450. Clearance-ul compuşilor metabolizaţi de citocromul P450 3A4 (de
exemplu: steroizii sexuali, corticosteroizii, medicamentele anticonvulsivante şi ciclosporina) pot fi
deosebit de crescute, rezultând o concentraţie plasmatică redusă a acestor compuşi. Nu este cunoscută
semnificaţia clinică a acestui fapt.
Efectul somatropinei asupra taliei finale poate fi de asemenea influenţat de terapie suplimentară cu alţi
hormoni, cum ar fi gonadotropina, steroizi anabolizanţi, estrogen şi hormoni tiroidieni.
La pacienţii trataţi cu insulină, poate fi necesară ajustarea dozei de insulină după iniţierea
tratamentului cu somatropină (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Studiile clinice de interacțiune au fost efectuate doar cu adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate pe animale nu au oferit date suficiente despre efectele asupra sarcinii, dezvoltării
embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Nu sunt disponibile date din sarcini expuse
tratamentului. De aceea, medicamentele conţinând somatropină nu sunt recomandate în timpul sarcinii
şi la femei cu potenţial reproductiv care nu folosesc metode contraceptive.
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii cu medicamente conţinând somatropină la femei care alăptează. Nu se
cunoaşte dacă somatropina este excretată în laptele uman. De aceea se impune precauţie în cazul
administrării de medicamente conţinând somatropină la femei car
e alăptează.
Fertilitatea
Studii clinice privind fertilitatea nu au fost efectuate cu Norditropin.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Norditropin SimpleXx nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
7
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu deficit de hormon de creştere sunt caracterizaţi printr-un deficit de volum extracelular.
Acest deficit va fi corectat la iniţierea tratamentului cu somatropină.
În timpul tratamentului se poate produce retenţie hidrosalină cu edeme periferice în special la adulţi.
Sindromul de canal carpian nu este o reacţie adversă frecventă, dar poate fi depistat şi la adulţi.
Aceste manifestări sunt de regulă pasagere şi fiind dependente de doză, pot necesita reducerea
tranzitorie a dozei.
La adulţi pot să apară, de asemenea, artralgii de intensitate slabă, mialgii şi parestezii, dar de obicei
sunt autolimitante.
La copii, reacţiile adverse sunt mai puţin frecvente sau rare.
Date din experienţa studiilor clinice:
Aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente
(>1/10)
Frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie La adulţi :diabet
zaharat tip 2
Tulburări ale
sistemului nervos La adulţi: cefalee
şi parestezie La adulţi: sindrom
de canal carpian.
La copii: cefalee
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat La adulţi: prurit La copii: erupţii
cutanate
tranzitorii
Afecţiuni musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv La adulţi:
artralgii,
anchiloză
articulară şi
mialgii La adulţi: rigiditate
musculară La copii:
artralgii şi
mialgii
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare La adulţi: edeme
periferice ( a se
vedea textul de
mai sus) La adulţi şi copii:
dureri la locul de
injectare.
La copii: reacţii
alergice la locul de
injectare La copii: edeme
periferice
În timpul tratamentului cu somatropină, la copiii cu sindrom Turner, a fost raportată o accelerare a
creşterii mâinilor şi picioarelor.
Un studiu clinic randomizat, deschis a arătat o tendinţă de creştere a incidenţei de otită medie în cazul
pacienţilor cu sindrom Turner trataţi cu doze crescute de Norditropin. Totuşi, creşterea numărului de
cazurilor de infecţii otice nu a determinat o creştere a intervenţiilor chirurgicale la nivel otic în
comparaţie cu grupul de pacienţi din studiu aflaţi sub tratament cu doze mai scăzute de hormon uman
de creştere.
8
Date din experienţa de după punerea pe piaţă:
Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarele au fost raportate spontan şi în
urma unei analize generale sunt considerate a fi posibil legate de tratamentul cu Norditropin.
Frecvența acestor evenimente adverse nu poate fi estimată din datele disponibile.
- Neoplasm benign sau malign ( inclusiv chisturi și polipi): Un număr redus de pacienți cu
deficiență a hormonilor de creștere au raportat leucemie (vezi pct.4.4)
- Tulburări ale sistemului imunitar: Hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Formarea de anticorpi anti-
somatropină. Titrurile și capacitățile de legare ale anticorpilor sunt foarte scăzute și nu au
interferat cu răspunsul statural la administrarea Norditropin
- Tulburări endocrine: Hipotiroidism. Scăderea nivelurilor serice de tiroxină (vezi pct. 4.4)
- Tulburări de metabolism și de nutriție: Hiperglicemia (vezi pct. 4.4)
- Tulburări ale sistemului nervos: Hipertensiunea intracraniană benignă(vezi pct. 4.4)
- Afecțiuni musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: Epifizioliza femurală superioară.
Epifizioliza femurală superioară poate să apară mai frecvent la pacienții cu tulburări endocrine,
boala Calvé-Perthes. Boala Calvé-Perthes.poate apare mai frecvent la pacienții cu statura mică.
- Investigații: creștere a nivelului de fosfatază alcalină în sânge.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut poate conduce iniţial la scăderea glicemiei, urmată de creşterea acesteia.
Scăderea glicemiei a fost evidenţiată biochimic, dar nu au fost observate semne clinice de
hipoglicemie.
Supradozajul cronic poate duce la semne şi simptome asemănătoare efectelor cunoscute ale excesului
de hormon de creştere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Somatropină şi agonişti de somatropină, codul ATC: H01AC01.
Mecanism de acțiune
Norditropin SimpleXx conţine somatropină, hormon uman de creştere produs prin tehnologie ADN-
recombinant. Este o polipeptidă anabolică formată din 191 de aminoacizi stabilizaţi prin două punţi
disulfurice, cu o greutate moleculară de aproximativ 22000 Daltoni.
Efectele sistemice ale somatropinei sunt stimularea creşterii osoase şi somatice şi influenţarea marcată
a proceselor metabolice.
Efecte farmacodinamice
Atunci când deficitul de hormon de creştere este tratat, are loc o armonizare a proceselor metabolice,
rezultând creşterea masei musculare şi scăderea depozitelor adipoase.
Somatropina îşi exercită majoritatea acţiunilor prin intermediul factorului de creştere 1 insulin-like
(IGF-1), care este produsă în ţesuturile întregului corp, dar predominant în ficat. Mai mult de 90% din
IGF-1 este legat de proteine (IGFBP), din care fracţiunea IGFBP-3 este cea mai importantă.
9
În condiţii de stress, se observă cu precădere efectele lipolitice şi de cruţare a maselor musculare ale
hormonului.
Somatropina creşte, de asemenea, turnover-ul osos, fapt indicat de creşterea nivelelor plasmatice ale
markerilor biochimici osoşi. La adulţi, masa osoasă scade uşor în timpul primelor luni de tratament,
datorită unei resorbţii osoase mai pronunţate; masa osoasă va creşte în cazul unui tratament prelungit.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la copii cu talie mică la naştere au fost utilizate doze de 0,033 şi 0,067 mg
somatropină/kg şi pe zi, până la atingerea înălţimii finale. La 56 pacienţi care au continuat tratamentul
şi au atins (sau aproape au atins) înălţimea finală, principala modificare pornind de la înălţimea la
începutul tratamentului a fost de +1,90 SDS (0,033 mg somatropină/kg şi pe zi) şi de +2,19 SDS
(0,067 mg somatropină/kg şi pe zi).
Date din literatura de specialitate referitoare la copii cu talie mică la naştere netrataţi, fără o recuperare
spontană precoce, sugerează o creştere târzie de 0,5 SDS. Datele de siguranţă pe termen lung sunt încă
limitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După perfuzia intravenoasă de Norditropin SimpleXx (33 ng somatropină/kg/min timp de 3 ore) la 9
pacienţi cu deficit de hormon de creştere, au fost obţinute următoarele rezultate: timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost de 21,11,7 min, clearance-ul metabolic a fost de 2,33 0,58
ml/kg/min şi volumul aparent de distribuţie a fost de 67,6 14,6 ml/kg.
După administrarea subcutanată a Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m
2) la 31 de subiecţi sănătoşi (având
secreţia endogenă de somatropină inhibată prin infuzia continuă de somatostatin), a fost obţinută o
concentraţie maximă a hormonului uman de creştere de 42–46 ng/ml, după aproximativ 4 ore. Prin
urmare, timpul de înjumătăţire prin eliminare al hormonului uman de creştere este de aproximativ 2,6
ore.
În plus, a fost demonstrat că diferitele concentraţii ale Norditropin SimpleXx sunt bioechivalente între
ele şi de asemenea, cu Norditropin, după administrarea subcutanată la subiecţi sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele farmacologice generale asupra SNC, sistemului cardiovascular şi aparatului respirator după
administrarea Norditropin SimpleXx, cu şi fără degradare forţată, au fost studiate la şoarece şi
şobolan; a fost evaluată şi funcţia renală.
Produsul de degradare nu a prezentat efecte diferite comparativ cu Norditropin şi Norditropin
SimpleXx. Toate cele trei preparate au determinat o scădere dependentă de doză a volumului urinar şi
a retenţiei ionilor de sodiu şi de clorură.
La şobolan, s-a demonstrat bioechivalenţa dintre Norditropin SimpleXx şi Norditropin.
Produsul de degradare al Norditropin SimpleXx s-a dovedit, de asemenea, bioechivalent cu
Norditropin SimpleXx.
Studiile de toxicitate în doze unice sau repetate şi studiile de toleranţă locală ale Norditropin
SimpleXx sau ale produsului de degradare, nu au evidenţiat nici un efect toxic sau de lezare a ţesutului
muscular.
Toxicitatea excipientului poloxamer 188 a fost testată la şoarece, şobolan, iepure şi câine; nu s-a
observat nici un efect toxic.
Poloxamer 188 a fost rapid absorbit de la locul de injectare, fără o retenţie semnificativă a dozei la
acest nivel. Poloxamer 188 este eliminat în principal prin urină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
10
Manitol
Histidină
Poloxamer 188
Fenol
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a ambalajului: a se păstra timp de maxim 4 săptămâni la frigider (+2°C –
+8°C).
În mod alternativ medicamentul poate fi păstrat timp de 3 săptămâni la temperaturi sub +25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C – 8C), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se
congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentui după prima deschidere vezi pct. 6.3.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 mg în 1,5 ml soluţie în cartuş (din sticlă de tip I) închis la partea inferioară cu un dop din cauciuc
(sigiliu din cauciuc de tip I ) în formă de piston, iar la partea superioară cu dop din cauciuc (sigiliu din
cauciuc de tip I) laminat, în formă de disc, sigilat cu un capac din aluminiu. Capacul din aluminiu este
protejat cu un capac colorat (albastru). Mărimi de ambalaj: 1 şi 3 cartuşe şi un ambalaj multiplu cu 5 x
1 cartuşe.
Cartuşele sunt ambalate în blistere, introduse în cutii.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml (albastru) trebuie utilizat numai cu dispozitivul cu cod de culoare
NordiPen
10 (albastru)). Dacă nu țineți cont de codul de culoare al Nordipen, consecința ar putea fi o
dozare incorectă. Instrucțiunile pentru utilizarea Norditropin SimpleXx în NordiPen sunt furnizate
împreună cu ambalajele respective. Pacienții sunt sfătuiți să citească cu atenție instrucțiunile.
Pacienții se vor spăla pe mâini cu apă și săpun și/sau dezinfectant înainte de utiliza Norditropin. Nu
agitaţi puternic cartuşul Norditropin.
Nu utilizaţi Norditropin SimpleXx dacă soluţia apoasă este opalescentă sau decolorată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml: 1488/2009/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml, soluţie injectabilă în cartuș
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml
1 ml soluţie conţine somatropină 6,70 mg.
Somatropină (ADN recombinant, produs prin inginerie genetică, din tulpini de E-coli)
1 mg somatropină corespunde la 3 UI (Unităţi Internaţionale) de somatropină.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Copii
Deficitul creşterii, produs de insuficienţa hormonului somatotrop (GHD)
Deficitul creşterii la fetiţe, datorat disgeneziei gonadale (sindrom Turner)
Întârzierea creşterii la copii aflaţi în perioada de prepubertate, determinată de insuficienţa renală
cronică
Tulburare de creştere (talie curentă < -2,5 SDS la o înălţime a părinţilor < -1 SDS), la copii cu talie
mică la naştere, cu greutatea şi/sau talia la naştere sub 2 DS, care au eşuat în recuperarea creşterii,
(HV SDS < 0 în timpul ultimului an), cu vârsta de 4 ani sau peste.
Adulţi
Deficit al hormonului de creştere cu debut în copilărie:
Pacienţii cu GHD cu debut în copilărie trebuie reevaluaţi pentru capacitatea secretorie de hormon de
creştere după încheierea creşterii. Testarea nu este necesară pentru cei cu peste trei deficite de hormoni
pituitari, cu GHD sever datorat unei cauze genetice specifice, datorat unor anormalităţi structurale
hipotalamo-hipofizare, datorat unor tumori ale sistemului nervos central sau ca urmare a unor doze
înalte de iradiere craniană sau cu GHD secundar unei afecţiuni sau leziuni hipotalamo-hipofizare, daca
măsurătorile plasmatice ale factorului 1 de creştere asemănător insulinei-1 (IGF-I) < -2 SDS după cel
puţin patru săptămâni de la întreruperea tratamentului cu hormon de creştere.
2
Pentru toţi ceilalţi pacienţi , o determinare IGF-I şi o stimulare a hormonului de creştere sunt necesare.
Deficit al hormonului de creştere cu debut la vârsta adultă:
GHD pronunţat, într-o afecţiune hipotalamo-hipofizară cunoscută, iradiere craniană şi leziuni
traumatice ale creierului. GHD ar trebui asociat cu o altă insuficienţă hormonală a axului hipotalamo-
hipofizar, decât cea de prolactină. GHD ar trebui să fie demonstrat printr-un test de provocare, efectuat
după instituirea terapiei de substituţie adecvate oricărei alte insuficienţe hormonale a axului
hipotalamo-hipofizar.
La adulţi, testul diagnostic de elecţie este testul de toleranţă la insulină.
În cazul în care acest test este contraindicat, trebuie utilizate alte teste de provocare, alternative.
Este recomandat testul combinat de eliberare arginină-hormon de creştere.
Testele la arginină sau la glucagon pot fi, de asemenea, luate în considerare, însă aceste teste au
valoare diagnostică mai mică decât cea a testului hipoglicemiei provocate de insulină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Norditropin trebuie prescris doar de către medici specialişti care posedă cunoştinţe despre indicaţia
terapeutică pentru care a fost recomandat.
Doze
Doza trebuie individualizată, stabilindu-se în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic la tratament al
pacientului.
Doze recomandate
Copii și adolescenți
Deficitul de creştere, produs de insuficienţa hormonului somatotrop (nanism hipofizar)
0,025-0,035 mg somatropină/kg şi zi sau 0,7-1,0 mg somatropină/m2 şi zi
Atunci când GHD persistă după încheierea creşterii, tratamentul cu hormon de creştere trebuie
continuat pentru a obţine dezvoltarea completă somatică a adultului, inclusiv masa corporală şi
acumularea minerală osoasă (pentru recomandări în privinţa dozajului, vezi Terapia de substituţie la
adulţi).
Sindrom Turner
0,045-0,067 mg somatropină/kg şi zi sau 1,3-2,0 mg somatropină/m2 şi zi
Insuficienţa renală cronică
0,050 mg somatropină/kg şi zi sau 1,4 mg somatropină/m2 şi zi (vezi pct. 4.4)
Talie mică la naştere
0,035 mg somatropină/kg şi zi sau 1,0 mg/m2 şi zi
Doza uzuală recomandată este de 0,035 mg somatropină/kg şi zi până când este atinsă înălţimea finală
(vezi pct. 5.1).
Tratamentul trebuie întrerupt după primul an de administrare, dacă deviaţia standard (DS) a vitezei de
creştere este mai mică de +1.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă viteza de creştere este mai mică de 2 cm/an şi dacă vârsta osoasă
corespunzătoare închiderii cartilajelor de creştere epifizare este mai mare de 14 ani (la fete) sau de 16
ani (la băieţi).
Adulţi
Terapie de substituţie la adulţi
Doza trebuie stabilită individual, în funcţie de necesarul de hormon.
La pacienţii la care GHD a debutat în copilărie, doza uzuală recomandată este de 0,2 – 0,5 mg/zi cu
ajustarea dozei pe baza determinării concentraţiei de IGF-I.
3
La pacienţii cu debut al GHD la vârsta adultă, se recomandă începerea tratamentului cu o doză foarte
mică, 0,1-0,3 mg somatropină pe zi. Se recomandă creşterea treptată a dozei, la intervale lunare, în
funcţie de răspunsul clinic şi de reacţiile adverse. Ca indicator pentru stabilirea dozei se va măsura
concentraţia plasmatică a IGF-1. Femeile ar putea necesita doze mai mari decât bărbaţii, în timp ce
bărbaţii pot manifesta o sensibilitate crescută în timp pentru IGF-I. Aceasta înseamnă că femeile, în
special cele tratate cu terapie de substituţie estrogenică pe cale orală, sunt sub-tratate în timp ce
bărbaţii sunt trataţi mai mult decât este necesar.
Dozele necesare scad odată cu vârsta. Doza de întreţinere recomandată poate varia în funcţie de
organism, dar rareori depăşeşte 1,0 mg somatropină pe zi.
Mod de administrare
În general, se recomandă administrarea zilnică în doză unică, seara, prin injectare subcutanată. Pentru
prevenirea lipoatrofiei, locul injectării trebuie schimbat la fiecare administrare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Somatropina nu trebuie utilizată atunci când există dovezi ale activităţii unei tumori. Tumorile
intracraniene trebuie să fie inactive şi terapia antitumorală trebuie să fie finalizată înainte de a începe
terapia GH. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se constată prezenţa unei tumori.
Somatropina nu trebuie utilizată pentru stimularea creşterii longitudinale la copii cu epifizele închise.
Pacienţii cu complicaţii acute critice, ca urmare a unor intervenţii chirurgicale pe cord deschis,
intervenţii chirurgicale abdominale, politraumatisme prin accidentare, insuficienţă respiratorie acută
sau care prezintă afecţiuni asemănătoare, nu trebuie să urmeze tratament cu somatropină (vezi pct.
4.4).
La copii cu insuficienţă renală cronică, tratamentul cu Norditropin SimpleXx trebuie
întrerupt în momentul efectuării unui transplant renal.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Copiii trataţi cu somatropină trebuie examinaţi periodic de către un medic specialist.
Tratamentul cu somatropină trebuie prescris numai de către un medic specializat în diagnosticarea şi
tratamentul insuficienţei hormonului somatotrop.
Acest lucru este valabil şi în cazul deficitului din sindromul Turner, din insuficienţa renală cronică şi
la copiii cu talie mică la naştere.
În cazul copiilor cu insuficienţă renală cronică nu există date privind înălţimea finală (la maturitate)
care poate fi atinsă după tratamentul cu Norditropin.
Doza zilnică maximă recomandată nu trebuie să fie depăşită (a se vedea punctul 4.2).
Stimularea creşterii longitudinale la copii se poate produce numai până la închiderea discurilor
epifizare.
Copii
Tratamentul deficitului de hormon de creştere la pacienţii cu sindrom Prader-Willi.
După iniţierea tratamentului cu somatropină la pacienţi cu sindrom Prader-Willi au fost raportate
cazuri de moarte subită în cazurile care au prezentat unul sau mai mulţi factori de risc: obezitate
severă, istoric de obstrucţie a căilor aeriene superioare sau apnee nocturnă, sau infecţii respiratorii
neidentificate.
Talie redusă pentru vârsta gestaţională
Înainte de a începe tratamentul la copii cu talie mică la naştere, trebuie exclusă orice altă etiologie
cauze medicale sau tratamente care ar putea explica tulburarea de creştere.
4
Există o experienţă limitată în iniţierea tratamentului pentru pacienţii cu talie redusă la naştere, aflaţi la
debutul pubertăţii. De aceea nu se recomandă iniţierea tratamentului în perioada de debut a pubertăţii.
Experienţa la pacienţii cu sindrom Silver-Russell este limitată.
Sindromul Turner
La pacienţii cu sindrom Turner trataţi cu somatropină este recomandată monitorizarea creşterii
mâinilor şi picioarelor, iar în cazul în care se observă o accelerare a creşterii se recomandă o scădere a
dozei, la o valoare situată la limita inferioară a intervalului de dozaj recomandat.
La fetele cu sindrom Turner a fost înregistrat în general un risc crescut de a dezvolta otită medie. De
aceea se impune examinarea otică, cel puţin o dată pe an.
Afectarea renală cronică
La copii cu insuficienţă renală cronicaă, doza se stabileşte individual si trebuie ajustată în funcţie de
raspunsul la tratament (vezi pct. 4.2). Tulburarea de crestere trebuie diagnosticata corect, înaintea
începerii tratamentului cu somatropină, prin urmarirea cresterii sub tratament optim pentru afectiunea
renală, timp de cel putin un an. Tratamentul uzual al uremiei cu produse medicamentoase si daca este
necesar, dializa, trebuie mentinut în timpul administrarii somatropinei.
Pacientii cu afectiuni renale cronice prezintă, de regulă, scaderea functiei renale.
Totuşi, ca masură de precautie, în timpul tratamentului cu somatropină, functia renală trebuie
supravegheată pentru a depista o scadere excesivă sau o crestere a ratei filtrarii glomerulare (ceea ce
poate asocia hiperfiltrare).
Scolioza
Scolioza poate avansa la orice copil în timpul creşterii rapide. Semnele scoliozei trebuie monitorizate
în timpul tratamentului. Nu există dovezi că tratamentul cu somatropină a mărit incidenţa sau
severitatea scoliozei.
Glicemia şi insulina
În sindromul Turner şi la copiii cu talie mică la naştere se recomandă măsurarea glicemiei în condiţii
de repaus alimentar înainte de începerea tratamentului şi ulterior anual. La pacienţii cu risc crescut de
diabet zaharat (de exemplu diabet zaharat în antecedentele heredocolaterale, obezitate, rezistenţă
severă la insulină, acanthosis nigricans) trebuie efectuat testul de toleranţă la glucoză (TTG). Dacă se
declanşează diabetul zaharat, nu trebuie administrată somatropina.
Deoarece somatropina influenţează metabolismul glucidic, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a
evidenţia intoleranţa la glucoză.
IGF-I
În sindromul Turner şi la copiii cu talie mică la naştere se recomandă determinarea valorii serice IGF-1
înainte de începerea tratamentului şi de două ori pe an, ulterior. Dacă la determinări repetate valorile
IGF-1 depăşesc de +2 DS (deviaţii standard) comparativ cu valorile de referinţă pentru vârstă şi
statusul pubertar, doza trebuie redusă pentru a atinge valoarea normală al IGF-1.
Unele dintre succesele obţinute cu tratamentul cu hormon uman de creştere la copii cu talie mică la
naştere pot fi reduse dacă tratamentul este întrerupt înainte de atingerea înălţimii finale.
Adulţi
Deficitul de hormon de creştere la adulţi
Deficitul de hormon de creştere la adulţi este o afecţiune cronică şi trebuie tratată corespunzător, totuşi
există o experienţă limitată la pacienţii în vârstă de peste 60 ani sau la cei cu peste cinci ani de
tratament cu hormon de creştere.
General
Neoplazii
La copiii sau adulţii care sunt trataţi cu somatropină nu sunt dovezi pentru creşterea riscului de
afecţiuni maligne primare.
5
La pacienţii în remisie completă a tumorilor sau a afecţiunilor maligne, tratamentul cu somatropină nu
a fost asociat cu o creştere a ratei de recăderi.
În general, o uşoară creştere a afecţiunilor maligne secundare a fost observată la pacienţii care au
supravieţuit cancerelor în perioada copilăriei şi cărora li s-a administrat hormon de creştere, mai
frecevente fiind tumorile intracraniene. Se consideră că factorul de risc dominant pentru afecţiunile
maligne secundare este expunerea anterioară la iradiere.
Pacienţii cu remisie completă a afecţiunii maligne se vor urmări atent pentru recădere după
introducerea somatropinei în terapie.
Leucemia
Leucemia a fost raportată la un număr redus de pacienţi cu deficitul de hormon de creştere, dintre care
unii au fost trataţi cu somatropină. Cu toate acestea, nu există dovezi că incidenţa leucemiei este mai
mare la pacienţii trataţi cu somatropină în absenţa factorilor predispozanţi.
Hipertensiunea intracraniană benignă
În caz de cefalee severă sau persistentă, tulburări vizuale, greaţă şi/sau vărsături, se recomandă
efectuarea examenului fundului de ochi pentru evidenţierea unui edem papilar. Dacă edemul papilar
este confirmat, trebuie luat în considerare diagnosticul de hipertensiune intracraniană benignă şi dacă
este cazul, trebuie întrerupt tratamentul cu somatropină.
În prezent, nu există suficiente date pentru a stabili conduita clinică la pacienţii la care hipertensiunea
intracraniană a apărut în timpul tratamentului, a fost tratată şi a dispărut. Dacă se reîncepe tratamentul
cu somatropină, este necesară o supraveghere atentă a simptomelor de hipertensiune intracraniană.
Pacienţii cu deficit de hormon somatotrop secundar unei leziuni intracraniene, trebuie examinaţi
frecvent pentru depistarea evoluţiei sau recurenţei procesului etiologic respectiv.
Funcţia tiroidiană
Somatropina creşte conversia extratiroidiană a T3 şi T4 şi ca atare poate revela un hipotiroidism
incipient. Din această cauză, monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie efectuată la toţi pacienţii. La
pacienţii cu hipopituitarism, terapia de substituţie standard trebuie monitorizată cu atenţie atunci când
se administrează tratament cu somatropină.
La pacienţii cu o afecţiune hipofizară evolutivă, se poate dezvolta hipotiroidie.
Pacienţii cu sindrom Turner au un risc crescut de a dezvolta hipotiroidie primară asociată cu anticorpi
anti-tiroidieni. Deoarece hipotiroidia poate interfera cu răspunsul la tratamentul cu somatropină,
pacienţii trebuie supuşi periodic testării funcţiei tiroidiene şi dacă este cazul, trebuie să primească
terapie de substituţie cu hormon tiroidian.
Sensibilitatea la insulină
Deoarece somatropina poate reduce sensibilitatea la insulină, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a
evidenţia o posibilă intoleranţă la glucoză (vezi pct. 4.5). La
pacienţii cu diabet zaharat, după
începerea tratamentului cu somatropină, ar putea să fie necesară ajustarea dozei de insulină. Pacienţii
cu diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei cu
somatropină.
Anticorpi
Similar tuturor produselor conţinând somatropină, un procentaj redus de pacienţi poate dezvolta
anticorpi la somatropină. Capacitatea de legare a acestor anticorpi este redusă şi nu exercită un efect
asupra ratei de creştere. Trebuie efectuată testarea pentru anticorpi la somatropină la toţi pacienţii care
înregistrează un eşec terapeutic.
Experienţa din studii clinice
Două studii clinice controlate placebo pe pacienţi din unităţi de terapie intensivă, au arătat o creştere a
mortalităţii la pacienţii cu boli acute critice, ca urmare a complicaţiilor după intervenţii chirurgicale pe
6
cord deschis sau abdominale, politraumatisme prin accidentare sau insuficienţă respiratorie acută, care
au fost trataţi cu doze mari de somatropină (5,3-8 mg/zi).
Siguranţa continuării tratamentului cu somatropină la pacienţii care primesc terapie de substituţie
conform indicaţiilor aprobate şi care dezvoltă concomitent aceste boli, nu a fost stabilită. De aceea,
potenţialul beneficiu al continuării tratamentului cu somatropină la pacienţii cu boli acute critice
trebuie atent evaluat în raport cu riscul potenţial.
Un studiu clinic randomizat, deschis (intervalul de dozaj: 0,045-0,090 mg somatropină/kg şi zi) la
pacienţi cu sindrom Turner a indicat posibilitatea riscului de otită externă şi medie, dependent de doză.
Creşterea numărului de cazurilor de infecţii otice nu a determinat o creştere a intervenţiilor
chirurgicale la nivel otic în comparaţie cu grupul de pacienţi din studiu aflaţi sub tratament cu doze
mai scăzute de hormon uman de creştere.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi poate inhiba creşterea, contracarând astfel efectul de
stimulare a creşterii al produselor conţinând somatropină. La pacienţii cu deficit de ACTH, terapia de
substituţie cu glucocorticoizi trebuie ajustată cu grijă pentru a evita un efect inhibitor asupra
somatropinei.
Date dintr-un studiu clinic de interacţiune, efectuat la adulţi cu deficit de hormon de creştere,
sugerează că administrarea de somatropină poate creşte clearance-ul compuşilor metabolizaţi de
izoenzimele citocromului P450. Clearance-ul compuşilor metabolizaţi de citocromul P450 3A4 (de
exemplu: steroizii sexuali, corticosteroizii, medicamentele anticonvulsivante şi ciclosporina) pot fi
deosebit de crescute, rezultând o concentraţie plasmatică redusă a acestor compuşi. Nu este cunoscută
semnificaţia clinică a acestui fapt.
Efectul somatropinei asupra taliei finale poate fi de asemenea influenţat de terapie suplimentară cu alţi
hormoni, cum ar fi gonadotropina, steroizi anabolizanţi, estrogen şi hormoni tiroidieni.
La pacienţii trataţi cu insulină, poate fi necesară ajustarea dozei de insulină după iniţierea
tratamentului cu somatropină (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Studiile clinice de interacțiune au fost efectuate doar cu adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate pe animale nu au oferit date suficiente despre efectele asupra sarcinii, dezvoltării
embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Nu sunt disponibile date din sarcini expuse
tratamentului. De aceea, medicamentele conţinând somatropină nu sunt recomandate în timpul sarcinii
şi la femei cu potenţial reproductiv care nu folosesc metode contraceptive.
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii cu medicamente conţinând somatropină la femei care alăptează. Nu se
cunoaşte dacă somatropina este excretată în laptele uman. De aceea se impune precauţie în cazul
administrării de medicamente conţinând somatropină la femei car
e alăptează.
Fertilitatea
Studii clinice privind fertilitatea nu au fost efectuate cu Norditropin.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Norditropin SimpleXx nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
7
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu deficit de hormon de creştere sunt caracterizaţi printr-un deficit de volum extracelular.
Acest deficit va fi corectat la iniţierea tratamentului cu somatropină.
În timpul tratamentului se poate produce retenţie hidrosalină cu edeme periferice în special la adulţi.
Sindromul de canal carpian nu este o reacţie adversă frecventă, dar poate fi depistat şi la adulţi.
Aceste manifestări sunt de regulă pasagere şi fiind dependente de doză, pot necesita reducerea
tranzitorie a dozei.
La adulţi pot să apară, de asemenea, artralgii de intensitate slabă, mialgii şi parestezii, dar de obicei
sunt autolimitante.
La copii, reacţiile adverse sunt mai puţin frecvente sau rare.
Date din experienţa studiilor clinice:
Aparate, sisteme şi
organe Foarte frecvente
(>1/10)
Frecvente
(>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
<1/1000)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie La adulţi :diabet
zaharat tip 2
Tulburări ale
sistemului nervos La adulţi: cefalee
şi parestezie La adulţi: sindrom
de canal carpian.
La copii: cefalee
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat La adulţi: prurit La copii: erupţii
cutanate
tranzitorii
Afecţiuni musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv La adulţi:
artralgii,
anchiloză
articulară şi
mialgii La adulţi: rigiditate
musculară La copii:
artralgii şi
mialgii
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare La adulţi: edeme
periferice ( a se
vedea textul de
mai sus) La adulţi şi copii:
dureri la locul de
injectare.
La copii: reacţii
alergice la locul de
injectare La copii: edeme
periferice
În timpul tratamentului cu somatropină, la copiii cu sindrom Turner, a fost raportată o accelerare a
creşterii mâinilor şi picioarelor.
Un studiu clinic randomizat, deschis a arătat o tendinţă de creştere a incidenţei de otită medie în cazul
pacienţilor cu sindrom Turner trataţi cu doze crescute de Norditropin. Totuşi, creşterea numărului de
cazurilor de infecţii otice nu a determinat o creştere a intervenţiilor chirurgicale la nivel otic în
comparaţie cu grupul de pacienţi din studiu aflaţi sub tratament cu doze mai scăzute de hormon uman
de creştere.
8
Date din experienţa de după punerea pe piaţă:
Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarele au fost raportate spontan şi în
urma unei analize generale sunt considerate a fi posibil legate de tratamentul cu Norditropin.
Frecvența acestor evenimente adverse nu poate fi estimată din datele disponibile.
- Neoplasm benign sau malign ( inclusiv chisturi și polipi): Un număr redus de pacienți cu
deficiență a hormonilor de creștere au raportat leucemie (vezi pct.4.4)
- Tulburări ale sistemului imunitar: Hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Formarea de anticorpi anti-
somatropină. Titrurile și capacitățile de legare ale anticorpilor sunt foarte scăzute și nu au
interferat cu răspunsul statural la administrarea Norditropin
- Tulburări endocrine: Hipotiroidism. Scăderea nivelurilor serice de tiroxină (vezi pct. 4.4)
- Tulburări de metabolism și de nutriție: Hiperglicemia (vezi pct. 4.4)
- Tulburări ale sistemului nervos: Hipertensiunea intracraniană benignă(vezi pct. 4.4)
- Afecțiuni musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: Epifizioliza femurală superioară.
Epifizioliza femurală superioară poate să apară mai frecvent la pacienții cu tulburări endocrine,
boala Calvé-Perthes. Boala Calvé-Perthes.poate apare mai frecvent la pacienții cu statura mică.
- Investigații: creștere a nivelului de fosfatază alcalină în sânge.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul acut poate conduce iniţial la scăderea glicemiei, urmată de creşterea acesteia.
Scăderea glicemiei a fost evidenţiată biochimic, dar nu au fost observate semne clinice de
hipoglicemie.
Supradozajul cronic poate duce la semne şi simptome asemănătoare efectelor cunoscute ale excesului
de hormon de creştere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Somatropină şi agonişti de somatropină, codul ATC: H01AC01.
Mecanism de acțiune
Norditropin SimpleXx conţine somatropină, hormon uman de creştere produs prin tehnologie ADN-
recombinant. Este o polipeptidă anabolică formată din 191 de aminoacizi stabilizaţi prin două punţi
disulfurice, cu o greutate moleculară de aproximativ 22000 Daltoni.
Efectele sistemice ale somatropinei sunt stimularea creşterii osoase şi somatice şi influenţarea marcată
a proceselor metabolice.
Efecte farmacodinamice
Atunci când deficitul de hormon de creştere este tratat, are loc o armonizare a proceselor metabolice,
rezultând creşterea masei musculare şi scăderea depozitelor adipoase.
Somatropina îşi exercită majoritatea acţiunilor prin intermediul factorului de creştere 1 insulin-like
(IGF-1), care este produsă în ţesuturile întregului corp, dar predominant în ficat. Mai mult de 90% din
IGF-1 este legat de proteine (IGFBP), din care fracţiunea IGFBP-3 este cea mai importantă.
9
În condiţii de stress, se observă cu precădere efectele lipolitice şi de cruţare a maselor musculare ale
hormonului.
Somatropina creşte, de asemenea, turnover-ul osos, fapt indicat de creşterea nivelelor plasmatice ale
markerilor biochimici osoşi. La adulţi, masa osoasă scade uşor în timpul primelor luni de tratament,
datorită unei resorbţii osoase mai pronunţate; masa osoasă va creşte în cazul unui tratament prelungit.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice la copii cu talie mică la naştere au fost utilizate doze de 0,033 şi 0,067 mg
somatropină/kg şi pe zi, până la atingerea înălţimii finale. La 56 pacienţi care au continuat tratamentul
şi au atins (sau aproape au atins) înălţimea finală, principala modificare pornind de la înălţimea la
începutul tratamentului a fost de +1,90 SDS (0,033 mg somatropină/kg şi pe zi) şi de +2,19 SDS
(0,067 mg somatropină/kg şi pe zi).
Date din literatura de specialitate referitoare la copii cu talie mică la naştere netrataţi, fără o recuperare
spontană precoce, sugerează o creştere târzie de 0,5 SDS. Datele de siguranţă pe termen lung sunt încă
limitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După perfuzia intravenoasă de Norditropin SimpleXx (33 ng somatropină/kg/min timp de 3 ore) la 9
pacienţi cu deficit de hormon de creştere, au fost obţinute următoarele rezultate: timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost de 21,11,7 min, clearance-ul metabolic a fost de 2,33 0,58
ml/kg/min şi volumul aparent de distribuţie a fost de 67,6 14,6 ml/kg.
După administrarea subcutanată a Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m
2) la 31 de subiecţi sănătoşi (având
secreţia endogenă de somatropină inhibată prin infuzia continuă de somatostatin), a fost obţinută o
concentraţie maximă a hormonului uman de creştere de 42–46 ng/ml, după aproximativ 4 ore. Prin
urmare, timpul de înjumătăţire prin eliminare al hormonului uman de creştere este de aproximativ 2,6
ore.
În plus, a fost demonstrat că diferitele concentraţii ale Norditropin SimpleXx sunt bioechivalente între
ele şi de asemenea, cu Norditropin, după administrarea subcutanată la subiecţi sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele farmacologice generale asupra SNC, sistemului cardiovascular şi aparatului respirator după
administrarea Norditropin SimpleXx, cu şi fără degradare forţată, au fost studiate la şoarece şi
şobolan; a fost evaluată şi funcţia renală.
Produsul de degradare nu a prezentat efecte diferite comparativ cu Norditropin şi Norditropin
SimpleXx. Toate cele trei preparate au determinat o scădere dependentă de doză a volumului urinar şi
a retenţiei ionilor de sodiu şi de clorură.
La şobolan, s-a demonstrat bioechivalenţa dintre Norditropin SimpleXx şi Norditropin.
Produsul de degradare al Norditropin SimpleXx s-a dovedit, de asemenea, bioechivalent cu
Norditropin SimpleXx.
Studiile de toxicitate în doze unice sau repetate şi studiile de toleranţă locală ale Norditropin
SimpleXx sau ale produsului de degradare, nu au evidenţiat nici un efect toxic sau de lezare a ţesutului
muscular.
Toxicitatea excipientului poloxamer 188 a fost testată la şoarece, şobolan, iepure şi câine; nu s-a
observat nici un efect toxic.
Poloxamer 188 a fost rapid absorbit de la locul de injectare, fără o retenţie semnificativă a dozei la
acest nivel. Poloxamer 188 este eliminat în principal prin urină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
10
Manitol
Histidină
Poloxamer 188
Fenol
Apă pentru preparate injectabile
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După prima deschidere a ambalajului: a se păstra timp de maxim 4 săptămâni la frigider (+2°C –
+8°C).
În mod alternativ medicamentul poate fi păstrat timp de 3 săptămâni la temperaturi sub +25°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C – 8C), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se
congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentui după prima deschidere vezi pct. 6.3.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10 mg în 1,5 ml soluţie în cartuş (din sticlă de tip I) închis la partea inferioară cu un dop din cauciuc
(sigiliu din cauciuc de tip I ) în formă de piston, iar la partea superioară cu dop din cauciuc (sigiliu din
cauciuc de tip I) laminat, în formă de disc, sigilat cu un capac din aluminiu. Capacul din aluminiu este
protejat cu un capac colorat (albastru). Mărimi de ambalaj: 1 şi 3 cartuşe şi un ambalaj multiplu cu 5 x
1 cartuşe.
Cartuşele sunt ambalate în blistere, introduse în cutii.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml (albastru) trebuie utilizat numai cu dispozitivul cu cod de culoare
NordiPen
10 (albastru)). Dacă nu țineți cont de codul de culoare al Nordipen, consecința ar putea fi o
dozare incorectă. Instrucțiunile pentru utilizarea Norditropin SimpleXx în NordiPen sunt furnizate
împreună cu ambalajele respective. Pacienții sunt sfătuiți să citească cu atenție instrucțiunile.
Pacienții se vor spăla pe mâini cu apă și săpun și/sau dezinfectant înainte de utiliza Norditropin. Nu
agitaţi puternic cartuşul Norditropin.
Nu utilizaţi Norditropin SimpleXx dacă soluţia apoasă este opalescentă sau decolorată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
11
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemarca
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml: 1488/2009/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
