ENEAS
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENEAS comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg şi nitrendipină 20 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 63,58 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate galbene, alungite şi biconvexe, marcate cu „E/N” pe ambele feţe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea arterială nu este controlată
adecvat prin administrarea de enalapril sau nitrendipină în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
La iniţierea tratamentului se recomandă ajustarea dozei în funcţie de pacient. În funcţie de
simptomatologia clinică, atunci când este cazul se poate trece de la monoterapie la administrarea unei
combinaţii fixe.
Adulţi, inclusiv persoanele în vârstă :
Doza recomandată este de un comprimat pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică :
ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară spre moderată, administrarea sub formă de monoterapie a enalapril sau
nitrendipină nu este contraindicată, dar nu există experienţă privind administrarea ENEAS. De aceea,
dacă administrarea ENEAS este indicată la aceşti pacienţi, trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală :
ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance la creatinină sub 10
ml/minut) sau la pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi :
Nu există date privind administrarea ENEAS la copii şi adolescenţi şi, de aceea, nu trebuie administrat.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate sau zdrobite, cu o cantitate suficientă de apă.
2
4.3 Contraindicaţii
ENEAS nu trebuie utilizat în următoarele cazuri :
Hipersensibilitate la enalapril, nitrendipină sau excipienţi ai acestora.
Antecedente de angioedem asociat administrării de inhibitori ai ECA sau edem angioneurotic
idiopatic/ereditar.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
Pacienţi cu situaţie hemodinamică instabilă, în special şoc cardiovascular, insuficienţă cardiacă acută,
sindrom coronarian acut, accident vascular acut.
Pacienţi cu stenoză uni sau bilaterală de arteră renală, cu un singur rinichi
Stenoză hemodinamică importantă de valvă mitrală sau aortică şi cardiomiopatie hipertrofică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală cu sau fără hemodializă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Angioedem
Angioedemul facial, al extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, epiglotei şi/sau laringelui pot apare la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în special în prima săptămână de tratament. S-au observat foarte rar
cazuri severe de angioedem după tratamentul de durată cu inhibitori ai ECA. Tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Angioedemul limbii, epiglotei sau laringelui poate fi fatal. Terapia de urgenţă trebuie instituită. Pacientul
trebuie spitalizat şi observat timp de 12 până la 24 de ore, externarea acestuia făcându-se după dispariţia
completă a simptomatologiei.
Neutropenie/Agranulocitoză
S-au observat rare cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alţi factori favorizanţi, neutropenia
poate apărea foarte rar.
Enalapril trebuie administrat cu extremă precauţie, la pacienţii cu boli vasculare de colagen, terapie
imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau combinaţii ale acestor factori agravanţi,
mai ales atunci când există o funcţie renală modificată. Dacă tratamentul cu ENEAS la aceşti pacienţi este
instituit, trebuie să se ţină cont de monitorizarea numărului de leucocite. În timpul tratamentului toţi
pacienţii trebuie avizaţi să semnaleze orice semn de infecţie. ENEAS trebuie întrerupt dacă apare
neutropenia (neutrofile mai puţin de 1000/mm3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, funcţia renală trebuie monitorizată mai ales în prima săptămână de
tratament cu inhibitori ai ECA. O atenţie deosebită trebuie acordată la pacienţii cu sistemului renină-
angiotensină activat. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei peste 30
ml/min ; creatinină serică 3mg/ml) doza nu trebuie titrată, cu toate că funcţia renală trebuie
monitorizată.
La un număr limitat de pacienţi s-a observat că apariţia hipotensiunii arteriale datorită începerii
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate conduce la o uşoară deteriorare a funcţiei renale. În aceste
circumstanţe, cazurile de insuficienţă renală acută sunt în general reversibile.
Nu există experienţă în legătură cu administrarea ENEAS la pacienţii cu transplant renal recent.
Proteinuria
La pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, proteinuria poate apare rar în timpul tratamentului cu
ENEAS. La pacienţii cu proteinurie clinic relevantă (> 1 g/zi), ENEAS poate fi utilizat după o evaluare
risc/beneficiu atentă şi monitorizarea parametrilor clinici şi chimici de laborator.
Insuficienţă hepatică
Monoterapia cu enalapril sau nitrendipină nu este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară sau moderată, dar nu există date privind administrarea ENEAS în aceste cazuri şi de aceea, dacă
tratamentul este indicat, trebuie să se facă cu precauţie. ENEAS este contraindicat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Timpul de eliminare al nitrendipinei poate fi prelungit datorită insuficienţei hepatice, în special la
persoanele în vârstă, acest fapt putând determina o hipotensiune arterială iniţială.
3
S-au descris câteva cazuri izolate de sindrom hepatic, începând cu icter colestatic, ce progresează apoi
către necroză hepatică şi deces. În cazul apariţiei icterului şi a creşterii accentuate a enzimelor hepatice,
este necesară întreruperea terapiei şi monitorizarea pacienţilor.
Pacienţi cu hipertensiune renovasculară/stenoză de arteră renală (vezi pct 4.3)
Există un risc crescut de hipotensiune arterială şi insuficienţă renală atunci când se administrează un
tratament cu inhibitori ai ECA la pacienţi având hipertensiune renovasculară, stenoză arterială
preexistentă renală bilaterală sau unilaterală cu rinichi unic funcţional. Pierderea funcţiei renale poate fi
asociată cu o uşoară modificare a creatininei serice, chiar şi la pacienţii cu stenoză renală unilaterală.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot produce creşterea potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renal şi/sau
insuficienţă cardiacă. Astfel că administrarea de diuretice care inhibă eliminarea potasiului sau a
suplimentelor cu potasiu nu este recomandată. Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestora,
atunci trebuie instituită monitorizarea nivelului potasiului seric.
Hipotensiune arterială
În anumite cazuri, ENEAS poate determina hipotensiune ortostatică, crescând riscul pacienţilor prin
activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, cum ar fi depleţia de sare sau de lichide datorită
administrării de diuretice, a unei diete cu conţinut scăzut de sare, hemodializă, diaree sau vomă ;
reducerea funcţiei ventriculului stâng ; hipertensiune renovasculară. Depleţia de săruri sau de lichide
trebuie corectată în primul rând la aceşti pacienţi. Simptomele hipotensiunii arteriale pot apărea la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală. Debutul hipotensiunii arteriale la aceşti
pacienţi este mai probabil să apară în cazul unui grad major de insuficienţă cardiacă, prin administrarea
unei doze mari de diuretice de ansă, asociată cu hiponatremie sau insuficienţă renală. Aceşti pacienţi
trebuie strict monitorizaţi la începutul tratamentului.
Aceste consideraţii se aplică în mod special pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cerebro-
vasculară, la care o reducere excesivă a tensiunii arteriale poate creşte riscul de infarct de miocard sau
accident cerebro-vascular.
Dacă hipotensiunea arterială apare, pacientul trebuie aşezat în poziţie de decubit şi, dacă este necesar, se
recurge la administrarea intravenoasă a unei soluţii saline izotonice. Răspunsul hipotensor tranzitoriu nu
este o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului cu ENEAS,
administrarea acestuia neavând în general astfel de reacţii adverse odată ce volumul plasmatic şi
tensiunea arterială s-a restabilit.
Obtrucţia debitului sangvin al ventriculului stâng
La pacienţii cu obstrucţia debitului sangvin al ventriculului stâng, inhibitorii ECA trebuie folosiţi cu
precauţie. Dacă obstrucţia este relevantă din punct de vedere hemodinamic, maleatul de enalapril este
contraindicat (vezi pct. 4.3).
Tuse
În timpul tratamentului cu ENEAS poate să apară o tuse uscată şi neproductivă care dispare după
întreruperea tratamentului.
Hiperaldosteronism primar
Ca regulă generală, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu agenţi
antihipertensivi, acest efect bazându-se pe inhibiţia sistemului renină-angiotensină. Astfel că
administrarea de maleat de enalapril nu este recomandată.
Pacienţi cu hemodializă
Administrarea ENEAS concomitent cu utilizarea de polimembrane (acrilonitril, sodiu-2-metilalil
sulfonat) de flux crescut (de exemplu AN 69) la pacienţii cu hemodializă poate conduce la apariţia unor
reacţii anafilactice precum edemul facial, roşeaţă, hipotensiune şi dispnee. Simptomele apar de obicei în
primele minute de la începerea hemodializei. De aceea se recomandă evitarea acestei combinaţii. ENEAS
este contraindicat la pacienţii cu hemodializă.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei/desensibilizării la himenoptere
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care urmează un tratament de afereză LDL (lipoproteine de densitate
joasă) cu dextran sulfat, pot prezenta reacţii anafilactoide cu potenţial letal. Pacienţii cu hipersensibilitate
la toxinele insectelor care se află sub tratament de desensibilizare (tratament imunosupresor specific) la
4
toxinele insectelor (înţepătura de albină sau viespe), pot prezenta un risc crescut de reacţii anafilactice
(hipotensiune arterială, dispnee, vomă şi alergii cutanate) cu potenţial letal, în urma tratamentului cu un
inhibitor al ECA. Dacă afereza LDL sau imunoterapia specifică (desensibilizarea) împotriva toxinelor
insectelor este totuşi necesară, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie înlocuit temporar cu un alt
medicament pentru hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă.
Chirurgie/Anestezie
La pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu substanţe ce pot induce
hipotensiunea arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II indusă de eliberarea
compensatorie de renină. În aceste cazuri, dacă hipotensiunea arterială apare şi se presupune a se datora
mecanismului menţionat anterior, ea trebuie corectată prin creşterea volumului plasmatic.
Fertilitate
În cazuri izolate, de fertilizare in vitro, antagoniştii de calciu precum nitrendipina au fost asociaţi cu
modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului, ceea ce conduce la modificarea
funcţiei spermatice. La bărbaţi au fost raportate în mod repetat cazuri de eşec de fertilizare in vitro de
cauză paternă; în aceste cazuri când nu există o altă explicaţie, tratamentul cu antagonişti de calciu trebuie
considerat ca o posibilă cauză.
Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) nu trebuie
început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv
alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării
unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe etnice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, enalaprilul, unul dintre componentele combinaţiei fixe a ENEAS
pare să fie mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, probabil datorită unei
prevalenţe crescute a concentraţiei plasmatice de renină scăzute la persoanele hipertensive de culoare.
Atenţionări asupra excipienţilor
Pacienţii care prezintă probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază sau sindrom de
malabsorbţie glucoză-galactoză, nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al ENEAS poate fi potenţat de alte medicamente hipertensive, precum diureticele,
agenţii blocanţi alfa şi beta (prazosin).
Următoarele interacţiuni pot fi cauzate de una dintre substanţele active ale produsului:
Enalapril maleat
Suplimente de potasiu şi diuretice ce împiedică eliminarea potasiului: asemănător celorlalţi inhibitori ai
ECA, poate diminua pierderile de potasiu determinate de diuretice. Diureticele ce împiedică eliminarea
potasiului, suplimentele de potasiu sau alte medicamente pot creşte nivelul potasemiei (heparină etc),
având un efect aditiv asupra potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală modificată.. Dacă se
recomandă asocierea concomitentă a acestora, administrarea se va face cu precauţie şi cu monitorizarea
atentă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Litiu: Administrarea concomitentă a litiului asociat tratamentului cu enalapril nu este recomandată,
datorită riscului major de neurotoxicitate severă, prin creşterea nivelului seric al litiului. Dacă se asociază
sărurile de litiu cu ENEAS nivelul seric al litiului trebuie monitorizat permanent.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Administrarea asociată cu medicamente AINS poate determina
un efect aditiv în privinţa creşterii potasemiei sau scăderii funcţiei renale. Aceste efecte de agravare a
funcţiei renale prin acţiune asupra filtrării glomerulare, pot apărea cu precădere la persoanele în vârstă sau
deshidratate.
Antidiabetice orale : Administrarea de enalapril poate potenţa efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor
orale, astfel că monitorizarea nivelului glicemiei trebuie intensificată.
Baclofen : Poate creşte efectul antihipertensiv şi de aceea tensiunea arterială trebuie monitorizată şi doza
administrată trebuie ajustată corespunzător.
Antipsihotice : Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate induce hipotensiune posturală.
5
Antidepresive: Administrarea concomitentă a antidepresivelor ciclice poate induce hipotensiune
posturală.
Alopurinol, citostatice sau agenţi imunosupresori, corticosteroizi sistemici sau procainamidă:
Administrarea asociată cu ENEAS, asemănător altor inhibitori ai ECA, poate conduce la creşterea riscului
de leucopenie.
Combinaţii ce trebuie luate în consideraţie
Amifostină: Creşte efectul antihipertensiv al ENEAS.
Nitrendipină
Cimetidină şi ranitidină
Cimetidina şi, într-o mai mică măsură, ranitidina, pot creşte nivelul plasmatic al nitrendipinei, dar
relevanţa clinică a acestor efecte nu este cunoscută.
Digoxin
Enalapril, asociat cu digoxin, nu a evidenţiat efecte clinice adverse. Administrarea simultană de
nitrendipină şi digoxin a determinat o creştere plasmatică a digoxinei. De aceea, pacienţii trebuie urmăriţi
cu atenţie, atât din punct de vedere al nivelului plasmatic al digoxinei, cât şi din punct de vedere a
simptomatologiei de supradozaj cu digoxin.
Relaxante musculare
Administrarea nitrendipinei poate potenţa durata şi intensitatea efectelor relaxantelor musculare
(pancuroniu).
Sucul de grapefruit inhibă metabolismul oxidativ al nitrendipinei. Ingestia simultană a sucului de
grapefruit creşte concentraţia plasmatică a nitrendipinei, ceea ce duce la o creştere a efectului hipotensor.
Nitrendipina este metabolizată la nivelul sistemului enzimatic citocrom P 450 3A4, localizat la nivel
intestinal şi hepatic. Substanţele care induc acest sistem enzimatic, cum ar fi anticonvulsivantele
(fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina pot determina o reducere majoră a
biodisponibilităţii nitrendipinei. Mai mult, substanţele active care inhibă acest sistem enzimatic
(imidazolii cu acţiune antifungică precum itraconazol şi alţii) pot determina o creştere a concentraţiei
plasmatice a nitrendipinei.
Beta-blocante adrenergice
Nitrendipina şi beta-blocantele au efecte sinergice, acestea observându-se cu precădere la pacienţii la care
reacţiile vasculare simpatice nu pot fi compensate de un tratament betablocant adiţional. De aceea,
această asociere trebuie urmărită cu atenţie.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
n al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea
în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi,
dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
6
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENEAS în timpul
alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită
riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există
suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea ENEAS de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa
apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Administrarea ENEAS poate produce anumite reacţii adverse, care să reducă starea de concentrare şi să
afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest fapt este important mai ales la
începutul tratamentului, când tratamentul este modificat sau odată cu consumul de alcool dar sunt
necesare măsuri speciale de precauţie şi în timpul tratamentului când se obţine un răspuns terapeutic
satisfăcător.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu ENEAS sunt similare celor descrise pentru fiecare
component activ în parte.
Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10%) sunt : roşeaţă, edem, durere de cap şi tuse. Reacţii adverse mai
puţin frecvente (0,1-1%) : ameţeală, tahicardie, rash eritematos, greaţă, dispepsie şi hipotensiune. Reacţii
adverse foarte rare (0,01%) posibil legate de administrarea ENEAS au fost raportate în studii clinice:
cazuri izolate de astenie, hipotermie, palpitaţii, ischemie periferică, hematurie, faringită, traheită, dispnee,
distensie abdominală, enzime hepatice crescute, hipokalemie, somnolenţă, parestezii, tremor şi crampe
abdominale.
Reacţii adverse observate în urma monoterapiei cu unul dintre cele două componente active ale ENEAS:
Enalapril
Sistemul cardiovascular:
Ocazional : în special la începutul terapiei şi la pacienţii cu deficienţă de sare şi/sau lichide, insuficienţă
cardiacă, hipertensiune arterială severă sau renală, dar şi după o doză crescută de maleat de enalapril
şi/sau diuretice poate apare hipotensiune, şi/sau hipotensiune de ortostatism însoţită de simptome precum
ameţeală, senzaţie de slăbiciune, scăderea acuităţii vizuale, foarte rar modificări ale stării de conştienţă
(sincope).
Cazuri izolate : în asociere cu scăderii tensiunii arteriale s-au observat : tahicardie, palpitaţii, aritmii
cardiace, bradicardii atriale, fibrilaţii atriale, durere toracică, angina pectoris, infarct de miocard, accident
ischemic tranzitoriu, accident cerebro-vascular. S-au mai observat : stop cardiac, embolism şi infarct
pulmonar, edem pulmonar.
Sistemul renal:
Ocazional : S-a observat în rare cazuri apariţia sau intensificarea tulburărilor funcţiei renale, iar în cazuri
izolate s-a ajuns până la insuficienţa renală acută.
Foarte rar : oligurie, proteinurie, în unele cazuri cu deteriorarea concomitentă a funcţiei renale, durere
lombară.
Sistemul respirator:
Ocazional : Tuse uscată, gât inflamat, răguşeală şi bronşită.
Rareori s-au observat cazuri de dispnee, sinuzită, rinită.
Cazuri izolate : bronhospasm/astm, infiltrate pulmonare, stomatită, glosită, gură uscată, pneumonie,
angioedem al laringelui, faringelui şi/sau limbii cauzate de obstrucţia căilor aeriene în cazuri individuale,
mai ales la populaţia de culoare.
Sistemul gastrointestinal/hepatic:
Ocazional : au fost observate cazuri de greaţă, dureri la nivelul părţii superioare a abdomenului şi
tulburări digestive.
Rar : s-au observat cazuri de stări de vomă, constipaţie, diaree şi pierderea apetitului.
Cazuri izolate : tulburări hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică, pancreatită, ileus, stomatită, glosită,
sindrom de icter colestatic cu progresie spre necroză hepatică cu deces în unele cazuri.
Sistemul endocrin :
7
Cazuri izolate : Ginecomastie.
Epidermă, sistem circulator periferic:
Ocazional : reacţii cutanate alergice, precum exantema.
Rar : prurit, urticarie, edem angioneurotic cu implicarea buzelor, feţei şi/sau extremităţilor.
Cazuri izolate: reacţii cutanate severe, cum ar fi: pemfigus, eritem multiform, dermatită exfoliantă,
sindrom Steven-Johnson sau necroliză epidermică toxică; modificări asemănătoare psoriasis-ului,
fotosensibilitate, roşeaţă, diaforeză, alopecie, onicoliză şi agravarea sindromului Raynaud.
Simptomatologia cutanată poate fi însoţită de febră, mialgii/miozită, artralgii/artrită, vasculită, serozită,
eozinofilie, leucocitoză, creşterea ESR şi a titrurilor ANA.
Dacă este suspectată o reacţie cutanată severă tratamentul trebuie întrerupt.
Sistemul nervos:
Ocazional: oboseală, dureri de cap.
Rar: ameţeală, depresie, tulburări ale somnului, neuropatie periferică cu parestezii, impotenţă, tulburări de
echilibru, crampe musculare, confuzie şi nervozitate.
Organe senzoriale
Rar : tinitus, vedere înceţoşată, modificări gustative sau pierderea tranzitorie a gustului, anosmie, ochi
uscaţi şi lăcrimare.
Parametri de laborator:
Ocazional : scăderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi leucocitelor.
Rar : în special la pacienţii cu funcţie renală alterată, boli de colagen sau la cei trataţi cu alopurinol,
procainamidă sau imunosupresoare s-au observat anemie, trombocitemie, neutropenie, eozinofilie (cazuri
izolate de agranulocitoză sau pancitopenie); în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă
cardiacă severă şi hipertensiune renovasculară s-a observat o creştere a concentraţiei serice de uree,
creatinină şi potasiu, şi o scădere a concentraţiei serice de sodiu, hiperkalemie (la pacienţii diabetici),
precum şi o creştere a excreţiei de albumină în urină.
Cazuri izolate : hemoliză/anemie hemolitică (în asociere cu deficienţă de G-6-PDH), creşterea bilirubinei
şi a enzimelor hepatice.
Nitrendipină
Reacţii adverse generale
Ocazional: astenie şi simptome de gripă.
Sistemul cardiovascular
Ocazional: aritmii, tahicardie, palpitaţii, edem periferic, roşeaţă, vasodilataţie.
Rar: hipotensiune, angina pectoris, durere toracică.
Sistemul digestiv
Ocazional: greaţă şi diaree.
Rar: dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, stare de vomă.
Cazuri izolate : hiperplazie gingivală.
Sistemul endocrin
Cazuri izolate: ginecomastie.
Sistemul hematologic
Cazuri izolate: leucopenie şi agranulocitoză.
Sistemul musculo-scheletal
Rar : mialgii.
Sistemul nervos central
Ocazional : dureri de cap.
Rar : nervozitate, parestezii, tremor şi vertij.
Sistemul respirator
Rar: dispnee.
Sistemul cutanat
Rar: mâncărimi, rash, urticarie.
Organe senzoriale
Rar : modificări de vedere.
Sistemul urogenital
Cazuri izolate : creşterea frecvenţei micţiunilor, poliurie.
Parametri de laborator
Cazuri izolate: creşterea enzimelor hepatice.
4.9 Supradozaj
8
Nu s-au raportat cazuri de supradozare privind această asociere. Manifestarea cea mai probabilă a
supradozării cu ENEAS este hipotensiunea arterială.
Tratament
Detoxifiere primară prin lavaj gastric şi administrarea de substanţe absorbante şi/sau sulfat de sodiu (dacă
este posibil, în primele 30 de minute). Funcţiile vitale trebuie monitorizate cu atenţie.
Dacă hipotensiunea arterială apare, pacientul trebuie aşezat în poziţia culcat pe spate şi trebuie luată în
considerare administrarea rapidă de soluţii saline şi echilibrarea hidrică. Dacă nu se obţine un răspuns,
trebuie avută în vedere administrarea intravenoasă de catecolamină. De asemenea, trebuie avut în vedere
tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia şi reacţiile vagale trebuie tratate prin administrarea de
atropină. Uneori poate fi necesară folosirea unui pace-maker.
Concentraţia plasmatică de electroliţi şi creatinină trebuie monitorizată cu atenţie. Enalaprilul este
dializabil la un debit de 62 ml/minut, dar folosirea unei membrane de poliacrilonitril trebuie evitată. (vezi
pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, combinaţii, codul ATC
C09BN1.
Cele două substanţe active ale ENEAS au acţiune antihipertensivă complementară. ECA este o peptidil
dipeptidază ce catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II. Odată absorbit, enalaprilul este
transformat prin hidroliză în enalaprilat, o substanţă ce inhibă activitatea ECA. Această inhibiţie
determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, ceea ce conduce la o creştere a activităţii reninei
plasmatice (prin supresia mecanismului retroactiv negativ de eliberare a reninei) şi o reducere a secreţiei
de aldosteron. În timp ce se presupune că mecanismul prin care enalaprilul reduce tensiunea arterială, se
realizează în mod prioritar prin inhibiţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol
important în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul are o acţiune antihipertensivă chiar şi în cazurile de
hipertensiune arterială în care nivelul plasmatic al reninei este scăzut.
Administrarea prelungită de enalapril la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială şi funcţie renală
modificată poate determina o îmbunătăţire a funcţiei renale prin creşterea ratei de filtrare glomerulară.
Nitrendipina este un antagonist al canalelor de calciu, de tipul dihidropiridină 1-4, ce are ca efect scăderea
tensiunii arteriale. Mecanismul de acţiune al nitrendipinei constă în inhibiţia fluxului de ioni de calciu, la
nivelul ţesutului muscular neted din peretele vascular. Această acţiune are următoarele efecte
farmacologice : protecţia ţesuturilor musculare împotriva unui flux crescut de ioni de calciu, inhibiţia
contracţiilor musculare din peretele vascular ce depind de nivelul calciului, reducerea rezistenţei
vasculare periferice, reducerea hipertensiunii arteriale patologice şi un efect moderat natriuretic, în special
la începutul tratamentului.
În studiile clinice de fază III, realizate cu ENEAS la pacienţii cu hipertensiune arterială care nu răspund la
monoterapia cu 10 mg de enalapril sau cu 20 mg de nitrendipină, eficacitatea cea mai mare a ENEAS s-a
observat în reducerea tensiunii arteriale atât sistolice cât şi diastolice, precum şi în rata de răspuns la
tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Enalaprilul, administrat pe cale orală, este rapid absorbit şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
aproximativ 1 oră. Cantitatea absorbită reprezintă 60% din doza administrată şi nu este influenţată de
ingestia de alimente. Acesta se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60%. După absorbţie,
enalaprilul este rapid modificat prin hidroliză, în enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei ce
catalizează conversia angiotensinei. Enalaprilatul atinge o concentraţie plasmatică la 3 până la 4 ore de la
administrarea orale a unei doze de enalapril. Enalaprilatul este excretat în special pe cale renală,
principalul metabolit în urină este enalaprilatul, care reprezintă aproximativ 40% din doza administrată şi
enalapril în formă nemodificată. Enalaprilatul pare a fi principalul şi singurul component rezultat în urma
transformării metabolice a enalaprilului.
Curba concentraţiei serice indică o fază terminală prelungită, aparent asociată cu legarea lui de ECA. La
persoanele cu funcţie renală normală, concentraţia serică de enalaprilat atinge un nivel de echilibru în a 4-
a zi de la administrarea orală de enalapril. Timpul de înjumătăţire al enalaprilatului, după administrarea
orală a unor doze repetate de enalapril este de 11 ore. Procentul de absorbţie şi hidroliză a enalaprilului
este similar la toate dozele terapeutice recomandate.
9
Nitrendipina este rapid şi complet absorbită (88%). Concentraţia plasmatică maximă se atinge între 1-3
ore de la administrare. Biodisponibilitatea este de 20-30%, datorită unei metabolizări considerabile la
nivel hepatic. Nitrendipina se leagă de proteinele plasmatice (albumina) între 96-98% şi de aceea nu este
dializabilă. Volumul de distribuţie în starea de echilibru este de aproximativ 5-9 l/kg, astfel că
hemoperfuzia şi plasmafereza nu sunt eficace.
Nitrendipina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic în special prin procese oxidative.
Metaboliţii rezultaţi sunt inactivi. Mai puţin de 0,1% din doza orală administrată este excretată în urină
sub formă nemodificată. Nitrendipina este eliminată în special pe cale renală, sub formă de metaboliţi
(77% din doza administrată), iar restul este eliminat pe cale biliară, în fecale.
Timpul de înjumătăţire al nitrendipinei este de 8-12 ore. Nu s-au observat acumulări ale substanţei active
sau metaboliţilor. La pacienţii cu boli hepatice cronice s-a observat un nivel plasmatic crescut, datorită
faptului că nitrendipina este eliminată în special prin metaboliţi. În orice caz, nu este necesară titrarea
dozei la pacienţii cu funcţie renală modificată.
În cazul studiilor de interacţie efectuate pe voluntari sănătoşi, la care s-a administrat enalapril şi
nitrendipină concomitent, nu s-au observat interacţii pentru nitrendipină.
Biodisponibilitatea enalaprilatului a fost uşor crescută după administrarea combinaţiei, dar se pare că nu
are nici o relevanţă clinică. Spre deosebire de administrarea concomitentă de enalapril şi nitrendipină la
doze stabilite prin decizia liberă a medicului, prin administrarea unei combinaţii fixe, biodisponibilitatea
nitrendipinei este crescută.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 µg/l (interval 0,54 până la 5,9 µg/L) la 4-
6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 µg/l (interval 1,2
până la 2,3 µg/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24
ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la un sugar alimentat
exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o
femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o
concentraţie maximă de enalapril de 2 µg/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de
enalaprilat de 0,75 µg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi
enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 µg/l şi respectiv 0,63 µg/l.
Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 µg/l) la 4 ore după administrarea unei
doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost
determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii de siguranţă farmacologică, de genotoxicitate, carcinogeneză şi de toxicitate asupra
functiei de reproducere efectuate cu asocierea enalaprilat şi nitrendipină (1 :2).
În studiile de toxicitate cu o singură doză sau cu doze repetate, realizate la şobolani şi câini, cu enalapril şi
nitrendipină (1 :1) la doze tolerabile, nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte debutul efectelor
toxice după administrarea celor două substanţe concomitent, comparat cu efectele toxice descrise pentru
fiecare ingredient activ administrat separat.
Enalaprilul şi nitrendipina sunt substanţe active cunoscute cu eficacitate terapeutică bine stabilită, care nu
prezintă până în prezent efecte carcinogenice sau mutagene astfel că această asociere nu poate avea un
risc potenţial adăugat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, celuloza microcristalina, amidon de porumb, povidona,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10
2 ani - folie
3 ani - blister
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 30 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 50 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 30 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 50 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Nu toate mărimile de ambalaj vor fi puse pe piaţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GALENICA S.A.
Elefterias 4, 14564 Kifisia, Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4918/2004/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie, 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2009
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENEAS comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg şi nitrendipină 20 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 63,58 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate galbene, alungite şi biconvexe, marcate cu „E/N” pe ambele feţe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii la care tensiunea arterială nu este controlată
adecvat prin administrarea de enalapril sau nitrendipină în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
La iniţierea tratamentului se recomandă ajustarea dozei în funcţie de pacient. În funcţie de
simptomatologia clinică, atunci când este cazul se poate trece de la monoterapie la administrarea unei
combinaţii fixe.
Adulţi, inclusiv persoanele în vârstă :
Doza recomandată este de un comprimat pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică :
ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară spre moderată, administrarea sub formă de monoterapie a enalapril sau
nitrendipină nu este contraindicată, dar nu există experienţă privind administrarea ENEAS. De aceea,
dacă administrarea ENEAS este indicată la aceşti pacienţi, trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă renală :
ENEAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance la creatinină sub 10
ml/minut) sau la pacienţii hemodializaţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi :
Nu există date privind administrarea ENEAS la copii şi adolescenţi şi, de aceea, nu trebuie administrat.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a fi mestecate sau zdrobite, cu o cantitate suficientă de apă.
2
4.3 Contraindicaţii
ENEAS nu trebuie utilizat în următoarele cazuri :
Hipersensibilitate la enalapril, nitrendipină sau excipienţi ai acestora.
Antecedente de angioedem asociat administrării de inhibitori ai ECA sau edem angioneurotic
idiopatic/ereditar.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
Pacienţi cu situaţie hemodinamică instabilă, în special şoc cardiovascular, insuficienţă cardiacă acută,
sindrom coronarian acut, accident vascular acut.
Pacienţi cu stenoză uni sau bilaterală de arteră renală, cu un singur rinichi
Stenoză hemodinamică importantă de valvă mitrală sau aortică şi cardiomiopatie hipertrofică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală cu sau fără hemodializă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Angioedem
Angioedemul facial, al extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, epiglotei şi/sau laringelui pot apare la
pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în special în prima săptămână de tratament. S-au observat foarte rar
cazuri severe de angioedem după tratamentul de durată cu inhibitori ai ECA. Tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Angioedemul limbii, epiglotei sau laringelui poate fi fatal. Terapia de urgenţă trebuie instituită. Pacientul
trebuie spitalizat şi observat timp de 12 până la 24 de ore, externarea acestuia făcându-se după dispariţia
completă a simptomatologiei.
Neutropenie/Agranulocitoză
S-au observat rare cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alţi factori favorizanţi, neutropenia
poate apărea foarte rar.
Enalapril trebuie administrat cu extremă precauţie, la pacienţii cu boli vasculare de colagen, terapie
imunosupresoare, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau combinaţii ale acestor factori agravanţi,
mai ales atunci când există o funcţie renală modificată. Dacă tratamentul cu ENEAS la aceşti pacienţi este
instituit, trebuie să se ţină cont de monitorizarea numărului de leucocite. În timpul tratamentului toţi
pacienţii trebuie avizaţi să semnaleze orice semn de infecţie. ENEAS trebuie întrerupt dacă apare
neutropenia (neutrofile mai puţin de 1000/mm3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, funcţia renală trebuie monitorizată mai ales în prima săptămână de
tratament cu inhibitori ai ECA. O atenţie deosebită trebuie acordată la pacienţii cu sistemului renină-
angiotensină activat. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei peste 30
ml/min ; creatinină serică 3mg/ml) doza nu trebuie titrată, cu toate că funcţia renală trebuie
monitorizată.
La un număr limitat de pacienţi s-a observat că apariţia hipotensiunii arteriale datorită începerii
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate conduce la o uşoară deteriorare a funcţiei renale. În aceste
circumstanţe, cazurile de insuficienţă renală acută sunt în general reversibile.
Nu există experienţă în legătură cu administrarea ENEAS la pacienţii cu transplant renal recent.
Proteinuria
La pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă, proteinuria poate apare rar în timpul tratamentului cu
ENEAS. La pacienţii cu proteinurie clinic relevantă (> 1 g/zi), ENEAS poate fi utilizat după o evaluare
risc/beneficiu atentă şi monitorizarea parametrilor clinici şi chimici de laborator.
Insuficienţă hepatică
Monoterapia cu enalapril sau nitrendipină nu este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară sau moderată, dar nu există date privind administrarea ENEAS în aceste cazuri şi de aceea, dacă
tratamentul este indicat, trebuie să se facă cu precauţie. ENEAS este contraindicat la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Timpul de eliminare al nitrendipinei poate fi prelungit datorită insuficienţei hepatice, în special la
persoanele în vârstă, acest fapt putând determina o hipotensiune arterială iniţială.
3
S-au descris câteva cazuri izolate de sindrom hepatic, începând cu icter colestatic, ce progresează apoi
către necroză hepatică şi deces. În cazul apariţiei icterului şi a creşterii accentuate a enzimelor hepatice,
este necesară întreruperea terapiei şi monitorizarea pacienţilor.
Pacienţi cu hipertensiune renovasculară/stenoză de arteră renală (vezi pct 4.3)
Există un risc crescut de hipotensiune arterială şi insuficienţă renală atunci când se administrează un
tratament cu inhibitori ai ECA la pacienţi având hipertensiune renovasculară, stenoză arterială
preexistentă renală bilaterală sau unilaterală cu rinichi unic funcţional. Pierderea funcţiei renale poate fi
asociată cu o uşoară modificare a creatininei serice, chiar şi la pacienţii cu stenoză renală unilaterală.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot produce creşterea potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renal şi/sau
insuficienţă cardiacă. Astfel că administrarea de diuretice care inhibă eliminarea potasiului sau a
suplimentelor cu potasiu nu este recomandată. Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestora,
atunci trebuie instituită monitorizarea nivelului potasiului seric.
Hipotensiune arterială
În anumite cazuri, ENEAS poate determina hipotensiune ortostatică, crescând riscul pacienţilor prin
activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, cum ar fi depleţia de sare sau de lichide datorită
administrării de diuretice, a unei diete cu conţinut scăzut de sare, hemodializă, diaree sau vomă ;
reducerea funcţiei ventriculului stâng ; hipertensiune renovasculară. Depleţia de săruri sau de lichide
trebuie corectată în primul rând la aceşti pacienţi. Simptomele hipotensiunii arteriale pot apărea la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală. Debutul hipotensiunii arteriale la aceşti
pacienţi este mai probabil să apară în cazul unui grad major de insuficienţă cardiacă, prin administrarea
unei doze mari de diuretice de ansă, asociată cu hiponatremie sau insuficienţă renală. Aceşti pacienţi
trebuie strict monitorizaţi la începutul tratamentului.
Aceste consideraţii se aplică în mod special pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cerebro-
vasculară, la care o reducere excesivă a tensiunii arteriale poate creşte riscul de infarct de miocard sau
accident cerebro-vascular.
Dacă hipotensiunea arterială apare, pacientul trebuie aşezat în poziţie de decubit şi, dacă este necesar, se
recurge la administrarea intravenoasă a unei soluţii saline izotonice. Răspunsul hipotensor tranzitoriu nu
este o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului cu ENEAS,
administrarea acestuia neavând în general astfel de reacţii adverse odată ce volumul plasmatic şi
tensiunea arterială s-a restabilit.
Obtrucţia debitului sangvin al ventriculului stâng
La pacienţii cu obstrucţia debitului sangvin al ventriculului stâng, inhibitorii ECA trebuie folosiţi cu
precauţie. Dacă obstrucţia este relevantă din punct de vedere hemodinamic, maleatul de enalapril este
contraindicat (vezi pct. 4.3).
Tuse
În timpul tratamentului cu ENEAS poate să apară o tuse uscată şi neproductivă care dispare după
întreruperea tratamentului.
Hiperaldosteronism primar
Ca regulă generală, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu agenţi
antihipertensivi, acest efect bazându-se pe inhibiţia sistemului renină-angiotensină. Astfel că
administrarea de maleat de enalapril nu este recomandată.
Pacienţi cu hemodializă
Administrarea ENEAS concomitent cu utilizarea de polimembrane (acrilonitril, sodiu-2-metilalil
sulfonat) de flux crescut (de exemplu AN 69) la pacienţii cu hemodializă poate conduce la apariţia unor
reacţii anafilactice precum edemul facial, roşeaţă, hipotensiune şi dispnee. Simptomele apar de obicei în
primele minute de la începerea hemodializei. De aceea se recomandă evitarea acestei combinaţii. ENEAS
este contraindicat la pacienţii cu hemodializă.
Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei/desensibilizării la himenoptere
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care urmează un tratament de afereză LDL (lipoproteine de densitate
joasă) cu dextran sulfat, pot prezenta reacţii anafilactoide cu potenţial letal. Pacienţii cu hipersensibilitate
la toxinele insectelor care se află sub tratament de desensibilizare (tratament imunosupresor specific) la
4
toxinele insectelor (înţepătura de albină sau viespe), pot prezenta un risc crescut de reacţii anafilactice
(hipotensiune arterială, dispnee, vomă şi alergii cutanate) cu potenţial letal, în urma tratamentului cu un
inhibitor al ECA. Dacă afereza LDL sau imunoterapia specifică (desensibilizarea) împotriva toxinelor
insectelor este totuşi necesară, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie înlocuit temporar cu un alt
medicament pentru hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă.
Chirurgie/Anestezie
La pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu substanţe ce pot induce
hipotensiunea arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II indusă de eliberarea
compensatorie de renină. În aceste cazuri, dacă hipotensiunea arterială apare şi se presupune a se datora
mecanismului menţionat anterior, ea trebuie corectată prin creşterea volumului plasmatic.
Fertilitate
În cazuri izolate, de fertilizare in vitro, antagoniştii de calciu precum nitrendipina au fost asociaţi cu
modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului, ceea ce conduce la modificarea
funcţiei spermatice. La bărbaţi au fost raportate în mod repetat cazuri de eşec de fertilizare in vitro de
cauză paternă; în aceste cazuri când nu există o altă explicaţie, tratamentul cu antagonişti de calciu trebuie
considerat ca o posibilă cauză.
Sarcina: Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) nu trebuie
început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv
alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării
unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe etnice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, enalaprilul, unul dintre componentele combinaţiei fixe a ENEAS
pare să fie mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, probabil datorită unei
prevalenţe crescute a concentraţiei plasmatice de renină scăzute la persoanele hipertensive de culoare.
Atenţionări asupra excipienţilor
Pacienţii care prezintă probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază sau sindrom de
malabsorbţie glucoză-galactoză, nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul antihipertensiv al ENEAS poate fi potenţat de alte medicamente hipertensive, precum diureticele,
agenţii blocanţi alfa şi beta (prazosin).
Următoarele interacţiuni pot fi cauzate de una dintre substanţele active ale produsului:
Enalapril maleat
Suplimente de potasiu şi diuretice ce împiedică eliminarea potasiului: asemănător celorlalţi inhibitori ai
ECA, poate diminua pierderile de potasiu determinate de diuretice. Diureticele ce împiedică eliminarea
potasiului, suplimentele de potasiu sau alte medicamente pot creşte nivelul potasemiei (heparină etc),
având un efect aditiv asupra potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală modificată.. Dacă se
recomandă asocierea concomitentă a acestora, administrarea se va face cu precauţie şi cu monitorizarea
atentă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Litiu: Administrarea concomitentă a litiului asociat tratamentului cu enalapril nu este recomandată,
datorită riscului major de neurotoxicitate severă, prin creşterea nivelului seric al litiului. Dacă se asociază
sărurile de litiu cu ENEAS nivelul seric al litiului trebuie monitorizat permanent.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Administrarea asociată cu medicamente AINS poate determina
un efect aditiv în privinţa creşterii potasemiei sau scăderii funcţiei renale. Aceste efecte de agravare a
funcţiei renale prin acţiune asupra filtrării glomerulare, pot apărea cu precădere la persoanele în vârstă sau
deshidratate.
Antidiabetice orale : Administrarea de enalapril poate potenţa efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor
orale, astfel că monitorizarea nivelului glicemiei trebuie intensificată.
Baclofen : Poate creşte efectul antihipertensiv şi de aceea tensiunea arterială trebuie monitorizată şi doza
administrată trebuie ajustată corespunzător.
Antipsihotice : Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate induce hipotensiune posturală.
5
Antidepresive: Administrarea concomitentă a antidepresivelor ciclice poate induce hipotensiune
posturală.
Alopurinol, citostatice sau agenţi imunosupresori, corticosteroizi sistemici sau procainamidă:
Administrarea asociată cu ENEAS, asemănător altor inhibitori ai ECA, poate conduce la creşterea riscului
de leucopenie.
Combinaţii ce trebuie luate în consideraţie
Amifostină: Creşte efectul antihipertensiv al ENEAS.
Nitrendipină
Cimetidină şi ranitidină
Cimetidina şi, într-o mai mică măsură, ranitidina, pot creşte nivelul plasmatic al nitrendipinei, dar
relevanţa clinică a acestor efecte nu este cunoscută.
Digoxin
Enalapril, asociat cu digoxin, nu a evidenţiat efecte clinice adverse. Administrarea simultană de
nitrendipină şi digoxin a determinat o creştere plasmatică a digoxinei. De aceea, pacienţii trebuie urmăriţi
cu atenţie, atât din punct de vedere al nivelului plasmatic al digoxinei, cât şi din punct de vedere a
simptomatologiei de supradozaj cu digoxin.
Relaxante musculare
Administrarea nitrendipinei poate potenţa durata şi intensitatea efectelor relaxantelor musculare
(pancuroniu).
Sucul de grapefruit inhibă metabolismul oxidativ al nitrendipinei. Ingestia simultană a sucului de
grapefruit creşte concentraţia plasmatică a nitrendipinei, ceea ce duce la o creştere a efectului hipotensor.
Nitrendipina este metabolizată la nivelul sistemului enzimatic citocrom P 450 3A4, localizat la nivel
intestinal şi hepatic. Substanţele care induc acest sistem enzimatic, cum ar fi anticonvulsivantele
(fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) şi rifampicina pot determina o reducere majoră a
biodisponibilităţii nitrendipinei. Mai mult, substanţele active care inhibă acest sistem enzimatic
(imidazolii cu acţiune antifungică precum itraconazol şi alţii) pot determina o creştere a concentraţiei
plasmatice a nitrendipinei.
Beta-blocante adrenergice
Nitrendipina şi beta-blocantele au efecte sinergice, acestea observându-se cu precădere la pacienţii la care
reacţiile vasculare simpatice nu pot fi compensate de un tratament betablocant adiţional. De aceea,
această asociere trebuie urmărită cu atenţie.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
n al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea
în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi,
dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
6
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENEAS în timpul
alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită
riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există
suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea ENEAS de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa
apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Administrarea ENEAS poate produce anumite reacţii adverse, care să reducă starea de concentrare şi să
afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Acest fapt este important mai ales la
începutul tratamentului, când tratamentul este modificat sau odată cu consumul de alcool dar sunt
necesare măsuri speciale de precauţie şi în timpul tratamentului când se obţine un răspuns terapeutic
satisfăcător.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu ENEAS sunt similare celor descrise pentru fiecare
component activ în parte.
Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10%) sunt : roşeaţă, edem, durere de cap şi tuse. Reacţii adverse mai
puţin frecvente (0,1-1%) : ameţeală, tahicardie, rash eritematos, greaţă, dispepsie şi hipotensiune. Reacţii
adverse foarte rare (0,01%) posibil legate de administrarea ENEAS au fost raportate în studii clinice:
cazuri izolate de astenie, hipotermie, palpitaţii, ischemie periferică, hematurie, faringită, traheită, dispnee,
distensie abdominală, enzime hepatice crescute, hipokalemie, somnolenţă, parestezii, tremor şi crampe
abdominale.
Reacţii adverse observate în urma monoterapiei cu unul dintre cele două componente active ale ENEAS:
Enalapril
Sistemul cardiovascular:
Ocazional : în special la începutul terapiei şi la pacienţii cu deficienţă de sare şi/sau lichide, insuficienţă
cardiacă, hipertensiune arterială severă sau renală, dar şi după o doză crescută de maleat de enalapril
şi/sau diuretice poate apare hipotensiune, şi/sau hipotensiune de ortostatism însoţită de simptome precum
ameţeală, senzaţie de slăbiciune, scăderea acuităţii vizuale, foarte rar modificări ale stării de conştienţă
(sincope).
Cazuri izolate : în asociere cu scăderii tensiunii arteriale s-au observat : tahicardie, palpitaţii, aritmii
cardiace, bradicardii atriale, fibrilaţii atriale, durere toracică, angina pectoris, infarct de miocard, accident
ischemic tranzitoriu, accident cerebro-vascular. S-au mai observat : stop cardiac, embolism şi infarct
pulmonar, edem pulmonar.
Sistemul renal:
Ocazional : S-a observat în rare cazuri apariţia sau intensificarea tulburărilor funcţiei renale, iar în cazuri
izolate s-a ajuns până la insuficienţa renală acută.
Foarte rar : oligurie, proteinurie, în unele cazuri cu deteriorarea concomitentă a funcţiei renale, durere
lombară.
Sistemul respirator:
Ocazional : Tuse uscată, gât inflamat, răguşeală şi bronşită.
Rareori s-au observat cazuri de dispnee, sinuzită, rinită.
Cazuri izolate : bronhospasm/astm, infiltrate pulmonare, stomatită, glosită, gură uscată, pneumonie,
angioedem al laringelui, faringelui şi/sau limbii cauzate de obstrucţia căilor aeriene în cazuri individuale,
mai ales la populaţia de culoare.
Sistemul gastrointestinal/hepatic:
Ocazional : au fost observate cazuri de greaţă, dureri la nivelul părţii superioare a abdomenului şi
tulburări digestive.
Rar : s-au observat cazuri de stări de vomă, constipaţie, diaree şi pierderea apetitului.
Cazuri izolate : tulburări hepatice, hepatită, insuficienţă hepatică, pancreatită, ileus, stomatită, glosită,
sindrom de icter colestatic cu progresie spre necroză hepatică cu deces în unele cazuri.
Sistemul endocrin :
7
Cazuri izolate : Ginecomastie.
Epidermă, sistem circulator periferic:
Ocazional : reacţii cutanate alergice, precum exantema.
Rar : prurit, urticarie, edem angioneurotic cu implicarea buzelor, feţei şi/sau extremităţilor.
Cazuri izolate: reacţii cutanate severe, cum ar fi: pemfigus, eritem multiform, dermatită exfoliantă,
sindrom Steven-Johnson sau necroliză epidermică toxică; modificări asemănătoare psoriasis-ului,
fotosensibilitate, roşeaţă, diaforeză, alopecie, onicoliză şi agravarea sindromului Raynaud.
Simptomatologia cutanată poate fi însoţită de febră, mialgii/miozită, artralgii/artrită, vasculită, serozită,
eozinofilie, leucocitoză, creşterea ESR şi a titrurilor ANA.
Dacă este suspectată o reacţie cutanată severă tratamentul trebuie întrerupt.
Sistemul nervos:
Ocazional: oboseală, dureri de cap.
Rar: ameţeală, depresie, tulburări ale somnului, neuropatie periferică cu parestezii, impotenţă, tulburări de
echilibru, crampe musculare, confuzie şi nervozitate.
Organe senzoriale
Rar : tinitus, vedere înceţoşată, modificări gustative sau pierderea tranzitorie a gustului, anosmie, ochi
uscaţi şi lăcrimare.
Parametri de laborator:
Ocazional : scăderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi leucocitelor.
Rar : în special la pacienţii cu funcţie renală alterată, boli de colagen sau la cei trataţi cu alopurinol,
procainamidă sau imunosupresoare s-au observat anemie, trombocitemie, neutropenie, eozinofilie (cazuri
izolate de agranulocitoză sau pancitopenie); în special la pacienţii cu insuficienţă renală, insuficienţă
cardiacă severă şi hipertensiune renovasculară s-a observat o creştere a concentraţiei serice de uree,
creatinină şi potasiu, şi o scădere a concentraţiei serice de sodiu, hiperkalemie (la pacienţii diabetici),
precum şi o creştere a excreţiei de albumină în urină.
Cazuri izolate : hemoliză/anemie hemolitică (în asociere cu deficienţă de G-6-PDH), creşterea bilirubinei
şi a enzimelor hepatice.
Nitrendipină
Reacţii adverse generale
Ocazional: astenie şi simptome de gripă.
Sistemul cardiovascular
Ocazional: aritmii, tahicardie, palpitaţii, edem periferic, roşeaţă, vasodilataţie.
Rar: hipotensiune, angina pectoris, durere toracică.
Sistemul digestiv
Ocazional: greaţă şi diaree.
Rar: dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, stare de vomă.
Cazuri izolate : hiperplazie gingivală.
Sistemul endocrin
Cazuri izolate: ginecomastie.
Sistemul hematologic
Cazuri izolate: leucopenie şi agranulocitoză.
Sistemul musculo-scheletal
Rar : mialgii.
Sistemul nervos central
Ocazional : dureri de cap.
Rar : nervozitate, parestezii, tremor şi vertij.
Sistemul respirator
Rar: dispnee.
Sistemul cutanat
Rar: mâncărimi, rash, urticarie.
Organe senzoriale
Rar : modificări de vedere.
Sistemul urogenital
Cazuri izolate : creşterea frecvenţei micţiunilor, poliurie.
Parametri de laborator
Cazuri izolate: creşterea enzimelor hepatice.
4.9 Supradozaj
8
Nu s-au raportat cazuri de supradozare privind această asociere. Manifestarea cea mai probabilă a
supradozării cu ENEAS este hipotensiunea arterială.
Tratament
Detoxifiere primară prin lavaj gastric şi administrarea de substanţe absorbante şi/sau sulfat de sodiu (dacă
este posibil, în primele 30 de minute). Funcţiile vitale trebuie monitorizate cu atenţie.
Dacă hipotensiunea arterială apare, pacientul trebuie aşezat în poziţia culcat pe spate şi trebuie luată în
considerare administrarea rapidă de soluţii saline şi echilibrarea hidrică. Dacă nu se obţine un răspuns,
trebuie avută în vedere administrarea intravenoasă de catecolamină. De asemenea, trebuie avut în vedere
tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia şi reacţiile vagale trebuie tratate prin administrarea de
atropină. Uneori poate fi necesară folosirea unui pace-maker.
Concentraţia plasmatică de electroliţi şi creatinină trebuie monitorizată cu atenţie. Enalaprilul este
dializabil la un debit de 62 ml/minut, dar folosirea unei membrane de poliacrilonitril trebuie evitată. (vezi
pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, combinaţii, codul ATC
C09BN1.
Cele două substanţe active ale ENEAS au acţiune antihipertensivă complementară. ECA este o peptidil
dipeptidază ce catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II. Odată absorbit, enalaprilul este
transformat prin hidroliză în enalaprilat, o substanţă ce inhibă activitatea ECA. Această inhibiţie
determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, ceea ce conduce la o creştere a activităţii reninei
plasmatice (prin supresia mecanismului retroactiv negativ de eliberare a reninei) şi o reducere a secreţiei
de aldosteron. În timp ce se presupune că mecanismul prin care enalaprilul reduce tensiunea arterială, se
realizează în mod prioritar prin inhibiţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol
important în reglarea tensiunii arteriale, enalaprilul are o acţiune antihipertensivă chiar şi în cazurile de
hipertensiune arterială în care nivelul plasmatic al reninei este scăzut.
Administrarea prelungită de enalapril la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială şi funcţie renală
modificată poate determina o îmbunătăţire a funcţiei renale prin creşterea ratei de filtrare glomerulară.
Nitrendipina este un antagonist al canalelor de calciu, de tipul dihidropiridină 1-4, ce are ca efect scăderea
tensiunii arteriale. Mecanismul de acţiune al nitrendipinei constă în inhibiţia fluxului de ioni de calciu, la
nivelul ţesutului muscular neted din peretele vascular. Această acţiune are următoarele efecte
farmacologice : protecţia ţesuturilor musculare împotriva unui flux crescut de ioni de calciu, inhibiţia
contracţiilor musculare din peretele vascular ce depind de nivelul calciului, reducerea rezistenţei
vasculare periferice, reducerea hipertensiunii arteriale patologice şi un efect moderat natriuretic, în special
la începutul tratamentului.
În studiile clinice de fază III, realizate cu ENEAS la pacienţii cu hipertensiune arterială care nu răspund la
monoterapia cu 10 mg de enalapril sau cu 20 mg de nitrendipină, eficacitatea cea mai mare a ENEAS s-a
observat în reducerea tensiunii arteriale atât sistolice cât şi diastolice, precum şi în rata de răspuns la
tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Enalaprilul, administrat pe cale orală, este rapid absorbit şi atinge concentraţia plasmatică maximă în
aproximativ 1 oră. Cantitatea absorbită reprezintă 60% din doza administrată şi nu este influenţată de
ingestia de alimente. Acesta se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60%. După absorbţie,
enalaprilul este rapid modificat prin hidroliză, în enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei ce
catalizează conversia angiotensinei. Enalaprilatul atinge o concentraţie plasmatică la 3 până la 4 ore de la
administrarea orale a unei doze de enalapril. Enalaprilatul este excretat în special pe cale renală,
principalul metabolit în urină este enalaprilatul, care reprezintă aproximativ 40% din doza administrată şi
enalapril în formă nemodificată. Enalaprilatul pare a fi principalul şi singurul component rezultat în urma
transformării metabolice a enalaprilului.
Curba concentraţiei serice indică o fază terminală prelungită, aparent asociată cu legarea lui de ECA. La
persoanele cu funcţie renală normală, concentraţia serică de enalaprilat atinge un nivel de echilibru în a 4-
a zi de la administrarea orală de enalapril. Timpul de înjumătăţire al enalaprilatului, după administrarea
orală a unor doze repetate de enalapril este de 11 ore. Procentul de absorbţie şi hidroliză a enalaprilului
este similar la toate dozele terapeutice recomandate.
9
Nitrendipina este rapid şi complet absorbită (88%). Concentraţia plasmatică maximă se atinge între 1-3
ore de la administrare. Biodisponibilitatea este de 20-30%, datorită unei metabolizări considerabile la
nivel hepatic. Nitrendipina se leagă de proteinele plasmatice (albumina) între 96-98% şi de aceea nu este
dializabilă. Volumul de distribuţie în starea de echilibru este de aproximativ 5-9 l/kg, astfel că
hemoperfuzia şi plasmafereza nu sunt eficace.
Nitrendipina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic în special prin procese oxidative.
Metaboliţii rezultaţi sunt inactivi. Mai puţin de 0,1% din doza orală administrată este excretată în urină
sub formă nemodificată. Nitrendipina este eliminată în special pe cale renală, sub formă de metaboliţi
(77% din doza administrată), iar restul este eliminat pe cale biliară, în fecale.
Timpul de înjumătăţire al nitrendipinei este de 8-12 ore. Nu s-au observat acumulări ale substanţei active
sau metaboliţilor. La pacienţii cu boli hepatice cronice s-a observat un nivel plasmatic crescut, datorită
faptului că nitrendipina este eliminată în special prin metaboliţi. În orice caz, nu este necesară titrarea
dozei la pacienţii cu funcţie renală modificată.
În cazul studiilor de interacţie efectuate pe voluntari sănătoşi, la care s-a administrat enalapril şi
nitrendipină concomitent, nu s-au observat interacţii pentru nitrendipină.
Biodisponibilitatea enalaprilatului a fost uşor crescută după administrarea combinaţiei, dar se pare că nu
are nici o relevanţă clinică. Spre deosebire de administrarea concomitentă de enalapril şi nitrendipină la
doze stabilite prin decizia liberă a medicului, prin administrarea unei combinaţii fixe, biodisponibilitatea
nitrendipinei este crescută.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 µg/l (interval 0,54 până la 5,9 µg/L) la 4-
6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 µg/l (interval 1,2
până la 2,3 µg/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp pe o perioadă de 24
ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la un sugar alimentat
exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza maternă ajustată în funcţie de greutate. La o
femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o
concentraţie maximă de enalapril de 2 µg/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de
enalaprilat de 0,75 µg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia totală de enalapril şi
enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 µg/l şi respectiv 0,63 µg/l.
Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 µg/l) la 4 ore după administrarea unei
doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost
determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii de siguranţă farmacologică, de genotoxicitate, carcinogeneză şi de toxicitate asupra
functiei de reproducere efectuate cu asocierea enalaprilat şi nitrendipină (1 :2).
În studiile de toxicitate cu o singură doză sau cu doze repetate, realizate la şobolani şi câini, cu enalapril şi
nitrendipină (1 :1) la doze tolerabile, nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte debutul efectelor
toxice după administrarea celor două substanţe concomitent, comparat cu efectele toxice descrise pentru
fiecare ingredient activ administrat separat.
Enalaprilul şi nitrendipina sunt substanţe active cunoscute cu eficacitate terapeutică bine stabilită, care nu
prezintă până în prezent efecte carcinogenice sau mutagene astfel că această asociere nu poate avea un
risc potenţial adăugat.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, celuloza microcristalina, amidon de porumb, povidona,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
10
2 ani - folie
3 ani - blister
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 30 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 50 blistere din PA-PVC-AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 10 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 30 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Cutie cu 50 folii din AL/AL a câte 10 comprimate
Nu toate mărimile de ambalaj vor fi puse pe piaţă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GALENICA S.A.
Elefterias 4, 14564 Kifisia, Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4918/2004/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Decembrie, 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2009
