IRINOTECAN HOSPIRA 20mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan Hospira 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine clorhidrat de Irinotecan trihidrat 20 mg, echivalent la Irinotecan 17,33 mg.
Fiecare flacon a 2 ml conţine clorhidrat de Irinotecan 40 mg, sub formă de trihidrat.
Fiecare flacon a 5 ml conţine clorhidrat de Irinotecan 100 mg, sub formă de trihidrat.
Fiecare flacon a 25 ml conţine clorhidrat de Irinotecan 500 mg, sub formă de trihidrat.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sorbitol (E420): 45,0 mg/ml.
Fiecare flacon a 40 mg/2 ml conţine sodiu 0,069 mg/ml (0,14 mg).
Fiecare flacon a 100 mg/5 ml conţine sodiu 0,071 mg/ml (0,35 mg).
Fiecare flacon a 500 mg/25 ml conţine sodiu 0,071 mg/ml (1,77mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
O soluţie limpede, incoloră până la galben deschis.
pH: 3,0 – 3,8
Osmolaritate: 276 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Irinotecan este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat.
În asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF), la pacienţii care nu au efectuat
anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate de boală.
Ca monoterapie, la pacienţii care nu au răspuns la o schemă stabilită de tratament care să
conţină 5-FU.
Irinotecan în asociere cu Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal
metastazat, cu exprimare a receptorilor pentru factorul de creştere epidermică (EGFR), de tip exacerbat
- KRAS, cărora nu li s-a administrat tratament pentru forma metastatică sau care nu au răspuns la
schema terapeutică citotoxică incluzând Irinotecan (vezi pct. 5.1).
Irinotecan în asociere cu 5-FU, AF şi Bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii
cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
2
Irinotecan în asociere cu Capecitabină cu sau fără Bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie
la pacienţii cu carcinom colorectal metastazat.
4.2. Doze şi mod de administrare
A se administra doar la adulţi. Soluţia perfuzabilă diluată de Irinotecan trebuie să fie administrată
într-o venă periferică sau într-o venă centrală.
Doze recomandate
Dozele de Irinotecan menţionate în acest rezumat al caracteristicilor produsului se referă la mg de
clorhidrat de Irinotecan trihidrat.
În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)
Doza recomandată de Irinotecan este 350 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, cu durata de
30 până la 90 de minute, la intervale de trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi pct. 6.6).
În tratament asociat (pentru pacienţii netrataţi anterior)
Siguranţa şi eficacitatea Irinotecanului administrat în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic
(AF) au fost evaluate, în următoarele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)
Irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni
Doza recomandată de Irinotecan este 180 mg/m
2, administrată o dată la 2 săptămâni, ca perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, urmată de o perfuzie cu AF şi 5-FU.
Pentru dozele şi modul de administrare în asociere cu Cetuximab, a se vedea informaţiile privind acest
medicament. În mod normal, se utilizează aceeaşi doză de Irinotecan ca în ultimele cicluri terapeutice
ale tratamentului anterior pe bază de Irinotecan. Irinotecanul nu trebuie administrat la mai puţin de 1
oră de la oprirea perfuziei cu Cetuximab.
Pentru dozele şi modul de administrare ale Bevacizumab, a se vedea rezumatul caracteristicilor
produsului pentru Bevacizumab.
Pentru dozele şi modul de administrare ale asocierii cu Capecitabină, a se vedea pct. 5.1 şi punctul
corespunzător din rezumatul caracteristicilor produsului pentru Capecitabină.
Ajustări ale dozelor
Irinotecan trebuie să fie administrat doar după remiterea adecvată a tuturor evenimentelor adverse de
gradul 0 sau 1 conform clasificării NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria-
Institutul Naţional de Cancer, Criteriile de Toxicitate Comune) şi doar atunci când diareea legată de
tratament este pe deplin remisă.
La începutul unui tratament perfuzabil ulterior, doza de Irinotecan şi, când este cazul, doza de 5-FU
trebuie reduse, în funcţie de gradul maxim de severitate a evenimentelor adverse observate în cadrul
tratamentului perfuzabil anterior. Tratamentul trebuie să fie amânat cu 1 până la 2 săptămâni, pentru a
permite rezolvarea evenimentelor adverse legate de tratament.
În cazul următoarele evenimente adverse trebuie să se aplice o reducere de 15 până la 20% a dozei de
Irinotecan şi/sau a dozei de 5-FU, când este cazul:
toxicitate hematologică (neutropenie grad 4, neutropenie febrilă [neutropenie grad 3-4 şi febră
grad 2-4], trombocitopenie şi leucopenie [grad 4])
toxicitate non-hematologică (grad 3-4).
Recomandările privind modificarea dozei de Cetuximab, atunci când acesta este administrat în
asociere cu Irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile cu privire la acest medicament.
3
A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului al Bevacizumab pentru modificarea dozei de
Bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu Irinotecan/5-FU/AF.
În cazul asocierii Irinotecanului cu Capecitabină la pacienţii cu vârsta de minim 65 de ani se
recomandă, conform rezumatului caracteristicilor produsului Capecitabină, reducerea dozei iniţiale de
Capecitabină până la valoarea de 800 mg/m
2 administrată de două ori pe zi. A se vedea şi
recomandările privind ajustarea dozei în cazul tratamentului combinat prezentate în rezumatul
caracteristicilor produsului Capecitabină.
Durata tratamentului
Tratamentul cu Irinotecan trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a afecţiunii sau o
toxicitate inacceptabilă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Monoterapie
La pacienţii cu status de performanţă OMS 2, valorile bilirubinemiei (până la de 3 ori limita
superioară a valorilor normale) trebuie să determine doza iniţială de Irinotecan. La aceşti pacienţi cu
hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul Irinotecanului este redus
(vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de hematotoxicitate este crescut. Astfel, la această grupă specială de
pacienţi trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemogramei.
La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei de până la 1,5 ori limita superioară a
valorilor normale, doza recomandată de Irinotecan este de 350 mg/m
2
La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei între 1,5 până la de 3 ori limita
superioară a valorilor normale, doza recomandată de Irinotecan este de 200 mg/m
2
Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei de peste 3 ori limita superioară a valorilor
normale, nu trebuie trataţi cu Irinotecan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu Irinotecan în asociere
cu alte medicamente.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Tratamentul cu Irinotecan nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece
medicamentul nu a fost studiat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Vârstnici
La vârstnici nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică. Cu toate acestea, la acest grup de
pacienţi, doza trebuie aleasă cu atenţie, datorită faptului că există o frecvenţă mai mare de reducere a
funcţiilor biologice. La acest grup de pacienţi este necesară o monitorizare mai frecventă (vezi pct.
4.4).
4.3. Contraindicaţii
Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).
Antecedente de reacţii de hipersensibilitate severă la clorhidratul de Irinotecan trihidrat sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
4
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă severă a măduvei osoase.
Status de performanţă OMS > 2.
Utilizare concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
Pentru contraindicaţii suplimentare privind Cetuximab sau Bevacizumab sau Capecitabină, a se vedea
informaţiile despre aceste medicamente.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de Irinotecan trebuie să se limiteze la unităţile medicale specializate în administrarea
chimioterapiei citotoxice şi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Având în vedere natura şi incidenţa evenimentelor adverse, Irinotecan va fi prescris în următoarele
cazuri numai după evaluarea beneficiilor anticipate comparativ cu posibilele riscuri terapeutice:
la pacienţii care prezintă un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.
în câteva cazuri rare, atunci când se consideră puţin probabil faptul ca pacienţii să respecte
recomandările privind gestionarea evenimentelor adverse (necesitatea imediată şi prelungită de
tratament antidiareic asociat cu un aport lichidian mare la debutul diareei tardive). La aceşti
pacienţi este recomandată supravegherea intra-spitalicească strictă.
De regulă, atunci când Irinotecanul este utilizat în monoterapie, se recomandă schema de administrare
la intervale de trei săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau
la cei la care există risc de neutropenie severă, poate fi luată în considerare o schemă terapeutică cu
administrare săptămânală (vezi pct. 5).
Diaree tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, adică asupra faptului că diareea
poate să apară la mai mult de 24 de ore după administrarea în orice etapă a Irinotecanului, înainte de
următoarea administrare. În cazul administrării în monoterapie, timpul median de debut al primului
scaun lichid a fost de cinci zile de la perfuzia cu Irinotecan. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid
medicul cu privire la apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat un tratament adecvat. Pacienţii cu un
risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală sau pelvină, cu
hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată
corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, mai ales dacă pacientul este, în acelaşi timp,
neutropenic.
De îndată ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea volume mari de lichid
conţinând electroliţi şi trebuie iniţiat imediat un tratament antidiareic adecvat. Trebuie avută în vedere
o organizare specifică, pentru a se asigura faptul că medicii care prescriu Irinotecan vor prescrie, de
asemenea, şi tratamentul antidiareic. După externarea din spital, pacienţii trebuie să primească
medicamentele recomandate, astfel încât diareea să poată fi tratată de îndată ce apare. În plus, pacienţii
trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat Irinotecan, când/dacă apare
diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de Loperamidă (doza iniţială
4 mg, ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la
ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. În niciun caz nu trebuie să se administreze Loperamidă la
5
aceste doze mai mult de 48 de ore consecutiv, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul
trebuie să dureze cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr
de neutrofile 38°C şi numărul de neutrofile ≤ 1000/ mm
3) trebuie tratată de
urgenţă, în spital, cu administrare intravenoasă de antibiotice cu spectru larg.
Reducerea dozei la administrarea ulterioară este recomandată la pacienţii care au prezentat evenimente
hematologice severe (vezi pct. 4.2).
Există un risc crescut de infecţii şi de toxicitate hematologică la pacienţii cu diaree severă. La aceşti
pacienţi cu diaree severă trebuie efectuată hemograma.
Pacienţii cu activitate scăzută a uridin-difosfat glucuronoziltransferazei (UGT1A1)
Metabolitul SN-38 este biotransformat de UGT1A1 (uridin difosfat glucuronoziltransferază1A1) la
SN-38 glucuronoconjugat. Persoanele cu deficit congenital de UGT1A1 (sindrom Crigler-Najjar tip 1
şi tip 2 sau persoanele homozigote pentru alela UGT1A1 *28 [sindromul Gilbert]) prezintă un risc
crescut de toxicitate la Irinotecan. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială scăzută.
Insuficienţă hepatică
La momentul iniţierii tratamentului şi înainte de fiecare ciclu de administrare a medicamentului trebuie
efectuate teste ale funcţiei hepatice.
La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei între 1,5 până la de 3 ori limita superioară a
valorilor normale datorate unui clearance redus al Irinotecanului (vezi pct. 5.2) şi creşterii riscului de
hemotoxicitate, trebuie efectuată săptămânal hemograma. La pacienţii cu o valoare a bilirubinemiei
mai mare de 3 ori decât limita superioară a valorilor normale vezi pct. 4.3.
Greaţă şi vărsături
Tratamentul profilactic cu un antiemetic este recomandat înainte de fiecare administrare de Irinotecan.
Greaţa şi vărsăturile au fost raportate frecvent. Pacienţii cu vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie
spitalizaţi cât mai curând posibil, pentru a fi trataţi.
Sindromul colinergic acut
Dacă apare sindrom colinergic acut (definit ca diaree cu debut precoce şi anumite alte semne şi
simptome specifice, cum sunt transpiraţie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie),
6
trebuie să se administreze sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat), cu excepţia cazului în care este
contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. Dacă pacientul prezintă
sindrom colinergic acut sever, la administrarea ulterioară de Irinotecan, se recomandă utilizarea
profilactică de sulfat de atropină.
Tulburări respiratorii
Boala pulmonară interstiţială manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în
timpul tratamentului cu Irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii de risc, posibil
asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale, includ utilizarea de medicamente pneumotoxice,
radioterapie şi factori de stimulare a coloniilor. Pacienţii cu factori de risc trebuie să fie monitorizaţi
strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii, înainte şi în timpul terapiei cu Irinotecan.
Extravazare
Deşi Irinotecan nu este un vezicant cunoscut, o atenţie deosebită trebuie acordată pentru a evita
extravazarea, iar locul de perfuzare trebuie monitorizat pentru semne de inflamaţie. În cazul în care
apare extravazarea şi înroşirea locului de perfuzare, se recomandă aplicarea de gheaţă.
Tulburări cardiace
În urma tratamentului cu Irinotecan au fost observate evenimente cardiace ischemice, în special la
pacienţii cu afecțiuni cardiace, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli cardiace sau care au suferit
chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Astfel, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie să fie atent monitorizaţi şi trebuie luate măsuri
pentru reducerea la minim a factorilor de risc (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială şi
hiperlipidemie).
Efecte imunosupresoare/Susceptibilitate crescută de infecţii
Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau vaccinuri cu virusuri vii atenuate la pacienţii
imunodeprimaţi cu agenţi chimioterapici, inclusiv Irinotecan, poate duce la infecţii grave sau letale.
Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu Irinotecan. Vaccinurile cu
virusuri moarte sau inactive pot fi administrate; totuşi, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, de exemplu
funcţia hepatică, alegerea dozei de clorhidrat de Irinotecan trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.
4.2).
Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu Irinotecan până când nu a fost tratată obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Altele
Deoarece medicamentul conţine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la fructoză. La pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau
vărsături sau cu septicemie, au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială
sau insuficienţă circulatorie.
7
În timpul şi cel puţin trei luni de la întreruperea tratamentului trebuie luate măsuri de contracepţie.
Administrarea concomitentă de Irinotecan cu un inhibitor puternic (de exemplu Ketoconazol) sau un
inductor (de exemplu Rifampicină, Carbamazepină, Fenobarbital, Fenitoină, Sunătoare) al
citocromului P450 3A4 (CYP3A4) poate modifica metabolizarea Irinotecanului şi, de aceea, trebuie
evitată (vezi pct. 4.5).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunea dintre Irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare nu poate fi exclusă.
Irinotecanul este un anticolinesterazic, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi
efectele de blocare neuromusculară ale Suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară
determinată de medicamentele non-depolarizante.
Mai multe studii au arătat că administrarea concomitentă de medicamente anticonvulsivante cu efect
inductor asupra citocromului P450 3A4 (CYP3A), de exemplu, Carbamazepina, Fenobarbitalul sau
Fenitoina, duce la reducerea expunerii la Irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat (SN-38G) şi
la efecte farmacodinamice reduse. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost
reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC a SN-38 şi SN-38G. În plus faţă de efectul
inductor asupra enzimelor CYP3A, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie
la reducerea expunerii la Irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a arătat că administrarea concomitentă de Ketoconazol a dus la o scădere cu 87% a ASC a
metabolitului principal obţinut prin oxidare, APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, în comparaţie
cu Irinotecanul administrat în monoterapie. Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează
concomitent medicamente cu efect inhibitor cunoscut (de exemplu Ketoconazol) sau inductor (de
exemplu Carbamazepină, Fenobarbital, Fenitoină, Rifampicină) asupra metabolizării medicamentelor
prin intermediul enzimelor CYP3A4. Administrarea concomitentă de Irinotecan cu un inhibitor/
inductor al acestei căi metabolice, poate modifica metabolizarea Irinotecanului şi trebuie evitată (vezi
pct. 4.4).
Într-un studiu redus de farmacocinetică (n = 5), în care a fost administrată o doză de 350 mg/m
2
Irinotecan concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg s-a observat o scădere cu 42% a
concentraţiilor plasmatice ale metabolitul activ al Irinotecanului SN-38.
Sunătoarea scade concentraţiile plasmatice ale SN-38. În consecinţă, sunătoarea nu trebuie
administrată concomitent cu Irinotecan (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de 5-FU/AF în schemele terapeutice de asociere nu modifică
farmacocinetica Irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al Irinotecanului este influenţat de Cetuximab sau invers.
În cadrul unui studiu, concentraţiile plasmatice ale Irinotecanului au fost similare la pacienţii cărora li
s-a administrat numai Irinotecan/5-FU/AF, comparativ cu cei la care a fost asociat Bevacizumab.
Concentraţiile de SN-38, metabolitul activ al Irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi
(aproximativ 30 de pacienţi pentru fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au
fost, în medie, cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu Irinotecan/5-FU/AF în asociere cu Bevacizumab,
comparativ cu cei trataţi numai cu Irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi
a eşantionului limitat de pacienţi, nu este clar dacă creşterea observată a concentraţiilor plasmatice ale
SN-38 a fost determinată de Bevacizumab. A existat o mică creştere a frecvenţei evenimentelor
adverse, diaree şi leucocitopenie. Cazurile raportate de scădere a dozei de Irinotecan au fost mai
frecvente la pacienţii trataţi cu Irinotecan/5-FU/AF în asociere cu Bevacizumab.
La pacienţii care prezintă diaree severă, leucocitopenie sau neutropenie în cazul asocierii Bevacizumab
cu Irinotecan, dozele de Irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2.
8
Atazanavir sulfat
Administrarea concomitentă de atazanavir sulfat, un inhibitor al CYP3A4 şi UGT1A1, are potenţialul
de a creşte expunerea sistemică la SN-38, metabolitul activ al Irinotecanului. Medicii trebuie să ia în
considerare acest lucru atunci când administrează concomitent aceste medicamente.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:
Utilizarea anticoagulantelor determină frecvent un risc crescut de evenimente trombotice în afecțiunile
tumorale. Se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a INR, în cazul în care sunt indicate
anticoagulante antagonişti ai vitaminei K, datorită indicelui lor terapeutic scăzut, variabilităţii intra-
individuale ridicate a trombogenicităţii sanguine şi posibilităţii interacţiunii dintre anticoagulantele
orale şi chimioterapia antineoplazică.
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu
- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie generalizată letală la vaccinuri
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene): risc de
afecţiune sistemică, posibil letală (de exemplu, infecţii). Acest risc este crescut la pacienţii
imunodeprimaţi de afecțiunea iniţială
Utilizaţi un vaccin cu virus inactivat acolo unde acesta există (poliomielită)
- Fenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, care rezultă din scăderea absorbţiei digestive a
fenitoinei de către medicamentele citotoxice.
A se lua în considerare utilizarea concomitentă cu
- Ciclosporine, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea Irinotecanului în timpul sarcinii. Irinotecanul s-a dovedit a fi
embriotoxic, fetotoxic şi teratogen la iepuri şi la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute
în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune a Irinotecanului, această substanţă nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină, decât dacă este absolut necesar.
Beneficiile tratamentului trebuie cântărite în raport cu riscul posibil pentru fetuşi, pentru fiecare caz în
parte.
Fertilitatea
Femeile aflate la vârstă fertilă tratate cu Irinotecan trebuie să-şi informeze imediat medicul curant dacă
rămân gravide (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă şi pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze
metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin trei luni de la
oprirea tratamentului. Nu există date privind efectul Irinotecan asupra fertilităţii. La animale, efectele
adverse ale Irinotecan asupra fertilităţii puilor a fost documentată (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Irinotecanul este excretat în laptele uman. La femelele de şobolan care alăptează, 14C-Irinotecanul a fost detectat în lapte. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugari, alăptarea
trebuie contraindicată pe durata tratamentului cu Irinotecan.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la potenţialul de apariţie, în termen de 24 de ore după
administrarea de Irinotecan, a ameţelilor sau tulburărilor de vedere, şi sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
9
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate de Irinotecan. Nu există dovezi
care să indice influenţarea profilului de siguranţă al Irinotecanului de către Cetuximab sau invers. În
cazul asocierii cu Cetuximab, reacţiile adverse suplimentare raportate au fost cele anticipate pentru
Cetuximab (cum este erupţia acneiformă la 88% dintre pacienţi). Ca urmare, trebuie să luaţi în
considerare informaţiile despre medicamentul Cetuximab.
Pentru informaţii referitoare la reacţiile adverse determinate de asocierea cu Bevacizumab, a se vedea
rezumatul caracteristicilor produsului Bevacizumab.
Reacţii adverse la medicament care s-au înregistrat la asocierea Capecitabinei cu Irinotecan în plus faţă
de reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu Capecitabină în monoterapie sau apărute cu o
frecvenţă mai mare faţă de monoterapia cu Capecitabină au fost: reacţii adverse la medicament cu
toate gradele de severitate, foarte frecvente: tromboză/embolie; reacţii adverse la medicament cu
toate gradele de severitate, frecvente: reacţii de hipersensibilitate, ischemie/infarct miocardic; reacţii
adverse de gradul 3 şi 4, frecvente: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete privind reacţiile
adverse ale Capecitabinei, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului Capecitabină.
Reacţii adverse de gradul 3 şi 4 care s-au înregistrat la asocierea Capecitabinei cu Irinotecan şi
Bevacizumab în plus faţă de reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu Capecitabină în
monoterapie sau apărute cu o frecvenţă mai mare faţă de monoterapia cu Capecitabină, au fost: reacţii
adverse de gradul 3 şi 4, frecvente: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială,
ischemie/infarct miocardic. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse ale Capecitabinei şi
Bevacizumab, a se vedea rezumatele caracteristicilor produsului pentru Capecitabină şi Bevacizumab.
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil asociate cu administrarea de
Irinotecan au fost raportate la 765 de pacienţi, trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m
2 în
monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu Irinotecan în asociere cu 5-FU/AF la intervale de două
săptămâni, la doza recomandată de 180 mg/m
2.
Reacţiile adverse sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos conform convenţiei MedDRA privind
frecvenţa. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare < 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin
frecvente La pacienţii care au prezentat septicemie au fost
observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune
arterială sau insuficienţă cardio-vasculară.
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Neutropenie (reversibilă şi non-cumulativă).
Anemie
Trombocitopenie (în cursul tratamentului asociat).
Episoade infecţioase (în cazul monoterapiei).
Frecvente Neutropenie febrilă
Episoade infecţioase (în cazul tratamentului asociat).
Episoade infecţioase asociate cu neutropenie severă
determinând decesul în 3 cazuri.
10
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Trombocitopenie (în cazul monoterapiei).
Foarte rare
A fost raportat un caz de trombocitopenie periferică, cu
anticorpi antiplachetari.
Tulburări ale
sistemului imunitar Mai puţin
frecvente Reacţii alergice uşoare.
Rare
Reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Foarte rare Sindrom de liză tumorală.
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte rare Tulburări tranzitorii ale vorbirii.
Tulburări cardiace Rare
Hipertensiune arterială în timpul perfuziei sau după
oprirea acesteia.
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Mai puţin
frecvente Boală pulmonară interstiţială, manifestată prin infiltrate
pulmonare.
Efecte cu debut precoce cum este dispneea.
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Diaree tardivă severă.
Greaţă şi vărsături severe (în cazul monoterapiei).
Frecvente
Greaţă şi vărsături severe, în cazul tratamentului asociat.
Episoade de deshidratare (asociate cu diaree şi/sau
vărsături).
Constipaţie legată de administrarea de Irinotecan şi/sau
loperamidă.
Mai puţin
frecvente Colită pseudo-membranoasă (într-unul din cazuri a fost
documentată bacteriologic prezenţa Clostridium
difficile).
Insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau
insuficienţă cardio-vasculară apărute drept consecinţă a
deshidratării determinate de diaree şi/sau vărsături.
Obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-
intestinală.
Rare
Colită, inclusiv tiflită, colită ischemică şi ulcerativă
Perforaţie intestinală.
Alte reacţii uşoare includ anorexie, durere abdominală şi
mucozită.
Pancreatită simptomatică sau asimptomatică.
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte frecvente Alopecie (reversibilă)
Mai puţin
frecvente Reacţii cutanate uşoare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Rare
Reacţii cu debut precoce cum sunt contracţiile sau
crampele musculare şi parestezie.
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Foarte frecvente
Febră în absenţa infecţiei şi neutropeniei severe
concomitente, în cazul monoterapiei.
Frecvente Sindrom colinergic acut sever tranzitoriu (principalele
simptomele au fost diareea cu debut precoce şi diverse
alte simptome cum sunt dureri abdominale,
conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie,
transpiraţie, frisoane, stare generală de rău, ameţeli,
tulburări de vedere, mioză, lăcrimare, hipersalivaţie).
11
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Astenie
Febră în absenţa infecţiei şi neutropeniei severe
concomitente, în cursul tratamentului asociat.
Mai puţin
frecvente Reacţii la nivelul locului de administrare.
Investigaţii
diagnostice Foarte frecvente În cazul tratamentului asociat, în absenţa unor metastaze
hepatice progresive, au fost observate creşteri tranzitorii
(gradul 1 şi 2) ale valorilor serice ale ALAT, ASAT, ale
concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline sau ale
bilirubinemiei.
Frecvente În cazul monoterapiei, în absenţa unor metastaze
hepatice progresive, au fost observate creşteri tranzitorii,
uşoare până la moderate ale valorilor serice ale
transaminazelor, ale concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline sau ale bilirubinemiei.
Creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale
creatininei.
În timpul tratamentului asociat, creşteri tranzitorii ale
bilirubinemiei, de gradul 3.
Rare
Hipokaliemie
Hiponatremie
Foarte rare Creşteri ale amilazemiei şi/sau ale lipazemiei
Cele mai frecvente (≥ 1/10) reacţii adverse care limitează doza de Irinotecan sunt diareea tardivă (care
apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) şi tulburările sanguine, incluzând neutropenie,
anemie şi trombocitopenie.
Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat frecvent. Principalele simptome au fost
diareea cu debut precoce şi o serie de alte simptome variate, cum sunt dureri abdominale,
conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie, transpiraţie, frisoane, stare generală de rău,
ameţeli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare, hipersalivaţie, care au apărut în decursul primelor 24 de
ore de la perfuzia cu Irinotecan. Aceste simptome au dispărut după administrarea de atropină (vezi pct.
4.4).
Diaree tardivă
În monoterapie: Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările
pentru tratamentul diareei. Diareea severă a fost observată în 14% din ciclurile evaluabile de tratament.
Timpul median până la debutul primului scaun lichid a fost de cinci zile de la perfuzia cu Irinotecan.
În tratamentul asociat: diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care au urmat
recomandările pentru tratamentul diareei. Diareea severă este observată la 3,9% din ciclurile
evaluabile de tratament.
Tulburări hematologice
Neutropenie
Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai
scăzute valori a fost de 8 zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate.
În monoterapie: Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de
neutrofile <500/mm
3 ) la 22,6% dintre pacienţi. Din ciclurile evaluabile de tratament, 18% au avut un
număr de neutrofile <1000/mm3, incluzând 7,6% cu un număr de neutrofile <500/mm3. Recuperarea
totală a fost obţinută în 22 de zile. Febra asociată cu neutropenie severă a fost raportată la 6,2% dintre
pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile de tratament. Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3%
12
dintre pacienţi (2,5% din ciclurile de tratament). Acestea au fost asociate cu neutropenie severă la
aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% din ciclurile de tratament) şi au determinat deces în 2 cazuri.
În tratament asociat: Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de
neutrofile <500/mm
3) la 9,8% dintre pacienţi. Din ciclurile evaluabile de tratament, 67,3% au avut un
număr de neutrofile sub 1000/mm3, incluzând un procent de 2,7% cu un număr de neutrofile
<500/mm3. Recuperarea totală a fost obţinută, de obicei, în decurs de 7-8 zile. Febra însoţită de
neutropenie severă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi şi la 0,9% din ciclurile de tratament.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% din ciclurile de tratament) şi
au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% din ciclurile de
tratament) şi au determinat deces într-un singur caz.
Anemie
În monoterapie: Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienţi (8% cu hemoglobină <8
g/l şi 0,9% cu hemoglobină <6,5 g/l).
În tratament asociat: Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienţi (2,1% cu hemoglobina <8 g/l).
Trombocitopenie
În monoterapie: Trombocitopenia (≤ 100000/mm
3) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8%
din ciclurile de tratament, incluzând număr de trombocite ≤ 50000/mm3 la 0,9% dintre pacienţi şi la
0,2% din ciclurile de tratament. Aproape toţi pacienţii au prezentat o recuperare în decurs de 22 de
zile.
În tratament asociat: Trombocitopenia (≤ 100000/mm
3) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi şi
21,8% din ciclurile de tratament. Nu a fost observat niciun caz de trombocitopenie severă
(<50000/mm
3).
După punerea pe piaţă a fost raportat un singur caz de trombocitopenie periferică însoţită de formarea
de anticorpi antiplachetari.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti 011478- RO , Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj, la doze de până la aproximativ două ori mai mari decât dozele
terapeutice recomandate, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost
neutropenia severă şi diareea severă. Nu este cunoscut un antidot pentru Irinotecan. Pentru a preveni
deshidratarea determinată de diaree şi pentru a trata orice complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale optim.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente anti-neoplazice
Codul ATC: L01XX19
Date experimentale
13
Irinotecanul este un derivat de semisinteză de Camptotecin. Este un medicament antineoplazic care
acţionează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor este metabolizat
prin intermediul carboxilesterazei până la SN-38, care s-a constatat a fi mai activ decât Irinotecanul
asupra topoizomerazei purificate şi mult mai citotoxic comparativ cu Irinotecanul faţă de câteva linii
celulare tumorale murine şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către Irinotecan sau SN-38
induce leziuni la nivelul ADN-ului pe o singură direcţie care blochează furca de replicare a ADN-ului
şi este responsabilă de citotoxicitate. S-a constatat că acest efect citotoxic este dependent de timp şi
este specific fazei S.
In vitro, Irinotecanul şi SN-38 nu sunt recunoscute în mod semnificativ de către glicoproteina-P
(MDR), iar Irinotecanul prezintă activitate citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la Doxorubicină
şi Vinblastină.
Mai mult, in vivo, Irinotecanul prezintă o activitate antitumorală cu spectru larg asupra modelelor
tumorale murine (adenocarcinomul pancreatic ductal P03, adenocarcinomul mamar MA16/C,
adenocarcinoamele de colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinomul de colon
Co-4, adenocarcinomul mamar MX-1, adenocarcinoamele gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este
activ împotriva tumorilor care exprimă glicoproteina-P (MDR) (leucemiile P388 rezistente la
Vincristină şi Doxorubicină).
În plus faţă de efectul antitumoral al Irinotecanului, cel mai relevant efect farmacologic al
Irinotecanului este inhibarea acetil-colinesterazei.
Date clinice
În monoterapie pentru tratamentul de a doua linie al carcinomului colorectal metastatic
Mai mult de 980 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a
eşuat, au fost înrolaţi în studiile clinice de faza II/III, cu schema terapeutică de administrare la
intervale de 3 săptămâni. Eficacitatea Irinotecanului a fost evaluată la 765 pacienţii care au prezentat la
intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5-FU.
Supravieţuire fără
progresie a bolii la 6 luni
(%)
Supravieţuire la 12 luni
(%)
Durata mediană de
supravieţuire (luni)
Fază III
Irinotecan comparativ cu tratamentul de
susţinere a funcţiilor vitale (SFV) Irinotecan comparativ cu 5-FU
Irinotecan Tratament
de
susţinere a
funcţiilor
vitale Valori p Irinotecan
5-FU
Valori p
n = 183 n = 90 n = 127 n = 129
NA
36,2
9,2
NA
13,8
6,5
p=0,0001
p=0,0001
33,5
44,8
10,8
26,7
32,4
8,5
p=0,03
p=0,0351
p=0,0351
NA: Nu se aplică
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la
intervale de 3 săptămâni, supravieţuirea fără semne de boală la 6 luni a fost de 30% şi valoarea
14
mediană a timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului de progresie a fost
de 18 săptămâni.
În plus, la 304 de pacienţi s-au efectuat studii de fază II non-comparative, prin administrarea
săptămânală a unei doze de 125 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute, pe o perioadă
de 4 săptămâni consecutiv, urmată de o perioadă de 2 săptămâni de pauză. În aceste studii, valoarea
mediană a timpului până la apariţia progresiei a fost de 17 de săptămâni şi durata mediană de
supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul administrării schemei terapeutice săptămânale la 193 de
pacienţi, începând cu doza de 125 mg/m
2, a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel stabilit în
cazul administrării schemei terapeutice la 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia
scaunelor lichide a fost de 11 zile.
În tratament asociat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului colorectal metastazat
În tratament asociat cu acid folinic şi 5-fluorouracil
Un studiu de fază III a fost efectuat la 385 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat trataţi cu
medicamente de prima linie, fie prin administrarea tratamentului la intervale de 2 săptămâni (vezi pct.
4.2) fie la intervale de o săptămână. În schema terapeutică cu utilizare la intervale de 2 săptămâni, în
prima zi, administrarea de 180 mg/m
2 Irinotecan la intervale de 2 săptămâni, a fost urmată de
administrarea de AF în perfuzie (200 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi de 5-FU (o
doză de 400 mg/m2 administrată intravenos in bolus, urmată de o doză de 600 mg/m2 administrată în
perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, s-au administrat AF şi 5-FU, utilizând aceleaşi
doze şi scheme terapeutice. În schema de administrare săptămânală, administrarea de 80 mg/m
2
Irinotecan a fost urmată de o perfuzie cu acid folinic (500 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de 2
ore) şi, ulterior, 5-FU (2300 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore) timp de 6 săptămâni.
Într-un studiu cu privire la tratamentul asociat, în cadrul căruia s-au utilizat cele 2 scheme terapeutice
asociate descrise mai sus, eficacitatea Irinotecan a fost evaluată la 198 de pacienţi:
Scheme terapeutice
asociate
(n=198) Schema terapeutică
săptămânală
(n=50) Schema terapeutică
la intervale de 2
săptămâni (n=148)
Irin. +5-
FU/AF 5-FU/AF Irin. +5-
FU/AF 5-FU/AF Irin. +5-
FU/AF 5-FU/AF
Frecvenţa de răspuns (%)
Valoarea p 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
p<0,001 p=0,045 p=0,005
Valoarea mediană a timpului până la
progresie a bolii (luni)
Valoarea p6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
p<0,001 NS p=0,001
Durata mediană de răspuns (luni)
Valoarea p 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
NS p=0,043 NS
Durata mediană de răspuns şi
stabilizare (luni)
Valoarea p8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
p<0,001 NS p=0,003
Valoarea mediană a timpului până la
eşecul tratamentului (luni)
Valoarea p5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
p=0,0014 NS p<0,001
Durata mediană de supravieţuire (luni)
Valoarea p16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
p=0,028 NS p=0,041
Irin: Irinotecan
5-FU: 5-fluorouracil,
Af: acid folinic,
NS: nesemnificative,
*: conform analizei populaţiei din protocol
15
În schema de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4%, la pacienţii trataţi cu
Irinotecan în asociere cu 5-FU/AF şi 25,6% la pacienţii trataţi doar cu 5-FU/AF. Incidenţa
neutropeniei severe (număr de neutrofile <500/mm
3) a fost de 5,8% la pacienţii trataţi cu Irinotecan în
asociere cu 5-FU/AF şi de 2,4% la pacienţii trataţi doar cu 5-FU/AF.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu Irinotecan în asociere cu 5-FU/AF comparativ cu grupul
tratat doar 5-FU/AF (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III, prin utilizarea chestionarului EORTC QLQ-
C30. Timpul de deteriorare definitivă a apărut, în mod constant, mai târziu în grupul de tratament cu
Irinotecan. Starea de sănătate globală/ calitatea vieţii a fost uşor mai bună în grupul la care s-a
administrat Irinotecan în tratament asociat, deşi nu în mod semnificativ, demonstrând că eficacitatea
Irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a fi afectată calitatea vieţii.
În asociere cu Cetuximab
EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat, desfăşurat la pacienţii cu cancer colorectal metastazat
cărora nu li s-a administrat anterior tratament pentru forma metastatică a comparat administrarea
asociată a Cetuximab şi Irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) administrate în perfuzie
intravenoasă (la 599 pacienţi) cu acelaşi medicament chimioterapic fără Cetuximab (la 599 pacienţi).
Proporţia de pacienţi cu tumoră de tip exacerbat KRAS a reprezentat 64 % din totalul populaţiei
evaluate pentru statusul KRAS.
Datele de eficacitate generate în cadrul acestui studiu clinic sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai
jos:
Populaţia totală Populaţia cu tip exacerbat KRAS
Variabilă statistică Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=599) FOLFIRI
(N=599) Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=172) FOLFIRI
(N=176)
RRO
% (IÎ 95%) 46,9 (42,9;51,0) 38,7 (34,8;42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8;50,9)
Valoare p 0,0038 0,0025
SFP
Risc relativ (IÎ
95%) 0,85 (0,726;0,998) 0,68 (0,501;0,934)
Valoare p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/AF în perfuzie, RRO = rata răspunsului
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau răspuns parţial); SFP = supravieţuire fără progresia bolii
În asociere cu Cetuximab după eşecul terapiei citotoxice cu Irinotecan
Eficacitatea asocierii Cetuximab cu Irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr
total de 356 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de
creştere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând Irinotecan a eşuat de curând şi
care aveau un status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de
performanţă Karnofsky de cel puţin 80%, s-a administrat tratament asociat.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea Cetuximab cu Irinotecan (la 218
pacienţi) cu monoterapia cu Cetuximab (la 111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul asociat
la 138 de pacienţi.
16
Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt prezentate sumar în tabelul de mai jos.
Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n[%] IÎ 95% n[%] IÎ 95% Valoare
medianăIÎ 95% Valoare
mediană IÎ 95%
Cetuximab + Irinotecan
EMR 62
202-007 218 50
(22,9) 17,5;
29,1 121
(55,5) 48,6;
62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6;9,6
IMCL
CP02-9923 138 21
(15,2) 9,7;
22,3 84
(60,9) 52,2;
69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2;
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007 111 12
(10,8) 5,7;
18,1 36
(32,4) 23,9;
42.0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1
IÎ = interval de încredere ; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial
sau stabilizarea bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi cu
răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără progresia
bolii
Eficacitatea asocierii Cetuximab cu Irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu
Cetuximab, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat nu au fost găsite efecte asupra
supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
În tratament asociat cu Bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu Bevacizumab în
asociere cu Irinotecan/5-FU/AF ca tratament de primă linie pentru carcinomul metastazat de colon sau
rect (studiul AVF2107g). Adăugarea Bevacizumabului la asocierea inotecan/5-FU/AF a dus la o
creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat
prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le
pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr
de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. A se vedea şi rezumatul caracteristicilor
produsului al Bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul AVF2107g sunt
rezumate în tabelul de mai jos.
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF/placebo Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF/Bevacizumab
a
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului [luni] 15,6 20,3
Interval de încredere
95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,660
Valoarea p 0,00004
Supravieţuire fără
progresia bolii
Valoarea mediană a
timpului [luni] 6,2 10,6
Risc relativ b 0,54
Valoarea p < 0,0001
17
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF/placebo Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF/Bevacizumab
a
Rata globală de răspuns
Rată [%] 34,8 44,8
Interval de încredere
95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoarea p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a
timpului [luni] 7,1 10,4
Percentila 25 – 75 [luni] 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control.
În tratament asociat cu Capecitabină
Datele dintr-un studiu de fază III randomizat, controlat (CAIRO) susţin utilizarea Capecitabinei la o
doză iniţială de 1000 mg/m
2 administrată timp de 2 săptămâni la fiecare 3 săptămâni în asociere cu
Irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost
randomizaţi 820 de pacienţi pentru a primi fie tratament consecutiv (n=410) fie tratament combinat
(n=410). Tratamentul consecutiv a constat în administrarea Capecitabinei (1250 mg/m
2 de două ori pe
zi timp de 14 zile) ca tratament de primă linie, a Irinotecanului (350 mg/m2 în ziua 1) ca tratament de a
doua linie şi asocierea Capecitabinei (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) cu Oxaliplatină
(130 mg/m2 în ziua 1) ca tratament de a treia linie. Tratamentul combinat a constat în administrarea
Capecitabinei (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în combinaţie cu Irinotecan (250 mg /m2
în ziua 1) (XELIRI) ca tratament de primă linie şi ca tratament de a doua linie a Capecitabinei (1000
mg/m
2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus Oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de
tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În cadrul tratamentului de primă linie,
valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) la populaţia în intenţie de tratament cu
monoterapia cu Capecitabină a fost de 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1 - 6,2 luni) şi de 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3
luni) pentru grupul XELIRI (p=0,0002).
Datele din analiza interimară a unui studiu de fază II, multicentric, randomizat, controlat (AIO KRK
0604) susţine utilizarea Capecitabinei la o doză iniţială de 800 mg/m
2 administrată timp 2 săptămâni la
fiecare 3 săptămâni în combinaţie cu Irinotecan şi Bevacizumab ca tratament de primă linie la pacienţii
cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizaţi 115 pacienţi pentru a se trata cu capecitabină în
asociere cu Irinotecan (XELIRI) şi Bevacizumab: capecitabină (800 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
două săptămâni urmate de o perioadă de 7 zile de repaus), Irinotecan (200 mg/m2 sub formă de
perfuzie intravenoasă de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi Bevacizumab (7,5 mg/kg sub
formă de perfuzie intravenoasă de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un total de
118 pacienţi au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu capecitabină în asociere cu Oxaliplatină plus
Bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmată de o
perioadă de 7 zile de repaus), Oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 2 ore în
ziua 1 la fiecare 3 săptămâni), şi Bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă de 30 de
minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii evaluată la 6 luni la
populaţia în intenţie de tratament a fost de 80% pentru grupul XELIRI plus Bevacizumab faţă de 74%
pentru grupul XELOX plus Bevacizumab. Rata de răspuns total (răspuns complet plus răspuns parţial)
a fost de 45 % pentru grupul XELOX plus Bevacizumab faţă de 47 % pentru grupul XELIRI plus
Bevacizumab.
Date de farmacocinetică/farmacodinamie
Intensitatea efectelor toxice majore întâlnite în timpul tratamentului cu Irinotecan (de exemplu,
neutropenia şi diareea) este legată de expunerea (ASC) la medicament şi la metabolitul său SN-38. În
monoterapie, a fost observată o corelaţie semnificativă între intensitatea toxicităţii hematologice
18
(reprezentată de scădere numărului de leucocite şi neutrofile până la valoarea cea mai mică) sau a
diareei şi valorile ASC atât ale Irinotecanului cât şi ale metabolitul său SN-38.
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:
Uridin difosfat glucuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) este implicat în dezactivarea metabolică a SN-
38, metabolitul activ al Irinotecanului, la SN-38 glucuronoconjugat inactiv (SN-38G). Gena UGT1A1
este polimorfă, rezultând capacităţi metabolice variabile între indivizi. O variaţie specifică a genei
UGT1A1 include un polimorfism în regiunea promotoare cunoscută drept UGT1A1 varianta 28.
Această variantă şi alte deficienţe congenitale în exprimarea UGT1A1 (de exemplu, sindromul Crigler-
Najjar şi sindromul Gilbert) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei enzime. Datele dintr-o meta-
analiză indică faptul că pacienţii cu sindromul Crigler-Najjar (tipurile 1 şi 2) sau cei homozigoţi pentru
alela mutantă UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă un risc crescut de toxicitate hematologică
(gradele 3 şi 4) după administrarea de Irinotecan în doze medii sau mari (>150 mg/m
2). Nu a fost
stabilită o relaţie între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei induse de Irinotecan.
Pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să li se administreze doză de început indicată în
mod normal. Cu toate acestea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru toxicitate hematologică. La
pacienţii care au prezentat anterior tratamentului toxicitate hematologică, trebuie luată în considerare o
doză redusă de Irinotecan. Reducerea exactă a dozei de început la aceşti pacienţi nu a fost stabilită şi
orice modificări ulterioare ale dozelor trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului la tratament (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
În prezent nu există date suficiente pentru a stabili utilitatea clinică a genotipului UGT1A1.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu de fază I desfăşurat la 60 de pacienţi trataţi cu o schema de administrare a unei perfuzii
intravenoase cu durata de 30 de minute, în doză de 100 până la 750 mg/m², la intervale de trei
săptămâni, Irinotecanul a demonstrat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a
clearance-ul plasmatic a fost de 15 l/oră şi m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) a
fost de 157 l/m². Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de
12 de minute, în cea de a doua fază de 2,5 ore, iar în faza finală a fost de 14,2 ore. SN-38 a arătat un
profil de eliminare bifazic, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
13,8 ore. La sfârşitul perfuziei, la doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentraţiilor
plasmatice maxime ale Irinotecanului şi ale SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv de 56 ng/ml, iar aria
de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) medie a fost de 34 μg x oră/ml, respectiv 451 ng x
oră/ml. În general, pentru SN-38 s-a observat o variabilitatea interindividuală mare a parametrilor
farmacocinetici.
O analiză populaţională a farmacocineticii Irinotecanului a fost efectuată la 148 pacienţi cu cancer
colorectal metastazat, trataţi cu diferite scheme de administrare şi la doze diferite, în studii clinice de
fază II. Parametrii farmacocinetici estimaţi cu un model tricompartimental au fost similari cu cei
observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la Irinotecan (CPT-11) şi SN-38
creşte proporţional cu doza administrată de CPT-11; farmacocinetica lor este independentă de numărul
de cicluri anterioare de tratament sau de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice a Irinotecanului şi a SN-38 a fost de aproximativ 65%,
respectiv 95%.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14-C au arătat că mai
mult de 50% dintr-o doză de Irinotecan administrată intravenos se elimină sub formă nemodificată,
33% se elimină, în principal prin bilă, în materiile fecale şi 22% prin urină.
Există două căi metabolice responsabile fiecare pentru cel puţin 12% din doză:
19
• Hidroliză mediată de către carboxilesterază la metabolitul activ SN-38. SN-38 se elimină în principal
prin glucuronoconjugare şi ulterior, se elimină prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5% din
doza de Irinotecan). Este posibil ca SN-38-glucuronoconjugatul să se hidrolizeze, ulterior, în intestin.
• Oxidarea iniţiată de către enzimele CYP3A, care determină deschiderea inelului piperidinic, cu
formarea acidului aminopentanoic (APC) şi a derivatului aminic primar (NPC) (vezi pct. 4.5).
În plasmă, componenta majoritară este Irinotecanul nemodificat, urmată de APC, SN-38-
glucuronoconjugat şi SN-38. Doar SN-38 are efect semnificativ citotoxic.
Clearance-ul Irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40% la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de
1,5 până la de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi,
administrarea unei doze de Irinotecan de 200 mg/m
2 determină expuneri la medicament comparabile
cu cele observate la administrarea unei doze de 350 mg/m2 la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie
hepatică în parametrii normali.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 s-au dovedit a fi mutagene in vitro, la testul aberaţiilor cromozomiale pe celulele
CHO, precum şi la testul in vivo cu micronuclei la şoarece. Cu toate acestea, ele s-au dovedit a fi
lipsite de orice potenţial mutagen la testul Ames.
La şobolanii trataţi o dată pe săptămână, pe parcursul a 13 săptămâni, cu o doză maximă de 150 mg/m
2
(mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, în
decurs de 91 de săptămâni de la terminarea terapiei.
Studiile de toxicitate după administrarea de doze unice şi de doze repetate au fost efectuate la şoareci,
şobolani şi câini. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoetic şi
limfatic. La câine, s-a raportat diaree tardivă asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei
intestinale. Alopecia a fost, de asemenea, observată la câine. Severitatea acestor efecte a fost
dependentă de doză şi reversibilă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Sorbitol (E420)
Acid lactic
Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2. Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6..
6.3. Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flacoanelor nedeschise este de 3 ani.
După deschiderea flacoanelor, medicamentul trebuie utilizat imediat, deoarece nu conţine conservanţi
antibacterieni.
Stabilitatea după diluare
A fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării, în soluţie de glucoză 5% şi soluţie
de clorură de sodiu 0,9%, pentru o perioadă de 72 de ore, la 2-8C. Din punct de vedere microbiologic,
medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata de păstrare în timpul
20
utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod
normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în
condiţii aseptice controlate şi validate.
Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flacoanele în cutie. A nu se congela.
Flacoanele care conţin clorhidrat de Irinotecan, concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie protejate
de lumină.
Pentru informaţii privind condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
• 2 ml într-un flacon Onco-Tain
® din sticlă brună de tip 1, cu sistem de închidere din cauciuc
halobutilic, acoperit cu teflon pe partea interioară.
• 5 ml într- un flacon Onco-Tain
® din sticlă brună de tip 1, cu sistem de închidere din cauciuc
halobutilic, acoperit cu teflon pe partea interioară.
• 25 ml într-un flacon Onco-Tain
® din sticlă brună de tip 1, cu sistem de închidere din cauciuc
halobutilic, acoperit cu teflon pe partea interioară.
Fiecare ambalaj conţine 1 flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Onco-Tain
® reprezintă un sistem de protecţie externă a flaconului, care este proprietatea companiei
Hospira.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea şi manipularea reziduurilor
Soluţia trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie
nefolosită trebuie aruncată.
După diluare, soluţia obţinută este limpede, incoloră până la galben deschis, lipsită de particule
vizibile.
Similar altor medicamente antineoplazice, soluţiile perfuzabile cu Irinotecan trebuie pregătite şi
manipulate cu precauţie. Este necesară utilizarea de ochelari de protecţie, mască şi mănuşi. Femeile
gravide nu trebuie să manipuleze medicamente citotoxice.
În cazul în care soluţia concentrată sau soluţia perfuzabilă de Irinotecan vine în contact cu pielea,
aceasta trebuie spălată imediat şi abundent cu apă şi săpun. În cazul în care soluţia concentrată sau
soluţia perfuzabilă de Irinotecan vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie să fie spălate imediat cu
apă.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei intravenoase
Similar altor medicamente perfuzabile, soluţia perfuzabilă de Irinotecan trebuie pregătită folosind o
tehnică aseptică (vezi pct. 6.3).
Dacă se observă orice precipitat în flacoane sau în soluţia pentru perfuzie, medicamentul trebuie
eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
Se recurge la extragerea aseptică a volumului necesar de concentrat de Irinotecan din fiolă cu o seringă
calibrată şi se injectează într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml,
conţinând fie doar soluţie de clorură de sodiu 0,9% fie doar soluţie de glucoză 5%. Ulterior, soluţia
perfuzabilă trebuie amestecată prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.
Eliminare
21
Toate materialele utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu
procedurile aplicate pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8481/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan Hospira 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine clorhidrat de Irinotecan trihidrat 20 mg, echivalent la Irinotecan 17,33 mg.
Fiecare flacon a 2 ml conţine clorhidrat de Irinotecan 40 mg, sub formă de trihidrat.
Fiecare flacon a 5 ml conţine clorhidrat de Irinotecan 100 mg, sub formă de trihidrat.
Fiecare flacon a 25 ml conţine clorhidrat de Irinotecan 500 mg, sub formă de trihidrat.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sorbitol (E420): 45,0 mg/ml.
Fiecare flacon a 40 mg/2 ml conţine sodiu 0,069 mg/ml (0,14 mg).
Fiecare flacon a 100 mg/5 ml conţine sodiu 0,071 mg/ml (0,35 mg).
Fiecare flacon a 500 mg/25 ml conţine sodiu 0,071 mg/ml (1,77mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
O soluţie limpede, incoloră până la galben deschis.
pH: 3,0 – 3,8
Osmolaritate: 276 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Irinotecan este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat.
În asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF), la pacienţii care nu au efectuat
anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate de boală.
Ca monoterapie, la pacienţii care nu au răspuns la o schemă stabilită de tratament care să
conţină 5-FU.
Irinotecan în asociere cu Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal
metastazat, cu exprimare a receptorilor pentru factorul de creştere epidermică (EGFR), de tip exacerbat
- KRAS, cărora nu li s-a administrat tratament pentru forma metastatică sau care nu au răspuns la
schema terapeutică citotoxică incluzând Irinotecan (vezi pct. 5.1).
Irinotecan în asociere cu 5-FU, AF şi Bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii
cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
2
Irinotecan în asociere cu Capecitabină cu sau fără Bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie
la pacienţii cu carcinom colorectal metastazat.
4.2. Doze şi mod de administrare
A se administra doar la adulţi. Soluţia perfuzabilă diluată de Irinotecan trebuie să fie administrată
într-o venă periferică sau într-o venă centrală.
Doze recomandate
Dozele de Irinotecan menţionate în acest rezumat al caracteristicilor produsului se referă la mg de
clorhidrat de Irinotecan trihidrat.
În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)
Doza recomandată de Irinotecan este 350 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, cu durata de
30 până la 90 de minute, la intervale de trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi pct. 6.6).
În tratament asociat (pentru pacienţii netrataţi anterior)
Siguranţa şi eficacitatea Irinotecanului administrat în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic
(AF) au fost evaluate, în următoarele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)
Irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni
Doza recomandată de Irinotecan este 180 mg/m
2, administrată o dată la 2 săptămâni, ca perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, urmată de o perfuzie cu AF şi 5-FU.
Pentru dozele şi modul de administrare în asociere cu Cetuximab, a se vedea informaţiile privind acest
medicament. În mod normal, se utilizează aceeaşi doză de Irinotecan ca în ultimele cicluri terapeutice
ale tratamentului anterior pe bază de Irinotecan. Irinotecanul nu trebuie administrat la mai puţin de 1
oră de la oprirea perfuziei cu Cetuximab.
Pentru dozele şi modul de administrare ale Bevacizumab, a se vedea rezumatul caracteristicilor
produsului pentru Bevacizumab.
Pentru dozele şi modul de administrare ale asocierii cu Capecitabină, a se vedea pct. 5.1 şi punctul
corespunzător din rezumatul caracteristicilor produsului pentru Capecitabină.
Ajustări ale dozelor
Irinotecan trebuie să fie administrat doar după remiterea adecvată a tuturor evenimentelor adverse de
gradul 0 sau 1 conform clasificării NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria-
Institutul Naţional de Cancer, Criteriile de Toxicitate Comune) şi doar atunci când diareea legată de
tratament este pe deplin remisă.
La începutul unui tratament perfuzabil ulterior, doza de Irinotecan şi, când este cazul, doza de 5-FU
trebuie reduse, în funcţie de gradul maxim de severitate a evenimentelor adverse observate în cadrul
tratamentului perfuzabil anterior. Tratamentul trebuie să fie amânat cu 1 până la 2 săptămâni, pentru a
permite rezolvarea evenimentelor adverse legate de tratament.
În cazul următoarele evenimente adverse trebuie să se aplice o reducere de 15 până la 20% a dozei de
Irinotecan şi/sau a dozei de 5-FU, când este cazul:
toxicitate hematologică (neutropenie grad 4, neutropenie febrilă [neutropenie grad 3-4 şi febră
grad 2-4], trombocitopenie şi leucopenie [grad 4])
toxicitate non-hematologică (grad 3-4).
Recomandările privind modificarea dozei de Cetuximab, atunci când acesta este administrat în
asociere cu Irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile cu privire la acest medicament.
3
A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului al Bevacizumab pentru modificarea dozei de
Bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu Irinotecan/5-FU/AF.
În cazul asocierii Irinotecanului cu Capecitabină la pacienţii cu vârsta de minim 65 de ani se
recomandă, conform rezumatului caracteristicilor produsului Capecitabină, reducerea dozei iniţiale de
Capecitabină până la valoarea de 800 mg/m
2 administrată de două ori pe zi. A se vedea şi
recomandările privind ajustarea dozei în cazul tratamentului combinat prezentate în rezumatul
caracteristicilor produsului Capecitabină.
Durata tratamentului
Tratamentul cu Irinotecan trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a afecţiunii sau o
toxicitate inacceptabilă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Monoterapie
La pacienţii cu status de performanţă OMS 2, valorile bilirubinemiei (până la de 3 ori limita
superioară a valorilor normale) trebuie să determine doza iniţială de Irinotecan. La aceşti pacienţi cu
hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul Irinotecanului este redus
(vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de hematotoxicitate este crescut. Astfel, la această grupă specială de
pacienţi trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemogramei.
La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei de până la 1,5 ori limita superioară a
valorilor normale, doza recomandată de Irinotecan este de 350 mg/m
2
La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei între 1,5 până la de 3 ori limita
superioară a valorilor normale, doza recomandată de Irinotecan este de 200 mg/m
2
Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei de peste 3 ori limita superioară a valorilor
normale, nu trebuie trataţi cu Irinotecan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu Irinotecan în asociere
cu alte medicamente.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Tratamentul cu Irinotecan nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece
medicamentul nu a fost studiat la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).
Vârstnici
La vârstnici nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică. Cu toate acestea, la acest grup de
pacienţi, doza trebuie aleasă cu atenţie, datorită faptului că există o frecvenţă mai mare de reducere a
funcţiilor biologice. La acest grup de pacienţi este necesară o monitorizare mai frecventă (vezi pct.
4.4).
4.3. Contraindicaţii
Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).
Antecedente de reacţii de hipersensibilitate severă la clorhidratul de Irinotecan trihidrat sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
4
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
Insuficienţă severă a măduvei osoase.
Status de performanţă OMS > 2.
Utilizare concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
Pentru contraindicaţii suplimentare privind Cetuximab sau Bevacizumab sau Capecitabină, a se vedea
informaţiile despre aceste medicamente.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Utilizarea de Irinotecan trebuie să se limiteze la unităţile medicale specializate în administrarea
chimioterapiei citotoxice şi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în
utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Având în vedere natura şi incidenţa evenimentelor adverse, Irinotecan va fi prescris în următoarele
cazuri numai după evaluarea beneficiilor anticipate comparativ cu posibilele riscuri terapeutice:
la pacienţii care prezintă un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.
în câteva cazuri rare, atunci când se consideră puţin probabil faptul ca pacienţii să respecte
recomandările privind gestionarea evenimentelor adverse (necesitatea imediată şi prelungită de
tratament antidiareic asociat cu un aport lichidian mare la debutul diareei tardive). La aceşti
pacienţi este recomandată supravegherea intra-spitalicească strictă.
De regulă, atunci când Irinotecanul este utilizat în monoterapie, se recomandă schema de administrare
la intervale de trei săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau
la cei la care există risc de neutropenie severă, poate fi luată în considerare o schemă terapeutică cu
administrare săptămânală (vezi pct. 5).
Diaree tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, adică asupra faptului că diareea
poate să apară la mai mult de 24 de ore după administrarea în orice etapă a Irinotecanului, înainte de
următoarea administrare. În cazul administrării în monoterapie, timpul median de debut al primului
scaun lichid a fost de cinci zile de la perfuzia cu Irinotecan. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid
medicul cu privire la apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat un tratament adecvat. Pacienţii cu un
risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală sau pelvină, cu
hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată
corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, mai ales dacă pacientul este, în acelaşi timp,
neutropenic.
De îndată ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea volume mari de lichid
conţinând electroliţi şi trebuie iniţiat imediat un tratament antidiareic adecvat. Trebuie avută în vedere
o organizare specifică, pentru a se asigura faptul că medicii care prescriu Irinotecan vor prescrie, de
asemenea, şi tratamentul antidiareic. După externarea din spital, pacienţii trebuie să primească
medicamentele recomandate, astfel încât diareea să poată fi tratată de îndată ce apare. În plus, pacienţii
trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat Irinotecan, când/dacă apare
diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de Loperamidă (doza iniţială
4 mg, ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la
ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. În niciun caz nu trebuie să se administreze Loperamidă la
5
aceste doze mai mult de 48 de ore consecutiv, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul
trebuie să dureze cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr
de neutrofile 38°C şi numărul de neutrofile ≤ 1000/ mm
3) trebuie tratată de
urgenţă, în spital, cu administrare intravenoasă de antibiotice cu spectru larg.
Reducerea dozei la administrarea ulterioară este recomandată la pacienţii care au prezentat evenimente
hematologice severe (vezi pct. 4.2).
Există un risc crescut de infecţii şi de toxicitate hematologică la pacienţii cu diaree severă. La aceşti
pacienţi cu diaree severă trebuie efectuată hemograma.
Pacienţii cu activitate scăzută a uridin-difosfat glucuronoziltransferazei (UGT1A1)
Metabolitul SN-38 este biotransformat de UGT1A1 (uridin difosfat glucuronoziltransferază1A1) la
SN-38 glucuronoconjugat. Persoanele cu deficit congenital de UGT1A1 (sindrom Crigler-Najjar tip 1
şi tip 2 sau persoanele homozigote pentru alela UGT1A1 *28 [sindromul Gilbert]) prezintă un risc
crescut de toxicitate la Irinotecan. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială scăzută.
Insuficienţă hepatică
La momentul iniţierii tratamentului şi înainte de fiecare ciclu de administrare a medicamentului trebuie
efectuate teste ale funcţiei hepatice.
La pacienţii cu concentraţii plasmatice ale bilirubinei între 1,5 până la de 3 ori limita superioară a
valorilor normale datorate unui clearance redus al Irinotecanului (vezi pct. 5.2) şi creşterii riscului de
hemotoxicitate, trebuie efectuată săptămânal hemograma. La pacienţii cu o valoare a bilirubinemiei
mai mare de 3 ori decât limita superioară a valorilor normale vezi pct. 4.3.
Greaţă şi vărsături
Tratamentul profilactic cu un antiemetic este recomandat înainte de fiecare administrare de Irinotecan.
Greaţa şi vărsăturile au fost raportate frecvent. Pacienţii cu vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie
spitalizaţi cât mai curând posibil, pentru a fi trataţi.
Sindromul colinergic acut
Dacă apare sindrom colinergic acut (definit ca diaree cu debut precoce şi anumite alte semne şi
simptome specifice, cum sunt transpiraţie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie),
6
trebuie să se administreze sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat), cu excepţia cazului în care este
contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. Dacă pacientul prezintă
sindrom colinergic acut sever, la administrarea ulterioară de Irinotecan, se recomandă utilizarea
profilactică de sulfat de atropină.
Tulburări respiratorii
Boala pulmonară interstiţială manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în
timpul tratamentului cu Irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii de risc, posibil
asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale, includ utilizarea de medicamente pneumotoxice,
radioterapie şi factori de stimulare a coloniilor. Pacienţii cu factori de risc trebuie să fie monitorizaţi
strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii, înainte şi în timpul terapiei cu Irinotecan.
Extravazare
Deşi Irinotecan nu este un vezicant cunoscut, o atenţie deosebită trebuie acordată pentru a evita
extravazarea, iar locul de perfuzare trebuie monitorizat pentru semne de inflamaţie. În cazul în care
apare extravazarea şi înroşirea locului de perfuzare, se recomandă aplicarea de gheaţă.
Tulburări cardiace
În urma tratamentului cu Irinotecan au fost observate evenimente cardiace ischemice, în special la
pacienţii cu afecțiuni cardiace, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli cardiace sau care au suferit
chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse).
Astfel, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie să fie atent monitorizaţi şi trebuie luate măsuri
pentru reducerea la minim a factorilor de risc (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială şi
hiperlipidemie).
Efecte imunosupresoare/Susceptibilitate crescută de infecţii
Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau vaccinuri cu virusuri vii atenuate la pacienţii
imunodeprimaţi cu agenţi chimioterapici, inclusiv Irinotecan, poate duce la infecţii grave sau letale.
Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu Irinotecan. Vaccinurile cu
virusuri moarte sau inactive pot fi administrate; totuşi, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, de exemplu
funcţia hepatică, alegerea dozei de clorhidrat de Irinotecan trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.
4.2).
Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu Irinotecan până când nu a fost tratată obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).
Altele
Deoarece medicamentul conţine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacienţii cu intoleranţă
ereditară la fructoză. La pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau
vărsături sau cu septicemie, au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială
sau insuficienţă circulatorie.
7
În timpul şi cel puţin trei luni de la întreruperea tratamentului trebuie luate măsuri de contracepţie.
Administrarea concomitentă de Irinotecan cu un inhibitor puternic (de exemplu Ketoconazol) sau un
inductor (de exemplu Rifampicină, Carbamazepină, Fenobarbital, Fenitoină, Sunătoare) al
citocromului P450 3A4 (CYP3A4) poate modifica metabolizarea Irinotecanului şi, de aceea, trebuie
evitată (vezi pct. 4.5).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunea dintre Irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare nu poate fi exclusă.
Irinotecanul este un anticolinesterazic, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi
efectele de blocare neuromusculară ale Suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară
determinată de medicamentele non-depolarizante.
Mai multe studii au arătat că administrarea concomitentă de medicamente anticonvulsivante cu efect
inductor asupra citocromului P450 3A4 (CYP3A), de exemplu, Carbamazepina, Fenobarbitalul sau
Fenitoina, duce la reducerea expunerii la Irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat (SN-38G) şi
la efecte farmacodinamice reduse. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost
reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC a SN-38 şi SN-38G. În plus faţă de efectul
inductor asupra enzimelor CYP3A, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie
la reducerea expunerii la Irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a arătat că administrarea concomitentă de Ketoconazol a dus la o scădere cu 87% a ASC a
metabolitului principal obţinut prin oxidare, APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, în comparaţie
cu Irinotecanul administrat în monoterapie. Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează
concomitent medicamente cu efect inhibitor cunoscut (de exemplu Ketoconazol) sau inductor (de
exemplu Carbamazepină, Fenobarbital, Fenitoină, Rifampicină) asupra metabolizării medicamentelor
prin intermediul enzimelor CYP3A4. Administrarea concomitentă de Irinotecan cu un inhibitor/
inductor al acestei căi metabolice, poate modifica metabolizarea Irinotecanului şi trebuie evitată (vezi
pct. 4.4).
Într-un studiu redus de farmacocinetică (n = 5), în care a fost administrată o doză de 350 mg/m
2
Irinotecan concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg s-a observat o scădere cu 42% a
concentraţiilor plasmatice ale metabolitul activ al Irinotecanului SN-38.
Sunătoarea scade concentraţiile plasmatice ale SN-38. În consecinţă, sunătoarea nu trebuie
administrată concomitent cu Irinotecan (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de 5-FU/AF în schemele terapeutice de asociere nu modifică
farmacocinetica Irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al Irinotecanului este influenţat de Cetuximab sau invers.
În cadrul unui studiu, concentraţiile plasmatice ale Irinotecanului au fost similare la pacienţii cărora li
s-a administrat numai Irinotecan/5-FU/AF, comparativ cu cei la care a fost asociat Bevacizumab.
Concentraţiile de SN-38, metabolitul activ al Irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi
(aproximativ 30 de pacienţi pentru fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au
fost, în medie, cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu Irinotecan/5-FU/AF în asociere cu Bevacizumab,
comparativ cu cei trataţi numai cu Irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi
a eşantionului limitat de pacienţi, nu este clar dacă creşterea observată a concentraţiilor plasmatice ale
SN-38 a fost determinată de Bevacizumab. A existat o mică creştere a frecvenţei evenimentelor
adverse, diaree şi leucocitopenie. Cazurile raportate de scădere a dozei de Irinotecan au fost mai
frecvente la pacienţii trataţi cu Irinotecan/5-FU/AF în asociere cu Bevacizumab.
La pacienţii care prezintă diaree severă, leucocitopenie sau neutropenie în cazul asocierii Bevacizumab
cu Irinotecan, dozele de Irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2.
8
Atazanavir sulfat
Administrarea concomitentă de atazanavir sulfat, un inhibitor al CYP3A4 şi UGT1A1, are potenţialul
de a creşte expunerea sistemică la SN-38, metabolitul activ al Irinotecanului. Medicii trebuie să ia în
considerare acest lucru atunci când administrează concomitent aceste medicamente.
Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:
Utilizarea anticoagulantelor determină frecvent un risc crescut de evenimente trombotice în afecțiunile
tumorale. Se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a INR, în cazul în care sunt indicate
anticoagulante antagonişti ai vitaminei K, datorită indicelui lor terapeutic scăzut, variabilităţii intra-
individuale ridicate a trombogenicităţii sanguine şi posibilităţii interacţiunii dintre anticoagulantele
orale şi chimioterapia antineoplazică.
Este contraindicată utilizarea concomitentă cu
- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie generalizată letală la vaccinuri
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene): risc de
afecţiune sistemică, posibil letală (de exemplu, infecţii). Acest risc este crescut la pacienţii
imunodeprimaţi de afecțiunea iniţială
Utilizaţi un vaccin cu virus inactivat acolo unde acesta există (poliomielită)
- Fenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, care rezultă din scăderea absorbţiei digestive a
fenitoinei de către medicamentele citotoxice.
A se lua în considerare utilizarea concomitentă cu
- Ciclosporine, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea Irinotecanului în timpul sarcinii. Irinotecanul s-a dovedit a fi
embriotoxic, fetotoxic şi teratogen la iepuri şi la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute
în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune a Irinotecanului, această substanţă nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină, decât dacă este absolut necesar.
Beneficiile tratamentului trebuie cântărite în raport cu riscul posibil pentru fetuşi, pentru fiecare caz în
parte.
Fertilitatea
Femeile aflate la vârstă fertilă tratate cu Irinotecan trebuie să-şi informeze imediat medicul curant dacă
rămân gravide (vezi pct. 4.4). Femeile aflate la vârsta fertilă şi pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze
metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin trei luni de la
oprirea tratamentului. Nu există date privind efectul Irinotecan asupra fertilităţii. La animale, efectele
adverse ale Irinotecan asupra fertilităţii puilor a fost documentată (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Irinotecanul este excretat în laptele uman. La femelele de şobolan care alăptează, 14C-Irinotecanul a fost detectat în lapte. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugari, alăptarea
trebuie contraindicată pe durata tratamentului cu Irinotecan.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la potenţialul de apariţie, în termen de 24 de ore după
administrarea de Irinotecan, a ameţelilor sau tulburărilor de vedere, şi sfătuiţi să nu conducă vehicule
sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
9
4.8. Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate de Irinotecan. Nu există dovezi
care să indice influenţarea profilului de siguranţă al Irinotecanului de către Cetuximab sau invers. În
cazul asocierii cu Cetuximab, reacţiile adverse suplimentare raportate au fost cele anticipate pentru
Cetuximab (cum este erupţia acneiformă la 88% dintre pacienţi). Ca urmare, trebuie să luaţi în
considerare informaţiile despre medicamentul Cetuximab.
Pentru informaţii referitoare la reacţiile adverse determinate de asocierea cu Bevacizumab, a se vedea
rezumatul caracteristicilor produsului Bevacizumab.
Reacţii adverse la medicament care s-au înregistrat la asocierea Capecitabinei cu Irinotecan în plus faţă
de reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu Capecitabină în monoterapie sau apărute cu o
frecvenţă mai mare faţă de monoterapia cu Capecitabină au fost: reacţii adverse la medicament cu
toate gradele de severitate, foarte frecvente: tromboză/embolie; reacţii adverse la medicament cu
toate gradele de severitate, frecvente: reacţii de hipersensibilitate, ischemie/infarct miocardic; reacţii
adverse de gradul 3 şi 4, frecvente: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete privind reacţiile
adverse ale Capecitabinei, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului Capecitabină.
Reacţii adverse de gradul 3 şi 4 care s-au înregistrat la asocierea Capecitabinei cu Irinotecan şi
Bevacizumab în plus faţă de reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu Capecitabină în
monoterapie sau apărute cu o frecvenţă mai mare faţă de monoterapia cu Capecitabină, au fost: reacţii
adverse de gradul 3 şi 4, frecvente: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială,
ischemie/infarct miocardic. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse ale Capecitabinei şi
Bevacizumab, a se vedea rezumatele caracteristicilor produsului pentru Capecitabină şi Bevacizumab.
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil asociate cu administrarea de
Irinotecan au fost raportate la 765 de pacienţi, trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m
2 în
monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu Irinotecan în asociere cu 5-FU/AF la intervale de două
săptămâni, la doza recomandată de 180 mg/m
2.
Reacţiile adverse sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos conform convenţiei MedDRA privind
frecvenţa. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare < 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin
frecvente La pacienţii care au prezentat septicemie au fost
observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune
arterială sau insuficienţă cardio-vasculară.
Tulburări
hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Neutropenie (reversibilă şi non-cumulativă).
Anemie
Trombocitopenie (în cursul tratamentului asociat).
Episoade infecţioase (în cazul monoterapiei).
Frecvente Neutropenie febrilă
Episoade infecţioase (în cazul tratamentului asociat).
Episoade infecţioase asociate cu neutropenie severă
determinând decesul în 3 cazuri.
10
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Trombocitopenie (în cazul monoterapiei).
Foarte rare
A fost raportat un caz de trombocitopenie periferică, cu
anticorpi antiplachetari.
Tulburări ale
sistemului imunitar Mai puţin
frecvente Reacţii alergice uşoare.
Rare
Reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Foarte rare Sindrom de liză tumorală.
Tulburări ale
sistemului nervos Foarte rare Tulburări tranzitorii ale vorbirii.
Tulburări cardiace Rare
Hipertensiune arterială în timpul perfuziei sau după
oprirea acesteia.
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale
Mai puţin
frecvente Boală pulmonară interstiţială, manifestată prin infiltrate
pulmonare.
Efecte cu debut precoce cum este dispneea.
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente Diaree tardivă severă.
Greaţă şi vărsături severe (în cazul monoterapiei).
Frecvente
Greaţă şi vărsături severe, în cazul tratamentului asociat.
Episoade de deshidratare (asociate cu diaree şi/sau
vărsături).
Constipaţie legată de administrarea de Irinotecan şi/sau
loperamidă.
Mai puţin
frecvente Colită pseudo-membranoasă (într-unul din cazuri a fost
documentată bacteriologic prezenţa Clostridium
difficile).
Insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau
insuficienţă cardio-vasculară apărute drept consecinţă a
deshidratării determinate de diaree şi/sau vărsături.
Obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-
intestinală.
Rare
Colită, inclusiv tiflită, colită ischemică şi ulcerativă
Perforaţie intestinală.
Alte reacţii uşoare includ anorexie, durere abdominală şi
mucozită.
Pancreatită simptomatică sau asimptomatică.
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Foarte frecvente Alopecie (reversibilă)
Mai puţin
frecvente Reacţii cutanate uşoare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Rare
Reacţii cu debut precoce cum sunt contracţiile sau
crampele musculare şi parestezie.
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Foarte frecvente
Febră în absenţa infecţiei şi neutropeniei severe
concomitente, în cazul monoterapiei.
Frecvente Sindrom colinergic acut sever tranzitoriu (principalele
simptomele au fost diareea cu debut precoce şi diverse
alte simptome cum sunt dureri abdominale,
conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie,
transpiraţie, frisoane, stare generală de rău, ameţeli,
tulburări de vedere, mioză, lăcrimare, hipersalivaţie).
11
Aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţie adversă
Astenie
Febră în absenţa infecţiei şi neutropeniei severe
concomitente, în cursul tratamentului asociat.
Mai puţin
frecvente Reacţii la nivelul locului de administrare.
Investigaţii
diagnostice Foarte frecvente În cazul tratamentului asociat, în absenţa unor metastaze
hepatice progresive, au fost observate creşteri tranzitorii
(gradul 1 şi 2) ale valorilor serice ale ALAT, ASAT, ale
concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline sau ale
bilirubinemiei.
Frecvente În cazul monoterapiei, în absenţa unor metastaze
hepatice progresive, au fost observate creşteri tranzitorii,
uşoare până la moderate ale valorilor serice ale
transaminazelor, ale concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline sau ale bilirubinemiei.
Creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale
creatininei.
În timpul tratamentului asociat, creşteri tranzitorii ale
bilirubinemiei, de gradul 3.
Rare
Hipokaliemie
Hiponatremie
Foarte rare Creşteri ale amilazemiei şi/sau ale lipazemiei
Cele mai frecvente (≥ 1/10) reacţii adverse care limitează doza de Irinotecan sunt diareea tardivă (care
apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) şi tulburările sanguine, incluzând neutropenie,
anemie şi trombocitopenie.
Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat frecvent. Principalele simptome au fost
diareea cu debut precoce şi o serie de alte simptome variate, cum sunt dureri abdominale,
conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie, transpiraţie, frisoane, stare generală de rău,
ameţeli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare, hipersalivaţie, care au apărut în decursul primelor 24 de
ore de la perfuzia cu Irinotecan. Aceste simptome au dispărut după administrarea de atropină (vezi pct.
4.4).
Diaree tardivă
În monoterapie: Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările
pentru tratamentul diareei. Diareea severă a fost observată în 14% din ciclurile evaluabile de tratament.
Timpul median până la debutul primului scaun lichid a fost de cinci zile de la perfuzia cu Irinotecan.
În tratamentul asociat: diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care au urmat
recomandările pentru tratamentul diareei. Diareea severă este observată la 3,9% din ciclurile
evaluabile de tratament.
Tulburări hematologice
Neutropenie
Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai
scăzute valori a fost de 8 zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate.
În monoterapie: Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de
neutrofile <500/mm
3 ) la 22,6% dintre pacienţi. Din ciclurile evaluabile de tratament, 18% au avut un
număr de neutrofile <1000/mm3, incluzând 7,6% cu un număr de neutrofile <500/mm3. Recuperarea
totală a fost obţinută în 22 de zile. Febra asociată cu neutropenie severă a fost raportată la 6,2% dintre
pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile de tratament. Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3%
12
dintre pacienţi (2,5% din ciclurile de tratament). Acestea au fost asociate cu neutropenie severă la
aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% din ciclurile de tratament) şi au determinat deces în 2 cazuri.
În tratament asociat: Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienţi şi a fost severă (număr de
neutrofile <500/mm
3) la 9,8% dintre pacienţi. Din ciclurile evaluabile de tratament, 67,3% au avut un
număr de neutrofile sub 1000/mm3, incluzând un procent de 2,7% cu un număr de neutrofile
<500/mm3. Recuperarea totală a fost obţinută, de obicei, în decurs de 7-8 zile. Febra însoţită de
neutropenie severă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi şi la 0,9% din ciclurile de tratament.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% din ciclurile de tratament) şi
au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% din ciclurile de
tratament) şi au determinat deces într-un singur caz.
Anemie
În monoterapie: Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienţi (8% cu hemoglobină <8
g/l şi 0,9% cu hemoglobină <6,5 g/l).
În tratament asociat: Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienţi (2,1% cu hemoglobina <8 g/l).
Trombocitopenie
În monoterapie: Trombocitopenia (≤ 100000/mm
3) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8%
din ciclurile de tratament, incluzând număr de trombocite ≤ 50000/mm3 la 0,9% dintre pacienţi şi la
0,2% din ciclurile de tratament. Aproape toţi pacienţii au prezentat o recuperare în decurs de 22 de
zile.
În tratament asociat: Trombocitopenia (≤ 100000/mm
3) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi şi
21,8% din ciclurile de tratament. Nu a fost observat niciun caz de trombocitopenie severă
(<50000/mm
3).
După punerea pe piaţă a fost raportat un singur caz de trombocitopenie periferică însoţită de formarea
de anticorpi antiplachetari.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
Bucureşti 011478- RO , Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.
4.9. Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj, la doze de până la aproximativ două ori mai mari decât dozele
terapeutice recomandate, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost
neutropenia severă şi diareea severă. Nu este cunoscut un antidot pentru Irinotecan. Pentru a preveni
deshidratarea determinată de diaree şi pentru a trata orice complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale optim.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente anti-neoplazice
Codul ATC: L01XX19
Date experimentale
13
Irinotecanul este un derivat de semisinteză de Camptotecin. Este un medicament antineoplazic care
acţionează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor este metabolizat
prin intermediul carboxilesterazei până la SN-38, care s-a constatat a fi mai activ decât Irinotecanul
asupra topoizomerazei purificate şi mult mai citotoxic comparativ cu Irinotecanul faţă de câteva linii
celulare tumorale murine şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către Irinotecan sau SN-38
induce leziuni la nivelul ADN-ului pe o singură direcţie care blochează furca de replicare a ADN-ului
şi este responsabilă de citotoxicitate. S-a constatat că acest efect citotoxic este dependent de timp şi
este specific fazei S.
In vitro, Irinotecanul şi SN-38 nu sunt recunoscute în mod semnificativ de către glicoproteina-P
(MDR), iar Irinotecanul prezintă activitate citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la Doxorubicină
şi Vinblastină.
Mai mult, in vivo, Irinotecanul prezintă o activitate antitumorală cu spectru larg asupra modelelor
tumorale murine (adenocarcinomul pancreatic ductal P03, adenocarcinomul mamar MA16/C,
adenocarcinoamele de colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinomul de colon
Co-4, adenocarcinomul mamar MX-1, adenocarcinoamele gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este
activ împotriva tumorilor care exprimă glicoproteina-P (MDR) (leucemiile P388 rezistente la
Vincristină şi Doxorubicină).
În plus faţă de efectul antitumoral al Irinotecanului, cel mai relevant efect farmacologic al
Irinotecanului este inhibarea acetil-colinesterazei.
Date clinice
În monoterapie pentru tratamentul de a doua linie al carcinomului colorectal metastatic
Mai mult de 980 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a
eşuat, au fost înrolaţi în studiile clinice de faza II/III, cu schema terapeutică de administrare la
intervale de 3 săptămâni. Eficacitatea Irinotecanului a fost evaluată la 765 pacienţii care au prezentat la
intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5-FU.
Supravieţuire fără
progresie a bolii la 6 luni
(%)
Supravieţuire la 12 luni
(%)
Durata mediană de
supravieţuire (luni)
Fază III
Irinotecan comparativ cu tratamentul de
susţinere a funcţiilor vitale (SFV) Irinotecan comparativ cu 5-FU
Irinotecan Tratament
de
susţinere a
funcţiilor
vitale Valori p Irinotecan
5-FU
Valori p
n = 183 n = 90 n = 127 n = 129
NA
36,2
9,2
NA
13,8
6,5
p=0,0001
p=0,0001
33,5
44,8
10,8
26,7
32,4
8,5
p=0,03
p=0,0351
p=0,0351
NA: Nu se aplică
În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la
intervale de 3 săptămâni, supravieţuirea fără semne de boală la 6 luni a fost de 30% şi valoarea
14
mediană a timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului de progresie a fost
de 18 săptămâni.
În plus, la 304 de pacienţi s-au efectuat studii de fază II non-comparative, prin administrarea
săptămânală a unei doze de 125 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute, pe o perioadă
de 4 săptămâni consecutiv, urmată de o perioadă de 2 săptămâni de pauză. În aceste studii, valoarea
mediană a timpului până la apariţia progresiei a fost de 17 de săptămâni şi durata mediană de
supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul administrării schemei terapeutice săptămânale la 193 de
pacienţi, începând cu doza de 125 mg/m
2, a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel stabilit în
cazul administrării schemei terapeutice la 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia
scaunelor lichide a fost de 11 zile.
În tratament asociat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului colorectal metastazat
În tratament asociat cu acid folinic şi 5-fluorouracil
Un studiu de fază III a fost efectuat la 385 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat trataţi cu
medicamente de prima linie, fie prin administrarea tratamentului la intervale de 2 săptămâni (vezi pct.
4.2) fie la intervale de o săptămână. În schema terapeutică cu utilizare la intervale de 2 săptămâni, în
prima zi, administrarea de 180 mg/m
2 Irinotecan la intervale de 2 săptămâni, a fost urmată de
administrarea de AF în perfuzie (200 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi de 5-FU (o
doză de 400 mg/m2 administrată intravenos in bolus, urmată de o doză de 600 mg/m2 administrată în
perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, s-au administrat AF şi 5-FU, utilizând aceleaşi
doze şi scheme terapeutice. În schema de administrare săptămânală, administrarea de 80 mg/m
2
Irinotecan a fost urmată de o perfuzie cu acid folinic (500 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de 2
ore) şi, ulterior, 5-FU (2300 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore) timp de 6 săptămâni.
Într-un studiu cu privire la tratamentul asociat, în cadrul căruia s-au utilizat cele 2 scheme terapeutice
asociate descrise mai sus, eficacitatea Irinotecan a fost evaluată la 198 de pacienţi:
Scheme terapeutice
asociate
(n=198) Schema terapeutică
săptămânală
(n=50) Schema terapeutică
la intervale de 2
săptămâni (n=148)
Irin. +5-
FU/AF 5-FU/AF Irin. +5-
FU/AF 5-FU/AF Irin. +5-
FU/AF 5-FU/AF
Frecvenţa de răspuns (%)
Valoarea p 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
p<0,001 p=0,045 p=0,005
Valoarea mediană a timpului până la
progresie a bolii (luni)
Valoarea p6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
p<0,001 NS p=0,001
Durata mediană de răspuns (luni)
Valoarea p 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
NS p=0,043 NS
Durata mediană de răspuns şi
stabilizare (luni)
Valoarea p8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
p<0,001 NS p=0,003
Valoarea mediană a timpului până la
eşecul tratamentului (luni)
Valoarea p5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
p=0,0014 NS p<0,001
Durata mediană de supravieţuire (luni)
Valoarea p16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
p=0,028 NS p=0,041
Irin: Irinotecan
5-FU: 5-fluorouracil,
Af: acid folinic,
NS: nesemnificative,
*: conform analizei populaţiei din protocol
15
În schema de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4%, la pacienţii trataţi cu
Irinotecan în asociere cu 5-FU/AF şi 25,6% la pacienţii trataţi doar cu 5-FU/AF. Incidenţa
neutropeniei severe (număr de neutrofile <500/mm
3) a fost de 5,8% la pacienţii trataţi cu Irinotecan în
asociere cu 5-FU/AF şi de 2,4% la pacienţii trataţi doar cu 5-FU/AF.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu Irinotecan în asociere cu 5-FU/AF comparativ cu grupul
tratat doar 5-FU/AF (p = 0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III, prin utilizarea chestionarului EORTC QLQ-
C30. Timpul de deteriorare definitivă a apărut, în mod constant, mai târziu în grupul de tratament cu
Irinotecan. Starea de sănătate globală/ calitatea vieţii a fost uşor mai bună în grupul la care s-a
administrat Irinotecan în tratament asociat, deşi nu în mod semnificativ, demonstrând că eficacitatea
Irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a fi afectată calitatea vieţii.
În asociere cu Cetuximab
EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat, desfăşurat la pacienţii cu cancer colorectal metastazat
cărora nu li s-a administrat anterior tratament pentru forma metastatică a comparat administrarea
asociată a Cetuximab şi Irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) administrate în perfuzie
intravenoasă (la 599 pacienţi) cu acelaşi medicament chimioterapic fără Cetuximab (la 599 pacienţi).
Proporţia de pacienţi cu tumoră de tip exacerbat KRAS a reprezentat 64 % din totalul populaţiei
evaluate pentru statusul KRAS.
Datele de eficacitate generate în cadrul acestui studiu clinic sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai
jos:
Populaţia totală Populaţia cu tip exacerbat KRAS
Variabilă statistică Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=599) FOLFIRI
(N=599) Cetuximab plus
FOLFIRI
(N=172) FOLFIRI
(N=176)
RRO
% (IÎ 95%) 46,9 (42,9;51,0) 38,7 (34,8;42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8;50,9)
Valoare p 0,0038 0,0025
SFP
Risc relativ (IÎ
95%) 0,85 (0,726;0,998) 0,68 (0,501;0,934)
Valoare p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/AF în perfuzie, RRO = rata răspunsului
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau răspuns parţial); SFP = supravieţuire fără progresia bolii
În asociere cu Cetuximab după eşecul terapiei citotoxice cu Irinotecan
Eficacitatea asocierii Cetuximab cu Irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr
total de 356 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de
creştere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând Irinotecan a eşuat de curând şi
care aveau un status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de
performanţă Karnofsky de cel puţin 80%, s-a administrat tratament asociat.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea Cetuximab cu Irinotecan (la 218
pacienţi) cu monoterapia cu Cetuximab (la 111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul asociat
la 138 de pacienţi.
16
Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt prezentate sumar în tabelul de mai jos.
Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n[%] IÎ 95% n[%] IÎ 95% Valoare
medianăIÎ 95% Valoare
mediană IÎ 95%
Cetuximab + Irinotecan
EMR 62
202-007 218 50
(22,9) 17,5;
29,1 121
(55,5) 48,6;
62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6;9,6
IMCL
CP02-9923 138 21
(15,2) 9,7;
22,3 84
(60,9) 52,2;
69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2;
10,3
Cetuximab
EMR 62
202-007 111 12
(10,8) 5,7;
18,1 36
(32,4) 23,9;
42.0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1
IÎ = interval de încredere ; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial
sau stabilizarea bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi cu
răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără progresia
bolii
Eficacitatea asocierii Cetuximab cu Irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu
Cetuximab, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat nu au fost găsite efecte asupra
supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).
În tratament asociat cu Bevacizumab
Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu Bevacizumab în
asociere cu Irinotecan/5-FU/AF ca tratament de primă linie pentru carcinomul metastazat de colon sau
rect (studiul AVF2107g). Adăugarea Bevacizumabului la asocierea inotecan/5-FU/AF a dus la o
creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat
prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le
pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr
de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. A se vedea şi rezumatul caracteristicilor
produsului al Bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul AVF2107g sunt
rezumate în tabelul de mai jos.
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF/placebo Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF/Bevacizumab
a
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire globală
Valoarea mediană a
timpului [luni] 15,6 20,3
Interval de încredere
95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativ b 0,660
Valoarea p 0,00004
Supravieţuire fără
progresia bolii
Valoarea mediană a
timpului [luni] 6,2 10,6
Risc relativ b 0,54
Valoarea p < 0,0001
17
Braţul 1
Irinotecan/5-FU/AF/placebo Braţul 2
Irinotecan/5-FU/AF/Bevacizumab
a
Rata globală de răspuns
Rată [%] 34,8 44,8
Interval de încredere
95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoarea p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a
timpului [luni] 7,1 10,4
Percentila 25 – 75 [luni] 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control.
În tratament asociat cu Capecitabină
Datele dintr-un studiu de fază III randomizat, controlat (CAIRO) susţin utilizarea Capecitabinei la o
doză iniţială de 1000 mg/m
2 administrată timp de 2 săptămâni la fiecare 3 săptămâni în asociere cu
Irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost
randomizaţi 820 de pacienţi pentru a primi fie tratament consecutiv (n=410) fie tratament combinat
(n=410). Tratamentul consecutiv a constat în administrarea Capecitabinei (1250 mg/m
2 de două ori pe
zi timp de 14 zile) ca tratament de primă linie, a Irinotecanului (350 mg/m2 în ziua 1) ca tratament de a
doua linie şi asocierea Capecitabinei (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) cu Oxaliplatină
(130 mg/m2 în ziua 1) ca tratament de a treia linie. Tratamentul combinat a constat în administrarea
Capecitabinei (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în combinaţie cu Irinotecan (250 mg /m2
în ziua 1) (XELIRI) ca tratament de primă linie şi ca tratament de a doua linie a Capecitabinei (1000
mg/m
2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus Oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de
tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În cadrul tratamentului de primă linie,
valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) la populaţia în intenţie de tratament cu
monoterapia cu Capecitabină a fost de 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1 - 6,2 luni) şi de 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3
luni) pentru grupul XELIRI (p=0,0002).
Datele din analiza interimară a unui studiu de fază II, multicentric, randomizat, controlat (AIO KRK
0604) susţine utilizarea Capecitabinei la o doză iniţială de 800 mg/m
2 administrată timp 2 săptămâni la
fiecare 3 săptămâni în combinaţie cu Irinotecan şi Bevacizumab ca tratament de primă linie la pacienţii
cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizaţi 115 pacienţi pentru a se trata cu capecitabină în
asociere cu Irinotecan (XELIRI) şi Bevacizumab: capecitabină (800 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
două săptămâni urmate de o perioadă de 7 zile de repaus), Irinotecan (200 mg/m2 sub formă de
perfuzie intravenoasă de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi Bevacizumab (7,5 mg/kg sub
formă de perfuzie intravenoasă de 30 până la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un total de
118 pacienţi au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu capecitabină în asociere cu Oxaliplatină plus
Bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmată de o
perioadă de 7 zile de repaus), Oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 2 ore în
ziua 1 la fiecare 3 săptămâni), şi Bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă de 30 de
minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii evaluată la 6 luni la
populaţia în intenţie de tratament a fost de 80% pentru grupul XELIRI plus Bevacizumab faţă de 74%
pentru grupul XELOX plus Bevacizumab. Rata de răspuns total (răspuns complet plus răspuns parţial)
a fost de 45 % pentru grupul XELOX plus Bevacizumab faţă de 47 % pentru grupul XELIRI plus
Bevacizumab.
Date de farmacocinetică/farmacodinamie
Intensitatea efectelor toxice majore întâlnite în timpul tratamentului cu Irinotecan (de exemplu,
neutropenia şi diareea) este legată de expunerea (ASC) la medicament şi la metabolitul său SN-38. În
monoterapie, a fost observată o corelaţie semnificativă între intensitatea toxicităţii hematologice
18
(reprezentată de scădere numărului de leucocite şi neutrofile până la valoarea cea mai mică) sau a
diareei şi valorile ASC atât ale Irinotecanului cât şi ale metabolitul său SN-38.
Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:
Uridin difosfat glucuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) este implicat în dezactivarea metabolică a SN-
38, metabolitul activ al Irinotecanului, la SN-38 glucuronoconjugat inactiv (SN-38G). Gena UGT1A1
este polimorfă, rezultând capacităţi metabolice variabile între indivizi. O variaţie specifică a genei
UGT1A1 include un polimorfism în regiunea promotoare cunoscută drept UGT1A1 varianta 28.
Această variantă şi alte deficienţe congenitale în exprimarea UGT1A1 (de exemplu, sindromul Crigler-
Najjar şi sindromul Gilbert) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei enzime. Datele dintr-o meta-
analiză indică faptul că pacienţii cu sindromul Crigler-Najjar (tipurile 1 şi 2) sau cei homozigoţi pentru
alela mutantă UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă un risc crescut de toxicitate hematologică
(gradele 3 şi 4) după administrarea de Irinotecan în doze medii sau mari (>150 mg/m
2). Nu a fost
stabilită o relaţie între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei induse de Irinotecan.
Pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să li se administreze doză de început indicată în
mod normal. Cu toate acestea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru toxicitate hematologică. La
pacienţii care au prezentat anterior tratamentului toxicitate hematologică, trebuie luată în considerare o
doză redusă de Irinotecan. Reducerea exactă a dozei de început la aceşti pacienţi nu a fost stabilită şi
orice modificări ulterioare ale dozelor trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului la tratament (vezi
pct. 4.2 şi 4.4).
În prezent nu există date suficiente pentru a stabili utilitatea clinică a genotipului UGT1A1.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Într-un studiu de fază I desfăşurat la 60 de pacienţi trataţi cu o schema de administrare a unei perfuzii
intravenoase cu durata de 30 de minute, în doză de 100 până la 750 mg/m², la intervale de trei
săptămâni, Irinotecanul a demonstrat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a
clearance-ul plasmatic a fost de 15 l/oră şi m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) a
fost de 157 l/m². Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de
12 de minute, în cea de a doua fază de 2,5 ore, iar în faza finală a fost de 14,2 ore. SN-38 a arătat un
profil de eliminare bifazic, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
13,8 ore. La sfârşitul perfuziei, la doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentraţiilor
plasmatice maxime ale Irinotecanului şi ale SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv de 56 ng/ml, iar aria
de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) medie a fost de 34 μg x oră/ml, respectiv 451 ng x
oră/ml. În general, pentru SN-38 s-a observat o variabilitatea interindividuală mare a parametrilor
farmacocinetici.
O analiză populaţională a farmacocineticii Irinotecanului a fost efectuată la 148 pacienţi cu cancer
colorectal metastazat, trataţi cu diferite scheme de administrare şi la doze diferite, în studii clinice de
fază II. Parametrii farmacocinetici estimaţi cu un model tricompartimental au fost similari cu cei
observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la Irinotecan (CPT-11) şi SN-38
creşte proporţional cu doza administrată de CPT-11; farmacocinetica lor este independentă de numărul
de cicluri anterioare de tratament sau de schema de administrare.
In vitro, legarea de proteinele plasmatice a Irinotecanului şi a SN-38 a fost de aproximativ 65%,
respectiv 95%.
Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14-C au arătat că mai
mult de 50% dintr-o doză de Irinotecan administrată intravenos se elimină sub formă nemodificată,
33% se elimină, în principal prin bilă, în materiile fecale şi 22% prin urină.
Există două căi metabolice responsabile fiecare pentru cel puţin 12% din doză:
19
• Hidroliză mediată de către carboxilesterază la metabolitul activ SN-38. SN-38 se elimină în principal
prin glucuronoconjugare şi ulterior, se elimină prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5% din
doza de Irinotecan). Este posibil ca SN-38-glucuronoconjugatul să se hidrolizeze, ulterior, în intestin.
• Oxidarea iniţiată de către enzimele CYP3A, care determină deschiderea inelului piperidinic, cu
formarea acidului aminopentanoic (APC) şi a derivatului aminic primar (NPC) (vezi pct. 4.5).
În plasmă, componenta majoritară este Irinotecanul nemodificat, urmată de APC, SN-38-
glucuronoconjugat şi SN-38. Doar SN-38 are efect semnificativ citotoxic.
Clearance-ul Irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40% la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de
1,5 până la de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi,
administrarea unei doze de Irinotecan de 200 mg/m
2 determină expuneri la medicament comparabile
cu cele observate la administrarea unei doze de 350 mg/m2 la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie
hepatică în parametrii normali.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Irinotecanul şi SN-38 s-au dovedit a fi mutagene in vitro, la testul aberaţiilor cromozomiale pe celulele
CHO, precum şi la testul in vivo cu micronuclei la şoarece. Cu toate acestea, ele s-au dovedit a fi
lipsite de orice potenţial mutagen la testul Ames.
La şobolanii trataţi o dată pe săptămână, pe parcursul a 13 săptămâni, cu o doză maximă de 150 mg/m
2
(mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, în
decurs de 91 de săptămâni de la terminarea terapiei.
Studiile de toxicitate după administrarea de doze unice şi de doze repetate au fost efectuate la şoareci,
şobolani şi câini. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoetic şi
limfatic. La câine, s-a raportat diaree tardivă asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei
intestinale. Alopecia a fost, de asemenea, observată la câine. Severitatea acestor efecte a fost
dependentă de doză şi reversibilă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Sorbitol (E420)
Acid lactic
Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2. Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6..
6.3. Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flacoanelor nedeschise este de 3 ani.
După deschiderea flacoanelor, medicamentul trebuie utilizat imediat, deoarece nu conţine conservanţi
antibacterieni.
Stabilitatea după diluare
A fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării, în soluţie de glucoză 5% şi soluţie
de clorură de sodiu 0,9%, pentru o perioadă de 72 de ore, la 2-8C. Din punct de vedere microbiologic,
medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata de păstrare în timpul
20
utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod
normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în
condiţii aseptice controlate şi validate.
Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flacoanele în cutie. A nu se congela.
Flacoanele care conţin clorhidrat de Irinotecan, concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie protejate
de lumină.
Pentru informaţii privind condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
• 2 ml într-un flacon Onco-Tain
® din sticlă brună de tip 1, cu sistem de închidere din cauciuc
halobutilic, acoperit cu teflon pe partea interioară.
• 5 ml într- un flacon Onco-Tain
® din sticlă brună de tip 1, cu sistem de închidere din cauciuc
halobutilic, acoperit cu teflon pe partea interioară.
• 25 ml într-un flacon Onco-Tain
® din sticlă brună de tip 1, cu sistem de închidere din cauciuc
halobutilic, acoperit cu teflon pe partea interioară.
Fiecare ambalaj conţine 1 flacon. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Onco-Tain
® reprezintă un sistem de protecţie externă a flaconului, care este proprietatea companiei
Hospira.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea şi manipularea reziduurilor
Soluţia trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie
nefolosită trebuie aruncată.
După diluare, soluţia obţinută este limpede, incoloră până la galben deschis, lipsită de particule
vizibile.
Similar altor medicamente antineoplazice, soluţiile perfuzabile cu Irinotecan trebuie pregătite şi
manipulate cu precauţie. Este necesară utilizarea de ochelari de protecţie, mască şi mănuşi. Femeile
gravide nu trebuie să manipuleze medicamente citotoxice.
În cazul în care soluţia concentrată sau soluţia perfuzabilă de Irinotecan vine în contact cu pielea,
aceasta trebuie spălată imediat şi abundent cu apă şi săpun. În cazul în care soluţia concentrată sau
soluţia perfuzabilă de Irinotecan vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie să fie spălate imediat cu
apă.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei intravenoase
Similar altor medicamente perfuzabile, soluţia perfuzabilă de Irinotecan trebuie pregătită folosind o
tehnică aseptică (vezi pct. 6.3).
Dacă se observă orice precipitat în flacoane sau în soluţia pentru perfuzie, medicamentul trebuie
eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
Se recurge la extragerea aseptică a volumului necesar de concentrat de Irinotecan din fiolă cu o seringă
calibrată şi se injectează într-o pungă sau într-un flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml,
conţinând fie doar soluţie de clorură de sodiu 0,9% fie doar soluţie de glucoză 5%. Ulterior, soluţia
perfuzabilă trebuie amestecată prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.
Eliminare
21
Toate materialele utilizate pentru diluare şi administrare trebuie eliminate în conformitate cu
procedurile aplicate pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8481/2016/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data Reînnoire Autorizație - Ianuarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
