TREZEN 8 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trezen 4 mg comprimate
Trezen 8 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Trezen 4 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 29,1925 mg.
Trezen 8 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 58,385 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Trezen 4 mg comprimate
Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate cu „P” şi „5”, de o parte şi de alta
a liniei mediane, pe una dintre feţe şi cu un şanţ median de divizare pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Trezen 8 mg comprimate
Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „P” şi „6” de o parte şi de alta a
liniei mediane pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
2
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct
miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiunea arterială
Perindoprilul poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau
hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea
primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va
efectua sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la 8 mg.
După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică;
aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se
recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau
sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia.
Următoarele doze de perindopril trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale
ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţa cardiacă simptomatică
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu o doză
iniţială recomandată de 2 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2 săptămâni
până la o doză de 4 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de
răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a
funcţiei renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice
şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă
(vezi pct. 4.4).
3
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari,
aceste deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi
doza va fi crescută la 8 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi dacă s-a dovedit că doza de
4 mg a fost bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg o dată pe zi timp de 1 săptămână, iar în următoarea
săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată
pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă
renală”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală:
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCr ≥ 60 4 mg pe zi
30 < ClCr < 60 2 mg pe zi
15 < ClCr < 30 2 mg, la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*
ClCr < 15 2 mg în ziua şedinţei de dializă * În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacienţii care efectuează
şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Ca
urmare, nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca perindoprilul să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de micul dejun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de edem angioneurotic asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA.
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4
Administrarea concomitentă a Trezen cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată
la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai
probabil, aceasta apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de
administrarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La
pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea
dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în
cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Apariţia unui episod hipotensiv tranzitor, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie
pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, în mod obişnuit, fără dificultate, odată ce
tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, perindoprilul poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu
perindopril.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză
mitrală şi cu obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face
parte din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice,
5
reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În
timpul primelor săptămâni de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un
factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală
trebuie monitorizată.
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere,
de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic.
Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. În
acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretice şi/sau a
tratamentului cu perindopril.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost raportată apariţia edemului
angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi
pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu
perindopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată, până la dispariţia
completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor,
manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru
ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau
laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de
urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor
aeriene. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi
susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot
prezenta un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în cursul tratamentului cu inhibitori ai
ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a
existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita
valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală,
ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării
inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
6
Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor
respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie ) (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiecare afereză.
Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu
cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea
inadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale
enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical
în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea
preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi
să raporteze oricare semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasă
La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o
frecvenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe
crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii care urmează a fi supuşi intervenţiilor chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de
angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
7
înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este datorată
acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, deteriorare a funcţiei
renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi care utilizează alte
medicamente asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină).
Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor
de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o
creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă
este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, se recomandă
monitorizarea regulată a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocada dublă a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a
valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână
gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă
pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză
8
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care determină hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu,
diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagoniştii receptorilor angiotensinei II, AINS,
heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim.
Combinarea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)
Aliskiren:
La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu diabet zaharat creşte riscul de hiperkaliemie, afectare a
funcţiei renale şi a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu diabet zaharat creşte riscul de hiperkaliemie, afectare a
funcţiei renale şi a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Estramustină
Risc crescut de efecte adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedem).
Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amilorid), săruri de potasiu
Hiperkaliemia (potenţial letală), mai ales în combinaţie cu insuficienţa renală (efect aditiv
hiperkaliemic).
Combinaţia de perindopril cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Dacă utilizarea concomitentă este totuşi indicată aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi
cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea de spironolactonă în insuficienţă
cardiacă, vezi mai jos.
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu
litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a
litemiei (vezi pct. 4.4).
9
Utilizare concomitentă care necesită precauţie specială
Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect
mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară
în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi adaptarea dozei antihipertensive dacă
este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu
La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea
tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului,
prin creşterea aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute
progresiv de perindopril.
În hipertensiunea arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice poate determina depleţia de
sare/volum, diureticul trebuie întrerupt înainte de iniţierea inhibitorului ECA, caz în care diureticul
care nu economiseşte potasiu poate fi apoi reintrodus sau inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu o doză
mică şi crescut progresiv.
Ȋn insuficienţa cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu o doză foarte
scăzută, eventual după reducerea dozei de diuretic asociat care nu economiseşte potasiu.
În toate cazurile, funcţia renală (nivelul de creatinină) trebuie monitorizată în timpul primelor câteva
săptămâni de terapie cu inhibitor ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă)
Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi şi cu doze mici de inhibitori
ECA:
Ȋn tratamentul insuficienţei cardiace de clasa II-IV (NYHA) cu o fracţie de ejecţie <40%, şi tratament
anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, există riscul de hiperkaliemie, potenţial letală, în
special în caz de nerespectare a recomandărilor de prescripţie medicală cu privire la această
combinaţie.
Înainte de a iniţia o combinaţie, trebuie verificată absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Monitorizarea atentă a potasemiei şi creatinemiei este recomandată în prima lună de tratament o dată
pe săptămână la început şi, apoi lunar.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
10
corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod
periodic.
Utilizare concomitentă care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii
arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
Risc crescut de angioedem, datorită scăderii activităţii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor ECA.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile nitritoide (cu simptome care includ eritem tranzitoriu la nivelul feţei, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-au administrat tratament injectabil cu
aur (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu este recomandată utilizarea inhibitorilor ECA în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în cursul trimestrelor doi şi trei de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară
creştere a riscului de teratogenitate. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este
considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat
cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine
stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă.
11
Se cunoaşte faptul că, la om, expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul trimestrelor doi şi
trei de sarcină, induce efecte fetotoxice (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc din trimestrul doi de sarcină, se recomandă controlul
ecografic al funcţiei renale fetale şi al craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Trezen în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Trezen şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în
timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Fertilitate
Nu a existat nici un efect asupra capacităţii de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trezen nu are nici o influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar
pot să apară la unii pacienţi reacţii individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la
începutul tratamentului sau în combinaţie cu un alt medicament antihipertensiv.
Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este în concordanţă cu profilul de siguranţă al inhibitorilor
ECA:
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice şi observate cu perindopril sunt:
ameţeli, dureri de cap, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse,
dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţii
cutanate, crampe musculare şi astenie.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă cu
perindopril şi au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA
pe clase de sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Mai puţin frecvente *
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Reducerea hemoglobinei şi a
hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit Foarte rare
12
congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4)
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente *
Hiperkalemie, reversibilă la oprirea
medicamentului (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente *
Hiponatremie Mai puţin frecvente *
Tulburări psihice
Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Parestezii Mai puţin frecvente
Vertij Mai puţin frecvente
Somnolenţă Mai puţin frecvente *
Sincopă Mai puţin frecvente *
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace
Palpitaţii Mai puţin frecvente *
Tahicardie Mai puţin frecvente *
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
Infarct miocardic posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate, la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială (şi simptome
asociate hipotensiunii arteriale) Frecvente
Vasculită Mai puţin frecvente *
Accident vascular cerebral posibil
secundar hipotensiunii arteriale marcate,
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)Foarte rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Tuse Frecvente
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastrointestinale
Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
13
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită atât citolitică cât şi colestatică
(vezi pct. 4.4)Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Prurit Frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, buzelor, mucoaselor,
limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.
4.4) Mai puţin frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente *
Reacţii pemfigoide Mai puţin frecvente *
Hiperhidroză Mai puţin frecvente
Agravare a psoriazisului Rare
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare Frecvente
Artralgie Mai puţin frecvente *
Mialgie Mai puţin frecvente *
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului genital şi
ale sânului
Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie Frecvente
Dureri toracice Mai puţin frecvente *
Indispoziţie Mai puţin frecvente *
Edem periferic Mai puţin frecvente *
Pirexie Mai puţin frecvente *
Investigaţii diagnostice
Creşterea ureei sangvine Mai puţin frecvente *
Creşterea creatininei sangvine Mai puţin frecvente *
Creşterea bilirubinei sangvine Rare
Creşterea enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile Leşin Mai puţin frecvente *
* Frecvență calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate prin raportare
spontană.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi
trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat edem
angioneurotic şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu
perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei,
comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).
14
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat
în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi
administrate angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi
îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este
indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor
vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; codul ATC: C09AA04.
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă.
Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va
determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de
renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va
determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice
(astfel fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul
de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia
anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi
metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.
Eficienţă clinică şi siguranţă
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism,
cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca
urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
15
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este
menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100%
din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril,
normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea
inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.
În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale,
comparativ cu placebo.
Pacienţii cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care
s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o
dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9%,
echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) – pIÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
16
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de
micul dejun.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%), în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii libere
este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Grupe speciale de populaţie
17
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de
severitatea afectării renale (reflectată de clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din
metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au
evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de
dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată
nici la masculii nici la femelele de şobolan.
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Intragranular:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (PH 112)
Stearat de magneziu
Extragranular:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
18
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8758/2016/01-02
8759/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Trezen 4 mg comprimate
Trezen 8 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Trezen 4 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 29,1925 mg.
Trezen 8 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 58,385 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Trezen 4 mg comprimate
Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate cu „P” şi „5”, de o parte şi de alta
a liniei mediane, pe una dintre feţe şi cu un şanţ median de divizare pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Trezen 8 mg comprimate
Comprimate oblongi, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „P” şi „6” de o parte şi de alta a
liniei mediane pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
2
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct
miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4) şi de modificările
tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.
Hipertensiunea arterială
Perindoprilul poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice.
Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau
hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea
primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va
efectua sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la 8 mg.
După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică;
aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se
recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau
sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia.
Următoarele doze de perindopril trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale
ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat.
La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de
mai jos).
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţa cardiacă simptomatică
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu o doză
iniţială recomandată de 2 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2 săptămâni
până la o doză de 4 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de
răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a
funcţiei renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice
şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă
(vezi pct. 4.4).
3
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari,
aceste deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi
doza va fi crescută la 8 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi dacă s-a dovedit că doza de
4 mg a fost bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg o dată pe zi timp de 1 săptămână, iar în următoarea
săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată
pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă
renală”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală:
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuat în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCr ≥ 60 4 mg pe zi
30 < ClCr < 60 2 mg pe zi
15 < ClCr < 30 2 mg, la interval de 2 zile
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*
ClCr < 15 2 mg în ziua şedinţei de dializă * În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacienţii care efectuează
şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Ca
urmare, nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca perindoprilul să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de micul dejun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de edem angioneurotic asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA.
Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4
Administrarea concomitentă a Trezen cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct.
4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost
rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată
la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai
probabil, aceasta apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de
administrarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La
pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea
dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în
cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Apariţia unui episod hipotensiv tranzitor, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie
pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, în mod obişnuit, fără dificultate, odată ce
tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, perindoprilul poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este
anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu
perindopril.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză
mitrală şi cu obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face
parte din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice,
5
reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În
timpul primelor săptămâni de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un
factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală
trebuie monitorizată.
Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere,
de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic.
Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. În
acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretice şi/sau a
tratamentului cu perindopril.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost raportată apariţia edemului
angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi
pct. 4.8). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu
perindopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată, până la dispariţia
completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor,
manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru
ameliorarea simptomelor.
Edemul angioneurotic asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau
laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de
urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor
aeriene. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi
susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot
prezenta un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic în cursul tratamentului cu inhibitori ai
ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a
existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita
valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală,
ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării
inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
6
Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor
respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie ) (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate
mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de
fiecare afereză.
Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu
cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea
inadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale
enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical
în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei,
trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli
vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea
preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele
cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti
pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi
să raporteze oricare semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasă
La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o
frecvenţă mai mare de apariţie a edemului angioneurotic.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe
crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.
Tuse
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii care urmează a fi supuşi intervenţiilor chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de
angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
7
înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este datorată
acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, deteriorare a funcţiei
renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare,
decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care
economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi care utilizează alte
medicamente asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină).
Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor
de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o
creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă
este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, se recomandă
monitorizarea regulată a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie
monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocada dublă a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a
valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână
gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă
pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu
inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză
8
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care determină hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu,
diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagoniştii receptorilor angiotensinei II, AINS,
heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim.
Combinarea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)
Aliskiren:
La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu diabet zaharat creşte riscul de hiperkaliemie, afectare a
funcţiei renale şi a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu diabet zaharat creşte riscul de hiperkaliemie, afectare a
funcţiei renale şi a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Estramustină
Risc crescut de efecte adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedem).
Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amilorid), săruri de potasiu
Hiperkaliemia (potenţial letală), mai ales în combinaţie cu insuficienţa renală (efect aditiv
hiperkaliemic).
Combinaţia de perindopril cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Dacă utilizarea concomitentă este totuşi indicată aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi
cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea de spironolactonă în insuficienţă
cardiacă, vezi mai jos.
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu
litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a
litemiei (vezi pct. 4.4).
9
Utilizare concomitentă care necesită precauţie specială
Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect
mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară
în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi adaptarea dozei antihipertensive dacă
este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu
La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea
tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului,
prin creşterea aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute
progresiv de perindopril.
În hipertensiunea arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretice poate determina depleţia de
sare/volum, diureticul trebuie întrerupt înainte de iniţierea inhibitorului ECA, caz în care diureticul
care nu economiseşte potasiu poate fi apoi reintrodus sau inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu o doză
mică şi crescut progresiv.
Ȋn insuficienţa cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu o doză foarte
scăzută, eventual după reducerea dozei de diuretic asociat care nu economiseşte potasiu.
În toate cazurile, funcţia renală (nivelul de creatinină) trebuie monitorizată în timpul primelor câteva
săptămâni de terapie cu inhibitor ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă)
Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi şi cu doze mici de inhibitori
ECA:
Ȋn tratamentul insuficienţei cardiace de clasa II-IV (NYHA) cu o fracţie de ejecţie <40%, şi tratament
anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, există riscul de hiperkaliemie, potenţial letală, în
special în caz de nerespectare a recomandărilor de prescripţie medicală cu privire la această
combinaţie.
Înainte de a iniţia o combinaţie, trebuie verificată absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Monitorizarea atentă a potasemiei şi creatinemiei este recomandată în prima lună de tratament o dată
pe săptămână la început şi, apoi lunar.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
10
corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod
periodic.
Utilizare concomitentă care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii
arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
Risc crescut de angioedem, datorită scăderii activităţii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor ECA.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile nitritoide (cu simptome care includ eritem tranzitoriu la nivelul feţei, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-au administrat tratament injectabil cu
aur (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu este recomandată utilizarea inhibitorilor ECA în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în cursul trimestrelor doi şi trei de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară
creştere a riscului de teratogenitate. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este
considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat
cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine
stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă.
11
Se cunoaşte faptul că, la om, expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul trimestrelor doi şi
trei de sarcină, induce efecte fetotoxice (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc din trimestrul doi de sarcină, se recomandă controlul
ecografic al funcţiei renale fetale şi al craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Trezen în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Trezen şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în
timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Fertilitate
Nu a existat nici un efect asupra capacităţii de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trezen nu are nici o influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar
pot să apară la unii pacienţi reacţii individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la
începutul tratamentului sau în combinaţie cu un alt medicament antihipertensiv.
Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al perindoprilului este în concordanţă cu profilul de siguranţă al inhibitorilor
ECA:
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice şi observate cu perindopril sunt:
ameţeli, dureri de cap, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse,
dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţii
cutanate, crampe musculare şi astenie.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă cu
perindopril şi au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA
pe clase de sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Mai puţin frecvente *
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Reducerea hemoglobinei şi a
hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit Foarte rare
12
congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4)
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente *
Hiperkalemie, reversibilă la oprirea
medicamentului (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente *
Hiponatremie Mai puţin frecvente *
Tulburări psihice
Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Parestezii Mai puţin frecvente
Vertij Mai puţin frecvente
Somnolenţă Mai puţin frecvente *
Sincopă Mai puţin frecvente *
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace
Palpitaţii Mai puţin frecvente *
Tahicardie Mai puţin frecvente *
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
Infarct miocardic posibil secundar
hipotensiunii arteriale marcate, la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială (şi simptome
asociate hipotensiunii arteriale) Frecvente
Vasculită Mai puţin frecvente *
Accident vascular cerebral posibil
secundar hipotensiunii arteriale marcate,
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)Foarte rare
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Tuse Frecvente
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastrointestinale
Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
13
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită atât citolitică cât şi colestatică
(vezi pct. 4.4)Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Prurit Frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Edem angioneurotic al feţei,
extremităţilor, buzelor, mucoaselor,
limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct.
4.4) Mai puţin frecvente
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente *
Reacţii pemfigoide Mai puţin frecvente *
Hiperhidroză Mai puţin frecvente
Agravare a psoriazisului Rare
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Crampe musculare Frecvente
Artralgie Mai puţin frecvente *
Mialgie Mai puţin frecvente *
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului genital şi
ale sânului
Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Astenie Frecvente
Dureri toracice Mai puţin frecvente *
Indispoziţie Mai puţin frecvente *
Edem periferic Mai puţin frecvente *
Pirexie Mai puţin frecvente *
Investigaţii diagnostice
Creşterea ureei sangvine Mai puţin frecvente *
Creşterea creatininei sangvine Mai puţin frecvente *
Creşterea bilirubinei sangvine Rare
Creşterea enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile Leşin Mai puţin frecvente *
* Frecvență calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate prin raportare
spontană.
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi
trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat edem
angioneurotic şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu
perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei,
comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).
14
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat
în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi
administrate angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi
îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este
indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor
vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; codul ATC: C09AA04.
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă.
Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va
determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de
renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va
determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice
(astfel fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul
de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia
anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi
metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.
Eficienţă clinică şi siguranţă
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism,
cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca
urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
15
Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este
menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100%
din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril,
normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea
inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.
În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale,
comparativ cu placebo.
Pacienţii cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, cu durata de 4 ani.
Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care
s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În
general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.
La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o
dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9%,
echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) – pIÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
16
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de
micul dejun.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%), în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii libere
este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Grupe speciale de populaţie
17
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de
severitatea afectării renale (reflectată de clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din
metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 şi pct.
4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au
evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe)
nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de
dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost
observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată
nici la masculii nici la femelele de şobolan.
Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Intragranular:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (PH 112)
Stearat de magneziu
Extragranular:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
18
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8758/2016/01-02
8759/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
