MINIRIN MELT 240 micrograme
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral
MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral
MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine desmopresină
(bază liberă) 60 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină.
MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine
desmopresină (bază liberă) 120 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină.
MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine
desmopresină (bază liberă) 240 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Liofilizat oral
MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă,
imprimat cu o formă reprezentând o picătură pe una din părţi.
MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă,
imprimat cu o formă reprezentând două picături pe una din părţi.
MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă,
imprimat cu o formă reprezentând trei picături pe una din părţi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul diabetului insipid de origine centrală.
MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul enurezisului primar nocturn la pacienţi (cu vârsta
peste 5 ani) cu o capacitate normală de concentrare a urinei, după eliminarea unei patologii organice
subiacente;
MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul simptomatic al nicturiei la adulţi, asociată cu poliurie
nocturnă, respectiv producţie nocturnă de urină care depăşeşte capacitatea vezicii urinare.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Informaţii generale
Mod de administrare: MINIRIN MELT se aşează sub limbă unde se dizolvă fără a fi nevoie de apă.
Efectul alimentelor: consumul de alimente poate reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la
doze scăzute de desmopresină (vezi pct. 4.5).
Dacă apar semne sau simptome de retenţie de apă şi/sau hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături,
creştere în greutate şi, în cazuri severe, convulsii) tratamentul trebuie întrerupt până când pacientul îşi
revine complet. La reluarea tratamentului trebuie luate măsuri stricte de restricţionare a lichidelor (vezi
pct. 4.4).
În cazul în care nu se obţine un efect clinic adecvat în decurs de 4 săptămâni după o ajustare
corespunzătoare a dozei, tratamentul trebuie întrerupt.
Informaţii specifice indicaţiei
Diabet insipid central:
În diabetul insipid doza este individuală, deşi doza zilnică totală administrată sublingual se încadrează
în mod obişnuit între 120 micrograme şi 720 micrograme. O doză de pornire adecvată la adulţi şi copii
este de 60 micrograme de trei ori pe zi, administrată sublingual. Această schemă de administrare
trebuie ajustată ulterior în concordanţă cu răspunsul pacientului. La majoritatea pacienţilor, doza de
menţinere este de 60 micrograme până la 120 micrograme, administrată sublingual de trei ori pe zi.
Enurezis primar nocturn:
Doza iniţială recomandată este de 120 micrograme la culcare, administrată sublingual.
Dacă această doză nu se dovedeşte suficient de eficace, doza poate fi crescută până la 240 micrograme
sublingual. În timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană. Evaluarea privind necesitatea
continuării tratamentului se realizează după trei luni de tratament, la cel puţin o săptămână după
întreruperea tratamentului.
Nicturie:
La pacienţii cu nicturie, trebuie utilizat un grafic al frecvenţei/volumului pentru diagnosticarea
poliuriei nocturne timp de cel puţin 2 zile înainte de începerea tratamentului. O producţie de urină în
timpul nopţii care depăşeşte capacitatea funcţională a vezicii urinare sau care depăşeşte 1/3 din
producţia de urină în 24 de ore este definită ca poliurie nocturnă.
Doza iniţială recomandată este de 60 micrograme la culcare, administrată sublingual.
Dacă această doză nu este suficient de eficace după o săptămână, doza poate fi mărită treptat, prin
creşteri săptămânale, până la 120 micrograme sublingual şi apoi la 240 micrograme sublingual. În
timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană.
Categorii speciale de pacienţi
Vârstnici:
Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu MINIRIN MELT la pacienţi cu vârsta > 65 ani. În cazul în
care medicii decid iniţierea tratamentului cu desmopresină la aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică a
sodiului trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi la 3 zile după iniţiere sau după creşterea
dozei, precum şi în alte momente pe durata tratamentului după cum este considerat necesar de către
medicul curant.
Insuficienţă renală: vezi pct. 4.3.
Insuficienţă hepatică: vezi pct. 4.5.
3
Pacienţi pediatrici (copii cu vârsta peste 5 ani):
MINIRIN MELT este indicat în diabetul insipid central şi în enurezisul primar nocturn (vezi pct. 5.1
şi informaţiile specifice indicaţiei de la pct. 4.1). Recomandările de dozaj sunt aceleaşi ca pentru
adulţi.
4.3 Contraindicaţii
MINIRIN MELT este contraindicat în următoarele situaţii:
polidipsia habituală sau psihogenă (conducând la o producţie de urină de peste 40 ml/kg şi 24 ore);
istoric de insuficienţă cardiacă cunoscută sau suspectată şi alte afecţiuni pentru care este necesar
tratamentul cu diuretice;
insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min);
hiponatremie cunoscută;
sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH);
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
abuz de alcool etilic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale:
În cazul utilizării pentru indicaţiile de enurezis primar nocturn şi nicturie, consumul de lichide trebuie
limitat cel puţin cu 1 oră înainte şi până la 8 ore după administrare. Tratamentul fără reducerea
concomitentă a consumului de lichide poate avea ca rezultat retenţia de apă şi/sau hiponatremie,
semnalate sau nu de semne şi simptome asociate (cefalee, greaţă/vărsături, creştere în greutate şi, în
cazuri severe, convulsii).
Toţi pacienţii şi, atunci când este cazul, tutorii lor, trebuie să primească indicaţii clare să respecte
restricţiile privind consumul de lichide.
Precauţii:
Disfuncţia severă a vezicii urinare şi obstrucţia meatului urinar trebuie avute în vedere înainte de
începerea tratamentului.
Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu concentraţii plasmatice ale sodiului care se situează înspre limita
inferioară a valorilor normale pot prezenta un risc crescut de hiponatremie. Tratamentul cu
desmopresină trebuie întrerupt în timpul manifestării unor afecţiuni intercurente acute caracterizate de
dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp (cum ar fi infecţii sistemice, febră, gastroenterită).
Se impun precauţii în cazul pacienţilor care prezintă risc de creştere a presiunii intracraniene.
Se recomandă utilizarea cu prudenţă a desmopresinei la pacienţii cu afecţiuni cronice caracterizate de
dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp.
Se impun precauţii pentru evitarea hiponatremiei, inclusiv urmărirea cu atenţie a restricţionării
lichidelor şi monitorizarea mai frecventă a concentraţiei plasmatice a sodiului, în cazul tratamentului
concomitent cu medicamente despre care se ştie că induc sindromul SIADH, ca de exemplu,
antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi
carbamazepina, cazuri de tratament concomitent cu AINS.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele despre care se ştie că induc sindromul SIADH, de exemplu antidepresivele triciclice,
inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina, precum şi unele
antidiabetice din grupa sulfonilureelor, în special clorpropamida, pot determina un efect antidiuretic
adiţional care conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie (vezi pct. 4.4).
AINS pot induce retenţia de apă/hiponatremia (vezi pct. 4.4).
Tratamentul concomitent cu loperamidă ar putea avea ca rezultat o creştere de trei ori a concentraţiilor
plasmatice ale desmopresinei, care poate conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie.
Deşi nu s-a investigat acest lucru, alte medicamente care încetinesc tranzitul intestinal ar putea avea
acelaşi efect.
4
Este puţin probabil ca desmopresina să interacţioneze cu medicamentele care afectează metabolismul
hepatic, deoarece s-a arătat că desmopresina nu suferă un metabolism hepatic semnificativ în studiile
in vitro cu microzomi umani. Totuşi, până în prezent nu au fost realizate studii riguroase in vivo
privind interacţiunile dintre medicamente.
Un meniu standardizat cu 27% grăsimi a scăzut în mod semnificativ absorbţia (ca frecvenţă şi
extindere) în cazul MINIRIN comprimate (desmopresină). Nu s-a observat niciun efect semnificativ
cu privire la farmacodinamică (producţia de urină sau osmolaritate).
Consumul de alimente ar putea reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la doze orale mici de
MINIRIN comprimate (desmopresină).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea:
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la o
săptămână după tratament.
Sarcina:
Datele provenite din utilizarea desmopresinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai
puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice
dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere.
Minirin Melt nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratament cu desmopresină.
Alăptarea
Rezultatele analizelor efectuate pe laptele matern prelevat de la mame care alăptează, tratate cu o doză
mare de desmopresină (300 micrograme intranazal), indică faptul că acele cantităţi de desmopresină
care ar putea trece la sugar sunt considerabil mai reduse faţă de cantităţile necesare pentru influenţarea
diurezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MINIRIN MELT nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cea mai gravă reacţie adversă la administrarea desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza
cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeală, confuzie, stare de rău
general, afectarea memoriei, vertij, căderi din poziţia de ortostatism şi în cazuri severe convulsii şi
comă. Majoritatea adulţilor trataţi pentru nicturie care dezvoltă hiponatremie au prezentat un o
concentraţie plasmatică scăzută a sodiului după trei zile de tratament. La adulţi riscul de hiponatremie
creşte odată cu creşterea dozei de desmopresină, şi s-a constatat că acest risc este mai mare la femei.
La adulţi cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (12%).
Alte reacţii adverse frecvente au fost hiponatremie (6%), ameţeli (3%), hipertensiune (2%) şi tulburări
gastrointestinale (greaţă (4%), vărsături (1%), durere abdominală (3%), diaree (2%) şi constipaţie
(1%)). Mai puţin frecventă este influenţarea tiparului somnului/nivelului de conştienţă, care se
manifestă, de exemplu, ca insomnie (0,96%), somnolenţă (0,4%) sau astenie (0,06%). Nu au fost
observate reacţii anafilactice în studiile clinice, dar s-au înregistrat raportări spontane.
La copii cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (1%), mai
puţin frecvente au fost tulburările psihiatrice (labilitate afectivă (0,1%), agresivitate (0,1%), anxietate
(0,05%), schimbări bruşte ale stării emoţionale (0,05%), coşmaruri (0,05%)) care s-au diminuat în
general după oprirea tratamentului, şi tulburări gastrointestinale (durere abdominală (0,65%), greaţă
(0,35%),vărsături (0,2%) şi diaree (0,15%)). Nu au fost observate reacţii anafilactice în studiile clinice,
dar s-au înregistrat raportări spontane.
5
Tabel sumativ al reacţiilor adverse
Adulţi:
Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu
desmopresină administrată oral, efectuate la adulţi pentru tratamentul nicturiei (N=1557) în coroborare
cu experienţa post autorizare pentru toate indicaţiile la adulţi (inclusiv diabetul insipid central).
Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana „frecvenţă
necunoscută”.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(>10%)
Frecvente
(1-10%)
Mai puţin
frecvente
(0,1-1%)
Rare
(0,1-0,01%)
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului=
imunitar=
======
=
Reacţie
anafilactică=
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie=
==HiponatremieG=
==
=
Deshidratare**,
Hipernatremie*G=
Tulburări
psihiatrice=
==
==
Insomnie =
Stare
confuzională* =
==
Tulburări ale
sistemului=
nervos=
Cefalee*=Ameţeli*=Somnolenţă,
Parestezie=
=
Convulsii*, =
Astenie**, =
Comă*=
Tulburări
oculare=
==
==
Afectarea
vederii==
=
Tulburări
acustice şi
vestibulare=
==
==
VertijG=
=
=
Tulburări
cardiace=
==
==
Palpitaţii, =
=
=
Tulburări
vasculare===
Hipertensiune=
arterială=
Hipotensiune=
ortostatică==
=
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale===
==Dispnee=
=
=
Tulburări
gastrointestinale=
=
GreaţăI*
Durere=
abdominală*,
Diaree,
Constipaţie
Vărsături* ==
Dispepsie, =
Meteorism,=
senzaţie de
balonare şi
distensie
abdominală ==
==
Afecţiuni
cutanate=şi ale
ţesutului
subcutanat=
==
==Transpiraţii,
Prurit,
Erupţie
cutanată, =
Urticarie=
Dermatită
alergică=
=
=
=
=
=
==
6
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
Mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Simptome ale
vezicii urinare
şi uretrei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Edem,
Oboseală
Stare generală
de rău*
Durere
toracică
Afecţiune
pseudogripală
Investigaţii
diagnostice
Creştere în
greutate*,
Nivel crescut
al enzimelor
hepatice,
Hipopotasemie
*Hiponatremia poate determina cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate,
ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii
şi comă
**Observate doar în cazul indicaţiei de diabet insipid central
Copii şi adolescenţi:
Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu
desmopresină administrată oral efectuate la copii şi adolescenţi pentru tratamentul enurezisului primar
nocturn (N=1923). Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana
„frecvenţă necunoscută”.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(>10%)
Frecvente
(1-10%)
Mai puţin
frecvente
(0,1-1%)
Rare
(0,1-0,01%)
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului=
imunitar=
====Reacţie
anafilactică =
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie=
==
Hiponatremie*
Tulburări
psihiatrice=
=
Labilitate
afectivă**,
Agresivitate*** ==
Simptome=
anxioase
Coşmar*,
Schimbări
bruşte ale stării
emoţionale****=
Comportament=
anormal,=
Tulburare
emoţională,
DepresieI=
Halucinaţii,
Insomnie=
Tulburări=ale
sistemului=
nervos=
Cefalee*
Somnolenţă=Tulburare de=
atenţie,
Hiperactivitate
psihomotorie,
Convulsii*=
Tulburări
vasculare=
Hipertensiune
arterială=
==
7
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis
Tulburări
gastrointestinale
Durere
abdominală*,
Greaţă*,
Vărsături*,
Diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită
alergică,
Erupţie cutanată,
Transpiraţii, ,
Urticarie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Simptome ale
vezicii urinare
şi uretrei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Edem periferic,
Oboseală
Iritabilitate
*Hiponatremia poate determina cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate,
ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii
şi comă
**Experienţă post autorizare raportată în proporţie egală la copii şi adolescenţi (<18 ani)
*** Experienţă post autorizare raportată aproape exclusiv la copii şi adolescenţi (<18 ani)
**** Experienţă post autorizare raportată în principal la copii (<12 ani)
Cea mai gravă reacţie adversă în urma administrării desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza
cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare generală de
rău, afectarea memoriei, vertij, căderi din poziţia de ortostatism şi în cazuri severe convulsii şi comă.
Cauza hiponatremiei potenţiale este efectul antidiuretic anticipat. Hiponatremia este reversibilă, iar la
copii este observată adeseori producându-se în relaţie cu modificări ale rutinei zilnice care afectează
consumul de lichide şi/sau transpiraţia. Într-un studiu cu subiecţi adulţi trataţi pentru nicturie, la
majoritatea subiecţilor care au prezentat o concentraţie plasmatică scăzută a sodiului, acesta s-a produs
în primele zile de tratament sau în relaţie cu creşterea dozei. Atât la adulţi cât şi la copii este necesar să
se acorde o atenţie specială precauţiilor menţionate la pct. 4.4.
Alte populaţii speciale:
Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu concentraţii plasmatice ale sodiului care se situează înspre limita
inferioară a valorilor normale ar putea prezenta un risc crescut de hiponatremie (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Administrarea unor doze prea mari de MINIRIN MELT duce la prelungirea duratei de acţiune, cu un
risc crescut de retenţie a apei şi de hiponatremie.
Tratament
Tratamentul hiponatremiei trebuie sa fie individualizat, dar trebuie urmate câteva recomandări
generale: se întrerupe tratamentul cu desmopresină, se instituie restricţie lichidiană şi se administrează
tratament simptomatic dacă este necesar.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vasopresină şi analogi
Codul ATC: H01B A02.
MINIRIN MELT conţine desmopresină, un analog sintetic al hormonului natural secretat de hipofiza
posterioară, arginin vasopresina. Diferenţa constă în faptul că gruparea amino a cisteinei a fost
îndepărtată şi L-arginina a fost substituită cu D-arginina. Această modificare duce la o durată mai
lungă de acţiune şi o lipsă totală a efectului presor la dozele clinice uzuale.
Studiile clinice cu MINIRIN comprimate în tratamentul nicturiei au arătat următoarele:
O reducere cu cel puţin 50 % a numărului mediu de micţiuni nocturne a fost obţinută la 39% din
pacienţii trataţi cu desmopresină comparativ cu 5% din pacienţii care au primit placebo
(p<0,0001).
Numărul mediu de micţiuni per noapte a scăzut cu 44 % la pacienţii cu desmopresină comparativ
cu 15% la pacienţii cu placebo (p<0,0001).
Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 64% la pacienţii cu desmopresină
comparativ cu 20% la pacienţii cu placebo (p<0,0001).
Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 2 ore la pacienţii cu desmopresină
comparativ cu 31 minute la pacienţii cu placebo (p<0,0001).
Efectul tratamentului cu doza orală individuală de MINIRIN comprimate între 0,1 şi 0,4 mg pe
durata a 3 săptămâni, comparat cu placebo (date coroborate).
Desmopresină Placebo Semnificaţia
statistică vs.
placebo
Variabila Valoarea
iniţială
medie
Valoarea
medie în 3
săptămâni de
tratament
Valoarea
iniţială
medie
Valoarea
medie în 3
săptămâni de
tratament
Număr micţiuni
nocturne =
2,97=
(0,84)=
1,68 (0,86F=3,03=
(1,10)=
2,54 (1,05F=p<0,0001=
Rata diurezei
nocturne (ml/minF=
1,51=
(0,55)=
0,87 (0,34F=1.55=
(0,57)=
1,44 (0.57F=p<0,0001=
Durata primei
perioade de somn=
netulburat (min)=
152 (51)=270 (95)=147 (54)=178 (70)=p<0,0001=
=
La opt=la sută din pacienţi tratamentul a fost oprit în faza de stabilire a dozei de desmopresină din
cauza efectelor adverse, iar la 2% în faza ulterioară de tratament dublu-orb (0,63 % cu desmopresină
şi 1,45 % cu placebo).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia: Media generală a biodisponibilităţii absolute a desmopresinei administrate sublingual sub
formă de MINIRIN MELT în doze de 200, 400 şi 800 micrograme este de 0,25% cu un interval de
încredere de 95% la 0,21 – 0,31 %. Valoarea Cmax a fost de 14,30 şi 65 pg/ml după administrarea a
200, 400 şi respectiv 800 micrograme. Tmax a fost observat la 0,5 – 2 ore după tratament. Tabel de
corelaţie între MINIRIN comprimate şi MINIRIN MELT liofilizat oral:
9
MINIRIN
comprimate
MINIRIN
comprimate
MINIRIN MELT MINIRIN MELT
Acetat de
desmopresină
Desmopresină bază
liberă
Desmopresină bază
liberă
Acetat de desmopresină
0,1 mg 89 micrograme 60 micrograme Aprox. 67 micrograme*
0,2 mg 178 micrograme 120 micrograme Aprox. 135 micrograme*
0,4 mg 356 micrograme 240 micrograme Aprox. 270 micrograme*
*) calculat în scopuri comparative
Distribuţia:
Distribuţia desmopresinei este cel mai bine descrisă ca un model de distribuţie bicompartimentală cu
un volum al distribuţiei în decursul fazei de eliminare de 0,3 - 0,5 l/kg.
Biotransformarea:
Metabolismul in vivo al desmopresinei nu a fost studiat. Studiile cu desmopresină efectuate in vitro la
om pentru investigarea metabolizării la nivelul microzomilor hepatici au arătat că în ficat nu este
metabolizată nicio cantitate semnificativă prin sistemul citocromului P450. Prin urmare este puţin
probabil să se producă la om metabolizarea in vivo la nivel hepatic prin sistemul citocromului P450.
Este posibil ca efectul desmopresinei asupra farmacocineticii altor medicamente să fie minim, dată
fiind lipsa inhibării sistemului de metabolizare a medicamentelor prin acţiunea citocromului P450.
Eliminarea:
Clearance-ul total al desmopresinei a fost calculat la valoarea de 7,6 l/oră. Timpul de înjumătăţire
terminal a desmopresinei este estimată la 2,8 ore. La subiecţii sănătoşi procentul excretat neschimbat a
fost de 52% (44% - 60%).
Linearitate/non-linearitate:
Nu există indicaţii privind non-linearităţile pentru niciunul din parametrii farmacocinetici ai
desmopresinei.
Caracteristici ale unor grupe specifice de pacienţi:
Insuficienţă renală:
În funcţie de gradul insuficienţei renale, ASC şi perioada de înjumătăţire au scăzut odată cu severitatea
insuficienţei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub
50 ml/min) desmopresina este contraindicată.
Insuficienţă hepatică:
Nu s-au efectuat studii.
Copii:
Farmacocinetica populaţiei în cazul MINIRIN comprimate a fost studiată la copiii cu EPN (enurezis
primar nocturn) şi nu s-a constatat nicio diferenţă semnificativă faţă de adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază riscuri speciale la om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă
farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, toxicitate reproductivă.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu desmopresină, deoarece este foarte puternic înrudită cu
hormonul peptidic produs pe cale naturală.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gelatină
Manitol (E421)
Acid citric anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Minirin Melt 60 micrograme liofilizat oral
Minirin Melt 120 micrograme liofilizat oral
Minirin Melt 240 micrograme liofilizat oral
Cutie cu 1 blister din Al/Al ce conţine 10 unităţi dozate liofilizat oral.
Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 unităţi dozate liofilizat oral.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH
Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Minirin Melt 60 micrograme liofilizat oral: 8031/2006/01-02
Minirin Melt 120 micrograme liofilizat oral: 8032/2006/01-02
Minirin Melt 240 micrograme liofilizat oral: 8033/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2006
11
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral
MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral
MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine desmopresină
(bază liberă) 60 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină.
MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine
desmopresină (bază liberă) 120 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină.
MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral: o unitate dozată de liofilizat oral conţine
desmopresină (bază liberă) 240 micrograme, sub formă de acetat de desmopresină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Liofilizat oral
MINIRIN MELT 60 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă,
imprimat cu o formă reprezentând o picătură pe una din părţi.
MINIRIN MELT 120 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă,
imprimat cu o formă reprezentând două picături pe una din părţi.
MINIRIN MELT 240 micrograme liofilizat oral: liofilizat oral de culoare albă şi formă rotundă,
imprimat cu o formă reprezentând trei picături pe una din părţi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul diabetului insipid de origine centrală.
MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul enurezisului primar nocturn la pacienţi (cu vârsta
peste 5 ani) cu o capacitate normală de concentrare a urinei, după eliminarea unei patologii organice
subiacente;
MINIRIN MELT este indicat pentru tratamentul simptomatic al nicturiei la adulţi, asociată cu poliurie
nocturnă, respectiv producţie nocturnă de urină care depăşeşte capacitatea vezicii urinare.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Informaţii generale
Mod de administrare: MINIRIN MELT se aşează sub limbă unde se dizolvă fără a fi nevoie de apă.
Efectul alimentelor: consumul de alimente poate reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la
doze scăzute de desmopresină (vezi pct. 4.5).
Dacă apar semne sau simptome de retenţie de apă şi/sau hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături,
creştere în greutate şi, în cazuri severe, convulsii) tratamentul trebuie întrerupt până când pacientul îşi
revine complet. La reluarea tratamentului trebuie luate măsuri stricte de restricţionare a lichidelor (vezi
pct. 4.4).
În cazul în care nu se obţine un efect clinic adecvat în decurs de 4 săptămâni după o ajustare
corespunzătoare a dozei, tratamentul trebuie întrerupt.
Informaţii specifice indicaţiei
Diabet insipid central:
În diabetul insipid doza este individuală, deşi doza zilnică totală administrată sublingual se încadrează
în mod obişnuit între 120 micrograme şi 720 micrograme. O doză de pornire adecvată la adulţi şi copii
este de 60 micrograme de trei ori pe zi, administrată sublingual. Această schemă de administrare
trebuie ajustată ulterior în concordanţă cu răspunsul pacientului. La majoritatea pacienţilor, doza de
menţinere este de 60 micrograme până la 120 micrograme, administrată sublingual de trei ori pe zi.
Enurezis primar nocturn:
Doza iniţială recomandată este de 120 micrograme la culcare, administrată sublingual.
Dacă această doză nu se dovedeşte suficient de eficace, doza poate fi crescută până la 240 micrograme
sublingual. În timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană. Evaluarea privind necesitatea
continuării tratamentului se realizează după trei luni de tratament, la cel puţin o săptămână după
întreruperea tratamentului.
Nicturie:
La pacienţii cu nicturie, trebuie utilizat un grafic al frecvenţei/volumului pentru diagnosticarea
poliuriei nocturne timp de cel puţin 2 zile înainte de începerea tratamentului. O producţie de urină în
timpul nopţii care depăşeşte capacitatea funcţională a vezicii urinare sau care depăşeşte 1/3 din
producţia de urină în 24 de ore este definită ca poliurie nocturnă.
Doza iniţială recomandată este de 60 micrograme la culcare, administrată sublingual.
Dacă această doză nu este suficient de eficace după o săptămână, doza poate fi mărită treptat, prin
creşteri săptămânale, până la 120 micrograme sublingual şi apoi la 240 micrograme sublingual. În
timpul tratamentului se impune restricţie lichidiană.
Categorii speciale de pacienţi
Vârstnici:
Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu MINIRIN MELT la pacienţi cu vârsta > 65 ani. În cazul în
care medicii decid iniţierea tratamentului cu desmopresină la aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică a
sodiului trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului şi la 3 zile după iniţiere sau după creşterea
dozei, precum şi în alte momente pe durata tratamentului după cum este considerat necesar de către
medicul curant.
Insuficienţă renală: vezi pct. 4.3.
Insuficienţă hepatică: vezi pct. 4.5.
3
Pacienţi pediatrici (copii cu vârsta peste 5 ani):
MINIRIN MELT este indicat în diabetul insipid central şi în enurezisul primar nocturn (vezi pct. 5.1
şi informaţiile specifice indicaţiei de la pct. 4.1). Recomandările de dozaj sunt aceleaşi ca pentru
adulţi.
4.3 Contraindicaţii
MINIRIN MELT este contraindicat în următoarele situaţii:
polidipsia habituală sau psihogenă (conducând la o producţie de urină de peste 40 ml/kg şi 24 ore);
istoric de insuficienţă cardiacă cunoscută sau suspectată şi alte afecţiuni pentru care este necesar
tratamentul cu diuretice;
insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min);
hiponatremie cunoscută;
sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH);
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
abuz de alcool etilic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale:
În cazul utilizării pentru indicaţiile de enurezis primar nocturn şi nicturie, consumul de lichide trebuie
limitat cel puţin cu 1 oră înainte şi până la 8 ore după administrare. Tratamentul fără reducerea
concomitentă a consumului de lichide poate avea ca rezultat retenţia de apă şi/sau hiponatremie,
semnalate sau nu de semne şi simptome asociate (cefalee, greaţă/vărsături, creştere în greutate şi, în
cazuri severe, convulsii).
Toţi pacienţii şi, atunci când este cazul, tutorii lor, trebuie să primească indicaţii clare să respecte
restricţiile privind consumul de lichide.
Precauţii:
Disfuncţia severă a vezicii urinare şi obstrucţia meatului urinar trebuie avute în vedere înainte de
începerea tratamentului.
Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu concentraţii plasmatice ale sodiului care se situează înspre limita
inferioară a valorilor normale pot prezenta un risc crescut de hiponatremie. Tratamentul cu
desmopresină trebuie întrerupt în timpul manifestării unor afecţiuni intercurente acute caracterizate de
dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp (cum ar fi infecţii sistemice, febră, gastroenterită).
Se impun precauţii în cazul pacienţilor care prezintă risc de creştere a presiunii intracraniene.
Se recomandă utilizarea cu prudenţă a desmopresinei la pacienţii cu afecţiuni cronice caracterizate de
dezechilibru electrolitic şi/sau al fluidelor din corp.
Se impun precauţii pentru evitarea hiponatremiei, inclusiv urmărirea cu atenţie a restricţionării
lichidelor şi monitorizarea mai frecventă a concentraţiei plasmatice a sodiului, în cazul tratamentului
concomitent cu medicamente despre care se ştie că induc sindromul SIADH, ca de exemplu,
antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi
carbamazepina, cazuri de tratament concomitent cu AINS.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele despre care se ştie că induc sindromul SIADH, de exemplu antidepresivele triciclice,
inhibitorii selectivi ai reabsorbţiei serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina, precum şi unele
antidiabetice din grupa sulfonilureelor, în special clorpropamida, pot determina un efect antidiuretic
adiţional care conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie (vezi pct. 4.4).
AINS pot induce retenţia de apă/hiponatremia (vezi pct. 4.4).
Tratamentul concomitent cu loperamidă ar putea avea ca rezultat o creştere de trei ori a concentraţiilor
plasmatice ale desmopresinei, care poate conduce la un risc crescut de retenţie de apă/hiponatremie.
Deşi nu s-a investigat acest lucru, alte medicamente care încetinesc tranzitul intestinal ar putea avea
acelaşi efect.
4
Este puţin probabil ca desmopresina să interacţioneze cu medicamentele care afectează metabolismul
hepatic, deoarece s-a arătat că desmopresina nu suferă un metabolism hepatic semnificativ în studiile
in vitro cu microzomi umani. Totuşi, până în prezent nu au fost realizate studii riguroase in vivo
privind interacţiunile dintre medicamente.
Un meniu standardizat cu 27% grăsimi a scăzut în mod semnificativ absorbţia (ca frecvenţă şi
extindere) în cazul MINIRIN comprimate (desmopresină). Nu s-a observat niciun efect semnificativ
cu privire la farmacodinamică (producţia de urină sau osmolaritate).
Consumul de alimente ar putea reduce intensitatea şi durata efectului antidiuretic la doze orale mici de
MINIRIN comprimate (desmopresină).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea:
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi până la o
săptămână după tratament.
Sarcina:
Datele provenite din utilizarea desmopresinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai
puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice
dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere.
Minirin Melt nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratament cu desmopresină.
Alăptarea
Rezultatele analizelor efectuate pe laptele matern prelevat de la mame care alăptează, tratate cu o doză
mare de desmopresină (300 micrograme intranazal), indică faptul că acele cantităţi de desmopresină
care ar putea trece la sugar sunt considerabil mai reduse faţă de cantităţile necesare pentru influenţarea
diurezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MINIRIN MELT nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cea mai gravă reacţie adversă la administrarea desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza
cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeală, confuzie, stare de rău
general, afectarea memoriei, vertij, căderi din poziţia de ortostatism şi în cazuri severe convulsii şi
comă. Majoritatea adulţilor trataţi pentru nicturie care dezvoltă hiponatremie au prezentat un o
concentraţie plasmatică scăzută a sodiului după trei zile de tratament. La adulţi riscul de hiponatremie
creşte odată cu creşterea dozei de desmopresină, şi s-a constatat că acest risc este mai mare la femei.
La adulţi cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (12%).
Alte reacţii adverse frecvente au fost hiponatremie (6%), ameţeli (3%), hipertensiune (2%) şi tulburări
gastrointestinale (greaţă (4%), vărsături (1%), durere abdominală (3%), diaree (2%) şi constipaţie
(1%)). Mai puţin frecventă este influenţarea tiparului somnului/nivelului de conştienţă, care se
manifestă, de exemplu, ca insomnie (0,96%), somnolenţă (0,4%) sau astenie (0,06%). Nu au fost
observate reacţii anafilactice în studiile clinice, dar s-au înregistrat raportări spontane.
La copii cea mai frecventă reacţie adversă raportată în timpul tratamentului a fost cefaleea (1%), mai
puţin frecvente au fost tulburările psihiatrice (labilitate afectivă (0,1%), agresivitate (0,1%), anxietate
(0,05%), schimbări bruşte ale stării emoţionale (0,05%), coşmaruri (0,05%)) care s-au diminuat în
general după oprirea tratamentului, şi tulburări gastrointestinale (durere abdominală (0,65%), greaţă
(0,35%),vărsături (0,2%) şi diaree (0,15%)). Nu au fost observate reacţii anafilactice în studiile clinice,
dar s-au înregistrat raportări spontane.
5
Tabel sumativ al reacţiilor adverse
Adulţi:
Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu
desmopresină administrată oral, efectuate la adulţi pentru tratamentul nicturiei (N=1557) în coroborare
cu experienţa post autorizare pentru toate indicaţiile la adulţi (inclusiv diabetul insipid central).
Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana „frecvenţă
necunoscută”.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(>10%)
Frecvente
(1-10%)
Mai puţin
frecvente
(0,1-1%)
Rare
(0,1-0,01%)
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului=
imunitar=
======
=
Reacţie
anafilactică=
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie=
==HiponatremieG=
==
=
Deshidratare**,
Hipernatremie*G=
Tulburări
psihiatrice=
==
==
Insomnie =
Stare
confuzională* =
==
Tulburări ale
sistemului=
nervos=
Cefalee*=Ameţeli*=Somnolenţă,
Parestezie=
=
Convulsii*, =
Astenie**, =
Comă*=
Tulburări
oculare=
==
==
Afectarea
vederii==
=
Tulburări
acustice şi
vestibulare=
==
==
VertijG=
=
=
Tulburări
cardiace=
==
==
Palpitaţii, =
=
=
Tulburări
vasculare===
Hipertensiune=
arterială=
Hipotensiune=
ortostatică==
=
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale===
==Dispnee=
=
=
Tulburări
gastrointestinale=
=
GreaţăI*
Durere=
abdominală*,
Diaree,
Constipaţie
Vărsături* ==
Dispepsie, =
Meteorism,=
senzaţie de
balonare şi
distensie
abdominală ==
==
Afecţiuni
cutanate=şi ale
ţesutului
subcutanat=
==
==Transpiraţii,
Prurit,
Erupţie
cutanată, =
Urticarie=
Dermatită
alergică=
=
=
=
=
=
==
6
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Spasme
musculare,
Mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Simptome ale
vezicii urinare
şi uretrei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Edem,
Oboseală
Stare generală
de rău*
Durere
toracică
Afecţiune
pseudogripală
Investigaţii
diagnostice
Creştere în
greutate*,
Nivel crescut
al enzimelor
hepatice,
Hipopotasemie
*Hiponatremia poate determina cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate,
ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii
şi comă
**Observate doar în cazul indicaţiei de diabet insipid central
Copii şi adolescenţi:
Tabelul este alcătuit pe baza frecvenţei reacţiilor adverse la medicament raportate în studiile clinice cu
desmopresină administrată oral efectuate la copii şi adolescenţi pentru tratamentul enurezisului primar
nocturn (N=1923). Reacţiile observate doar în experienţa post autorizare au fost adăugate la coloana
„frecvenţă necunoscută”.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
(>10%)
Frecvente
(1-10%)
Mai puţin
frecvente
(0,1-1%)
Rare
(0,1-0,01%)
frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului=
imunitar=
====Reacţie
anafilactică =
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie=
==
Hiponatremie*
Tulburări
psihiatrice=
=
Labilitate
afectivă**,
Agresivitate*** ==
Simptome=
anxioase
Coşmar*,
Schimbări
bruşte ale stării
emoţionale****=
Comportament=
anormal,=
Tulburare
emoţională,
DepresieI=
Halucinaţii,
Insomnie=
Tulburări=ale
sistemului=
nervos=
Cefalee*
Somnolenţă=Tulburare de=
atenţie,
Hiperactivitate
psihomotorie,
Convulsii*=
Tulburări
vasculare=
Hipertensiune
arterială=
==
7
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Epistaxis
Tulburări
gastrointestinale
Durere
abdominală*,
Greaţă*,
Vărsături*,
Diaree
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Dermatită
alergică,
Erupţie cutanată,
Transpiraţii, ,
Urticarie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Simptome ale
vezicii urinare
şi uretrei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Edem periferic,
Oboseală
Iritabilitate
*Hiponatremia poate determina cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate,
ameţeli, confuzie, stare de rău generală, afectarea memoriei, vertij, căderi şi în cazuri severe convulsii
şi comă
**Experienţă post autorizare raportată în proporţie egală la copii şi adolescenţi (<18 ani)
*** Experienţă post autorizare raportată aproape exclusiv la copii şi adolescenţi (<18 ani)
**** Experienţă post autorizare raportată în principal la copii (<12 ani)
Cea mai gravă reacţie adversă în urma administrării desmopresinei este hiponatremia, care poate cauza
cefalee, durere abdominală, greaţă, vărsături, creştere în greutate, ameţeli, confuzie, stare generală de
rău, afectarea memoriei, vertij, căderi din poziţia de ortostatism şi în cazuri severe convulsii şi comă.
Cauza hiponatremiei potenţiale este efectul antidiuretic anticipat. Hiponatremia este reversibilă, iar la
copii este observată adeseori producându-se în relaţie cu modificări ale rutinei zilnice care afectează
consumul de lichide şi/sau transpiraţia. Într-un studiu cu subiecţi adulţi trataţi pentru nicturie, la
majoritatea subiecţilor care au prezentat o concentraţie plasmatică scăzută a sodiului, acesta s-a produs
în primele zile de tratament sau în relaţie cu creşterea dozei. Atât la adulţi cât şi la copii este necesar să
se acorde o atenţie specială precauţiilor menţionate la pct. 4.4.
Alte populaţii speciale:
Pacienţii vârstnici şi pacienţii cu concentraţii plasmatice ale sodiului care se situează înspre limita
inferioară a valorilor normale ar putea prezenta un risc crescut de hiponatremie (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Administrarea unor doze prea mari de MINIRIN MELT duce la prelungirea duratei de acţiune, cu un
risc crescut de retenţie a apei şi de hiponatremie.
Tratament
Tratamentul hiponatremiei trebuie sa fie individualizat, dar trebuie urmate câteva recomandări
generale: se întrerupe tratamentul cu desmopresină, se instituie restricţie lichidiană şi se administrează
tratament simptomatic dacă este necesar.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vasopresină şi analogi
Codul ATC: H01B A02.
MINIRIN MELT conţine desmopresină, un analog sintetic al hormonului natural secretat de hipofiza
posterioară, arginin vasopresina. Diferenţa constă în faptul că gruparea amino a cisteinei a fost
îndepărtată şi L-arginina a fost substituită cu D-arginina. Această modificare duce la o durată mai
lungă de acţiune şi o lipsă totală a efectului presor la dozele clinice uzuale.
Studiile clinice cu MINIRIN comprimate în tratamentul nicturiei au arătat următoarele:
O reducere cu cel puţin 50 % a numărului mediu de micţiuni nocturne a fost obţinută la 39% din
pacienţii trataţi cu desmopresină comparativ cu 5% din pacienţii care au primit placebo
(p<0,0001).
Numărul mediu de micţiuni per noapte a scăzut cu 44 % la pacienţii cu desmopresină comparativ
cu 15% la pacienţii cu placebo (p<0,0001).
Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 64% la pacienţii cu desmopresină
comparativ cu 20% la pacienţii cu placebo (p<0,0001).
Durata medie a primei perioade de somn netulburat a crescut cu 2 ore la pacienţii cu desmopresină
comparativ cu 31 minute la pacienţii cu placebo (p<0,0001).
Efectul tratamentului cu doza orală individuală de MINIRIN comprimate între 0,1 şi 0,4 mg pe
durata a 3 săptămâni, comparat cu placebo (date coroborate).
Desmopresină Placebo Semnificaţia
statistică vs.
placebo
Variabila Valoarea
iniţială
medie
Valoarea
medie în 3
săptămâni de
tratament
Valoarea
iniţială
medie
Valoarea
medie în 3
săptămâni de
tratament
Număr micţiuni
nocturne =
2,97=
(0,84)=
1,68 (0,86F=3,03=
(1,10)=
2,54 (1,05F=p<0,0001=
Rata diurezei
nocturne (ml/minF=
1,51=
(0,55)=
0,87 (0,34F=1.55=
(0,57)=
1,44 (0.57F=p<0,0001=
Durata primei
perioade de somn=
netulburat (min)=
152 (51)=270 (95)=147 (54)=178 (70)=p<0,0001=
=
La opt=la sută din pacienţi tratamentul a fost oprit în faza de stabilire a dozei de desmopresină din
cauza efectelor adverse, iar la 2% în faza ulterioară de tratament dublu-orb (0,63 % cu desmopresină
şi 1,45 % cu placebo).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia: Media generală a biodisponibilităţii absolute a desmopresinei administrate sublingual sub
formă de MINIRIN MELT în doze de 200, 400 şi 800 micrograme este de 0,25% cu un interval de
încredere de 95% la 0,21 – 0,31 %. Valoarea Cmax a fost de 14,30 şi 65 pg/ml după administrarea a
200, 400 şi respectiv 800 micrograme. Tmax a fost observat la 0,5 – 2 ore după tratament. Tabel de
corelaţie între MINIRIN comprimate şi MINIRIN MELT liofilizat oral:
9
MINIRIN
comprimate
MINIRIN
comprimate
MINIRIN MELT MINIRIN MELT
Acetat de
desmopresină
Desmopresină bază
liberă
Desmopresină bază
liberă
Acetat de desmopresină
0,1 mg 89 micrograme 60 micrograme Aprox. 67 micrograme*
0,2 mg 178 micrograme 120 micrograme Aprox. 135 micrograme*
0,4 mg 356 micrograme 240 micrograme Aprox. 270 micrograme*
*) calculat în scopuri comparative
Distribuţia:
Distribuţia desmopresinei este cel mai bine descrisă ca un model de distribuţie bicompartimentală cu
un volum al distribuţiei în decursul fazei de eliminare de 0,3 - 0,5 l/kg.
Biotransformarea:
Metabolismul in vivo al desmopresinei nu a fost studiat. Studiile cu desmopresină efectuate in vitro la
om pentru investigarea metabolizării la nivelul microzomilor hepatici au arătat că în ficat nu este
metabolizată nicio cantitate semnificativă prin sistemul citocromului P450. Prin urmare este puţin
probabil să se producă la om metabolizarea in vivo la nivel hepatic prin sistemul citocromului P450.
Este posibil ca efectul desmopresinei asupra farmacocineticii altor medicamente să fie minim, dată
fiind lipsa inhibării sistemului de metabolizare a medicamentelor prin acţiunea citocromului P450.
Eliminarea:
Clearance-ul total al desmopresinei a fost calculat la valoarea de 7,6 l/oră. Timpul de înjumătăţire
terminal a desmopresinei este estimată la 2,8 ore. La subiecţii sănătoşi procentul excretat neschimbat a
fost de 52% (44% - 60%).
Linearitate/non-linearitate:
Nu există indicaţii privind non-linearităţile pentru niciunul din parametrii farmacocinetici ai
desmopresinei.
Caracteristici ale unor grupe specifice de pacienţi:
Insuficienţă renală:
În funcţie de gradul insuficienţei renale, ASC şi perioada de înjumătăţire au scăzut odată cu severitatea
insuficienţei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub
50 ml/min) desmopresina este contraindicată.
Insuficienţă hepatică:
Nu s-au efectuat studii.
Copii:
Farmacocinetica populaţiei în cazul MINIRIN comprimate a fost studiată la copiii cu EPN (enurezis
primar nocturn) şi nu s-a constatat nicio diferenţă semnificativă faţă de adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază riscuri speciale la om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă
farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, toxicitate reproductivă.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu desmopresină, deoarece este foarte puternic înrudită cu
hormonul peptidic produs pe cale naturală.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Gelatină
Manitol (E421)
Acid citric anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Minirin Melt 60 micrograme liofilizat oral
Minirin Melt 120 micrograme liofilizat oral
Minirin Melt 240 micrograme liofilizat oral
Cutie cu 1 blister din Al/Al ce conţine 10 unităţi dozate liofilizat oral.
Cutie cu 3 blistere din Al/Al a câte 10 unităţi dozate liofilizat oral.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH
Wittland 11, D-24109 Kiel, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Minirin Melt 60 micrograme liofilizat oral: 8031/2006/01-02
Minirin Melt 120 micrograme liofilizat oral: 8032/2006/01-02
Minirin Melt 240 micrograme liofilizat oral: 8033/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2006
11
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
