METFORMIN ARENA 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
METFORMIN 500 mg, comprimate
2. COMPOZI ŢIA CALITATIV Ă Ş I CANTITATIV Ă
Un comprimat con ţine clorhidrat de metformină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTIC Ă
Comprimate rotunde, plate, de culoare aproape alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat non-insulino-dependent (de tip 2), în special la pacien ţii
supraponderali, în cazul în care dieta şi exerciţ iul fizic nu pot restabili echilibrul glicemic. Metformina
poate fi administrat ă în monoterapie sau în asociere cu an tidiabetice sulfonilureice sau cu insulin ă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu clorhidrat de metformin ă trebuie adaptat în func ţie de regimul dietetic al pacientului şi
de rezultatele investiga ţiilor metabolice (glicemie, glicozurie).
Doza ini ţial ă recomandat ă este de 500 mg clorhidrat de metformin ă (un comprimat Metformin 500 mg )
de 2-3 ori pe zi.
În cazul în care r ăspunsul glicemic nu este satisf ăc ător, doza zilnic ă se cre şte treptat, sub supraveghere
medical ă atentă , la intervale de câteva zile pân ă la 2 s ăpt ămâni, pân ă la atingerea dozei eficace.
Doza maxim ă recomandată este de 3 g metformin ă (6 comprimate Metformin 500 mg ) pe zi.
Comprimatele se administreaz ă cu un pahar cu ap ă în timpul mesei.
Durata tratamentului depinde de evolu ţia afec ţiunii.
La vârstnici trebuie luată în considerare posibila afectare a func ţiei renale, ajustând adecvat doza de
clorhidrat de metformin ă ş i controlând regulat parametrii func ţiei renale.
Pe parcursul tratamentului cont rolul glicemiei se poate îmbunătăţ i, ceea ce impune reducerea dozei de
metformin ă, mergând pân ă la întreruperea tratamentului; aceasta este important ă mai ales la pacien ţii
vârstnici, pentru a reduce riscul de acidoz ă lactic ă.
4.3 Contraindica ţii
Administrarea Metformin 500 mg este contraindicată în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la clorhidratul de metformin ă sau la oricare dintre excipien ţii medicamentului;
- insuficien ţă renal ă ş i hepatic ă;
- cetoacidoz ă diabetic ă, precom ă diabetic ă;
- acidoz ă metabolic ă decompensată ;
- comă hiperosmolar ă;
- insuficien ţă cardiac ă;
- boala arterial ă ocluzivă periferică;
- infarct miocardic recent;
- insuficien ţă respiratorie;
- hipoxie tisular ă (în caz de anemie, colaps sau şoc);
- stări catabolice (de exemplu în cazul neoplaziilor);
- infecţii acute sau cronice severe;
- alcoolism;
- examin ări radiologice cu administrare intravenoas ă de substan ţe de contrast iodate.
Metformin 500 mg nu este indicat în:
- diabet zaharat de tip 1;
- cazul în care pacien ţii cu diabet zaharat de tip 2 nu mai r ăspund la tratamentul cu sulfonilureice.
Nu exist ă experien ţă clinic ă în ceea ce prive şte tratamentul cu clorhidrat de metformin ă în cazurile
foarte rare de adolescen ţi cu diabet zaharat de tip 2 (diabet zaharat MODY).
4.4 Aten ţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactic ă
Acidoza lactic ă este o complica ţie metabolic ă rar ă, îns ă sever ă (mortalitate mare în absen ţa
tratamentului prompt), care poate s ă apar ă datorit ă acumul ării metforminei, în special la diabeticii cu
insuficien ţă renal ă sever ă. Inciden ţa acidozei lactice poate fi sc ăzut ă prin evaluarea factorilor de risc
asocia ţi, cum sunt diabetul insuficient controlat, cetoacidoza diabetic ă, postul prelungit, consumul
excesiv de alcool etilic, insuficien ţa hepatic ă, hipoxia.
Acidoza lactic ă se caracterizeaz ă prin dispnee acidotic ă, dureri abdominale şi hipotermie, urmate de
com ă. Testele de laborator arat ă sc ăderea pH-ului sanguin, concentraţ ie plasmatică a acidului lactic de
peste 5 mmol/l, cre şterea concentra ţiei plasmatice a anionilor şi cre şterea raportului lactat/piruvat.
Dacă se suspectează o acidoză metabolic ă, tratamentul cu metformin ă trebuie întrerupt şi pacientul
trebuie spitalizat imediat.
Func ţia renal ă
Deoarece metformina se excret ă renal, concentra ţia plasmatic ă a creatininei trebuie determinată
înaintea începerii tratamentului cu metformin ă ş i ulterior la intervale regulate:
- cel pu ţin anual la pacienţ ii cu funcţie renal ă normal ă;
- cel pu ţin de 2 sau 4 ori pe an la pacien ţii cu creatininemia la limita superioar ă a valorilor
normale şi la vârstnici.
La vârstnici, sc ăderea func ţiei renale este frecvent ă ş i asimptomatic ă. Este necesară prudenţă în
situa ţiile în care poate s ă apar ă sc ăderea func ţiei renale, de exemplu la ini ţierea tratamentului
antihipertensiv, diuretic sau cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Administrarea de substan ţe de contrast iodate
Având în vedere c ă administrarea intravascular ă de substan ţe de contrast iodate poate determina
apariţ ia insuficien ţei renale, tratamentul cu metformină trebuie întrerupt înainte şi în timpul
investiga ţiei; administrarea nu trebuie reluat ă mai devreme de 48 ore, numai dup ă ce reevaluarea
func ţiei renale a ar ătat rezultate normale.
Chirurgie
Administrarea metforminei trebuie întrerupt ă cu 48 ore înaintea interven ţiilor chirurgicale cu anestezie
generală ş i nu trebuie reluat ă mai devreme de 48 ore de la interven ţie.
Alte precauţ ii
Pacien ţii trebuie s ă continue dieta cu o distribu ţie normal ă a ra ţiei zilnice de glucide. Pacienţ ii obezi
trebuie s ă continue dieta hipocaloric ă.
Testele uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate regulat.
Metformina administrată în monoterapie nu produce hipoglicemie, dar este necesar ă pruden ţă în cazul
utiliz ării concomitente cu insulin ă sau deriva ţi de sulfoniluree.
Testele func ţionale hepatice trebuie efectuate atât înaintea cât şi în timpul tratamentului.
Deoarece nu pot fi excluse tulbur ări ale metabolismului vitaminei B
12, este necesar ă determinarea
anual ă a hemogramei la fiecare pacient. Modific ările hemogramei pot fi corectate prin administrarea
suplimentar ă de vitamin ă B
12.
4.5 Interac ţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interac ţiune
În timpul tratamentului de lung ă durat ă cu metformin ă, atât începerea cât şi întreruperea administr ării
oric ărui alt medicament poate duce la perturbarea echilibrului metabolic.
Asocierea metforminei cu urm ătoarele medicamente poate intensifica efectul de sc ădere a glicemiei:
insulin ă, alte antidiabetice orale (deriva ţi de sulfoniluree, acarboz ă); antiinflamatoare nesteroidiene;
IMAO (inhibitori de monoaminooxidaz ă); oxitetraciclin ă; inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei; fibra ţi; ciclofosfamidă sau derivaţii s ăi.
Administrarea pe perioade lungi a blocantelor beta-adrenergice şi a simpatomimeticelor, cum sunt
clonidina, rezerpina şi guanetidina, poate, de asemenea, s ă determine sc ăderea glicemiei. De interes
clinic deosebit este mascarea simptomelor adrenergice care semnaleaz ă hipoglicemia, cu afectarea
percep ţiei subiective a simptomelor de alarm ă ale acesteia.
Medicamentele care întârzie eliminarea metforminei (cum este cimetidina) cresc riscul de acidoz ă
lactic ă.
Urm ătoarele medicamente pot să reducă efectul metforminei de sc ădere a glicemiei: glucocorticoizi;
combina ţii estroprogestative, anticoncepţ ionale orale; adrenalină ş i alte simpatomimetice; glucagon;
hormoni tiroidieni; tiazide şi diuretice de ans ă; diazoxid, fenotiazine; acid nicotinic şi deriva ţi.
Medicamentele care scad absorb ţia metforminei, de exempl u colestiramina, determină reducerea
efectului acesteia.
Metformina poate accelera excre ţia fenprocumonei şi, eventual, a altor deriva ţi cumarinici, ceea ce
impune efectuarea regulat ă a testelor de coagulare.
Consumul acut sau cronic de alcool etilic poate poten ţa hipoglicemia ş i creşte riscul de acidoz ă lactic ă,
în special în caz de post sau malnutri ţie şi insuficien ţă hepatic ă. Trebuie evitat consumul de alcool
etilic sau de medicamente care con ţin alcool etilic.
Administrarea intravascular ă de substanţ e de contrast iodate poate produce insuficienţă renală,
rezultând o acumulare a metforminei cu risc crescut de acidoz ă lactic ă. Administrarea metforminei va
fi întrerupt ă înainte şi în timpul investiga ţiei. Tratamentul cu metformin ă se reia după 48 ore şi după ce
reevaluarea func ţiei renale a ar ătat rezultate normale.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Pân ă în prezent, nu exist ă date epidemiologice disponibile. Studiile efectuate la animale nu au
eviden ţiat reac ţii adverse ale metforminei asupra sarcinii, dezvolt ării embrionului şi f ătului, na şterii
sau dezvolt ării postnatale. În timpul sarcinii, diabetul zaharat trebuie tratat cu insulin ă pentru a
men ţine glicemia în limite cât mai apropiate de normal şi pentru a diminua riscul malforma ţiilor fetale
asociate cu valori anormale ale glicemiei.
La şobolan, metformina se excret ă în lapte. La om nu exist ă date similare, de aceea trebuie luat ă
decizia întreruperii al ăpt ării sau a întreruperii administr ării metforminei, în func ţie de importan ţa
tratamentului pentru mam ă.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În monoterapie, Metformin 500 mg nu produce hipoglicemie şi, de aceea, nu afecteaz ă capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
În cazul utiliz ării metforminei concomitent cu alte antidiabetice (deriva ţi de sulfoniluree, insulin ă,
repaglinidă ), pacienţii trebuie avertiza ţi asupra riscului de apari ţie a hipoglicemiei.
4.8 Reac ţii adverse
Gastro-intestinale: grea ţă, v ărs ături, diaree, dureri abdominale şi sc ăderea apetitului alimentar (>10%),
în special la ini ţierea terapiei; în majoritatea cazurilor, dispar spontan. Pentru prevenirea apari ţiei
reac ţiilor adverse gastro-intestinale, se recomand ă administrarea zilnic ă a metforminei în 2-3 prize, în
timpul meselor sau postprandial. Cre şterea lent ă a dozelor poate ameliora toleran ţa gastro-intestinal ă.
Gust metalic (>3%).
Ocazional, pot s ă apară cefalee, ame ţeli şi oboseal ă.
S-au semnalat foarte rar reac ţii de hipersensibilitate cutanat ă.
Foarte rar, în special la pacien ţii la care se administreaz ă tratament pe perioade lungi de timp, apare
scă derea absorb ţiei vitaminei B
12 ş i sc ăderea concentra ţiei plasmatice a acesteia.
Rareori, în timpul tratamentului cu Metformin 500 mg poate să apară acidoz ă lactic ă cu risc letal
poten ţial. Ini ţial acidoza lactic ă poate avea manifest ări asem ăn ătoare cu reac ţiile gastro-intestinale
produse de metformin ă: grea ţă, v ărs ături, diaree ş i dureri abdominale. În decurs de câteva ore se poate
instala tabloul clinic complet cu dureri şi spasme musculare, hiperventila ţie, obnubilare şi com ă.
Metformina administrat ă în monoterapie nu produce hipoglicemie. Foarte rar asocierea cu
sulfonilureice poate determina hipoglicemie. Semnele acesteia pot fi: transpira ţii, tremor, palpita ţii,
agita ţie, bulimie, parestezii periorale, paloare, cefalee, somnolen ţă ş i alte tulbur ări ale somnului,
anxietate, iritabilitate, mi şc ări necontrolate, depresie. În caz de hipoglicemie marcat ă se poate produce
pierderea con ştien ţei.
4.9 Supradozaj
Nu s-a observat apari ţia hipoglicemiei, chiar la doze de 85 g clorhidrat de metformină. Cu toate
acestea, în acest caz a apă rut acidoza lactică. Dozele mari şi prezen ţa factorilor de risc pot determina
apariţ ia acidozei lactice, care trebuie tratat ă ca urgen ţă medical ă într-un serviciu de specialitate.
Metformina se elimin ă cel mai eficient prin hemodializ ă. Se instituie tratament simptomatic:
stabilizarea circula ţiei, compensarea acidozei şi combaterea hipoxiei. Este necesar ă monitorizarea
concentra ţiei plasmatice a metforminei şi a lactatului. Concentra ţiile de metformin ă în eritrocite
reprezint ă un indicator bun al acumul ării şi al necesit ăţii repet ării procedurii de hemodializ ă.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţ i farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02.
Metformina este o biguanid ă cu efecte antihiperglicemiante, sc ăzând glicemia crescut ă bazal şi
postprandial. Nu stimuleaz ă secre ţia de insulină ş i, de aceea, nu produce hipoglicemie.
Metformina ac ţioneaz ă posibil prin 3 mecanisme:
- sc ăderea produc ţiei hepatice de glucoz ă prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
- cre şterea utiliz ării glucozei prin cre şterea recaptă rii şi oxid ării sale în mu şchi ş i ţesutul adipos;
- întârzierea absorb ţiei intestinale a glucozei.
Metformina stimuleaz ă sinteza intracelulară a glicogenului prin acţ iunea asupra glicogen-sintetazei.
Metformina cre şte capacitatea de transport a tuturor tipur ilor de transportori membranari de glucoz ă.
La om, independent de efectul asupra glicem iei, metformina are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. La doze terapeutice, în studii controlate pe termen mediu şi lung, metformina a
determinat sc ăderea concentra ţiei plasmatice a colesterolului total, LDL-colesterolului şi
trigliceridelor.
5.2 Proprietăţ i farmacocinetice
Absorb ţie
Absorb ţia metforminei este incomplet ă ş i saturabil ă; se presupune c ă farmacocinetica este neliniar ă.
Alimentele scad biodisponibilitatea şi întârzie u şor absorb ţia metforminei.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a clorhidratului de metformină este neglijabilă. Metformina
difuzeaz ă în eritrocite. Concentra ţia maxim ă eritrocitar ă a clorhidratului de metformină este mai mică
decât cea plasmatic ă ş i apare aproximativ în acela şi moment. Eritrocitele reprezint ă, cel mai probabil,
un compartiment secundar de distribu ţie. Volumul aparent de distribu ţie este cuprins între 63-276 l.
Clorhidratul de metformin ă se acumuleaz ă în glandele salivare, peretele intestinal, rinichi şi ficat.
Metabolizare
Metformina se excret ă nemodificat ă în urină . La om, nu a fost identificat nici un metabolit.
Eliminare
Clearance-ul renal al clorhidratului de metformin ă este > 400 ml/min, indicând eliminarea prin secre ţie
tubular ă ş i filtrare glomerular ă. Dup ă administrarea orală , timpul de înjumătăţ ire prin eliminare al
clorhidratului de metformin ă este de aproximativ 6,5 ore. La pacien ţii cu insuficien ţă renal ă,
clearance-ul clorhidratului de metformin ă este sc ăzut propor ţional cu cel al creatininei. Aceasta
determin ă o alungire a timpului de înjum ătăţ ire plasmatic ă prin eliminare, cu cre şterea concentra ţiei
plasmatice a clorhidratului de metformin ă.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Vezi pct. 4.6.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Celuloz ă microcristalină PH 101, povidon ă K 30, laurilsulfat de sodiu, amidon de porumb, talc, dioxid
de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţ i
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilen ă cu 20 comprimate.
Flacon din polietilen ă cu 1000 comprimate.
Cutie cu un flacon din polietilen ă cu 60 comprimate.
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
F ără cerinţ e speciale.
7. DE ŢINĂTORUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
S.C. Arena Group S.A.
6
Str. Ştefan Mihă ileanu Nr. 31, sector 2, Bucure şti, România
8. NUM ĂRUL(ELE) AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6708/2006/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZA ŢIEI
Autorizare - August 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2006
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
METFORMIN 500 mg, comprimate
2. COMPOZI ŢIA CALITATIV Ă Ş I CANTITATIV Ă
Un comprimat con ţine clorhidrat de metformină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipien ţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTIC Ă
Comprimate rotunde, plate, de culoare aproape alb ă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indica ţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat non-insulino-dependent (de tip 2), în special la pacien ţii
supraponderali, în cazul în care dieta şi exerciţ iul fizic nu pot restabili echilibrul glicemic. Metformina
poate fi administrat ă în monoterapie sau în asociere cu an tidiabetice sulfonilureice sau cu insulin ă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu clorhidrat de metformin ă trebuie adaptat în func ţie de regimul dietetic al pacientului şi
de rezultatele investiga ţiilor metabolice (glicemie, glicozurie).
Doza ini ţial ă recomandat ă este de 500 mg clorhidrat de metformin ă (un comprimat Metformin 500 mg )
de 2-3 ori pe zi.
În cazul în care r ăspunsul glicemic nu este satisf ăc ător, doza zilnic ă se cre şte treptat, sub supraveghere
medical ă atentă , la intervale de câteva zile pân ă la 2 s ăpt ămâni, pân ă la atingerea dozei eficace.
Doza maxim ă recomandată este de 3 g metformin ă (6 comprimate Metformin 500 mg ) pe zi.
Comprimatele se administreaz ă cu un pahar cu ap ă în timpul mesei.
Durata tratamentului depinde de evolu ţia afec ţiunii.
La vârstnici trebuie luată în considerare posibila afectare a func ţiei renale, ajustând adecvat doza de
clorhidrat de metformin ă ş i controlând regulat parametrii func ţiei renale.
Pe parcursul tratamentului cont rolul glicemiei se poate îmbunătăţ i, ceea ce impune reducerea dozei de
metformin ă, mergând pân ă la întreruperea tratamentului; aceasta este important ă mai ales la pacien ţii
vârstnici, pentru a reduce riscul de acidoz ă lactic ă.
4.3 Contraindica ţii
Administrarea Metformin 500 mg este contraindicată în următoarele cazuri:
- hipersensibilitate la clorhidratul de metformin ă sau la oricare dintre excipien ţii medicamentului;
- insuficien ţă renal ă ş i hepatic ă;
- cetoacidoz ă diabetic ă, precom ă diabetic ă;
- acidoz ă metabolic ă decompensată ;
- comă hiperosmolar ă;
- insuficien ţă cardiac ă;
- boala arterial ă ocluzivă periferică;
- infarct miocardic recent;
- insuficien ţă respiratorie;
- hipoxie tisular ă (în caz de anemie, colaps sau şoc);
- stări catabolice (de exemplu în cazul neoplaziilor);
- infecţii acute sau cronice severe;
- alcoolism;
- examin ări radiologice cu administrare intravenoas ă de substan ţe de contrast iodate.
Metformin 500 mg nu este indicat în:
- diabet zaharat de tip 1;
- cazul în care pacien ţii cu diabet zaharat de tip 2 nu mai r ăspund la tratamentul cu sulfonilureice.
Nu exist ă experien ţă clinic ă în ceea ce prive şte tratamentul cu clorhidrat de metformin ă în cazurile
foarte rare de adolescen ţi cu diabet zaharat de tip 2 (diabet zaharat MODY).
4.4 Aten ţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactic ă
Acidoza lactic ă este o complica ţie metabolic ă rar ă, îns ă sever ă (mortalitate mare în absen ţa
tratamentului prompt), care poate s ă apar ă datorit ă acumul ării metforminei, în special la diabeticii cu
insuficien ţă renal ă sever ă. Inciden ţa acidozei lactice poate fi sc ăzut ă prin evaluarea factorilor de risc
asocia ţi, cum sunt diabetul insuficient controlat, cetoacidoza diabetic ă, postul prelungit, consumul
excesiv de alcool etilic, insuficien ţa hepatic ă, hipoxia.
Acidoza lactic ă se caracterizeaz ă prin dispnee acidotic ă, dureri abdominale şi hipotermie, urmate de
com ă. Testele de laborator arat ă sc ăderea pH-ului sanguin, concentraţ ie plasmatică a acidului lactic de
peste 5 mmol/l, cre şterea concentra ţiei plasmatice a anionilor şi cre şterea raportului lactat/piruvat.
Dacă se suspectează o acidoză metabolic ă, tratamentul cu metformin ă trebuie întrerupt şi pacientul
trebuie spitalizat imediat.
Func ţia renal ă
Deoarece metformina se excret ă renal, concentra ţia plasmatic ă a creatininei trebuie determinată
înaintea începerii tratamentului cu metformin ă ş i ulterior la intervale regulate:
- cel pu ţin anual la pacienţ ii cu funcţie renal ă normal ă;
- cel pu ţin de 2 sau 4 ori pe an la pacien ţii cu creatininemia la limita superioar ă a valorilor
normale şi la vârstnici.
La vârstnici, sc ăderea func ţiei renale este frecvent ă ş i asimptomatic ă. Este necesară prudenţă în
situa ţiile în care poate s ă apar ă sc ăderea func ţiei renale, de exemplu la ini ţierea tratamentului
antihipertensiv, diuretic sau cu antiinflamatoare nesteroidiene.
Administrarea de substan ţe de contrast iodate
Având în vedere c ă administrarea intravascular ă de substan ţe de contrast iodate poate determina
apariţ ia insuficien ţei renale, tratamentul cu metformină trebuie întrerupt înainte şi în timpul
investiga ţiei; administrarea nu trebuie reluat ă mai devreme de 48 ore, numai dup ă ce reevaluarea
func ţiei renale a ar ătat rezultate normale.
Chirurgie
Administrarea metforminei trebuie întrerupt ă cu 48 ore înaintea interven ţiilor chirurgicale cu anestezie
generală ş i nu trebuie reluat ă mai devreme de 48 ore de la interven ţie.
Alte precauţ ii
Pacien ţii trebuie s ă continue dieta cu o distribu ţie normal ă a ra ţiei zilnice de glucide. Pacienţ ii obezi
trebuie s ă continue dieta hipocaloric ă.
Testele uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate regulat.
Metformina administrată în monoterapie nu produce hipoglicemie, dar este necesar ă pruden ţă în cazul
utiliz ării concomitente cu insulin ă sau deriva ţi de sulfoniluree.
Testele func ţionale hepatice trebuie efectuate atât înaintea cât şi în timpul tratamentului.
Deoarece nu pot fi excluse tulbur ări ale metabolismului vitaminei B
12, este necesar ă determinarea
anual ă a hemogramei la fiecare pacient. Modific ările hemogramei pot fi corectate prin administrarea
suplimentar ă de vitamin ă B
12.
4.5 Interac ţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interac ţiune
În timpul tratamentului de lung ă durat ă cu metformin ă, atât începerea cât şi întreruperea administr ării
oric ărui alt medicament poate duce la perturbarea echilibrului metabolic.
Asocierea metforminei cu urm ătoarele medicamente poate intensifica efectul de sc ădere a glicemiei:
insulin ă, alte antidiabetice orale (deriva ţi de sulfoniluree, acarboz ă); antiinflamatoare nesteroidiene;
IMAO (inhibitori de monoaminooxidaz ă); oxitetraciclin ă; inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei; fibra ţi; ciclofosfamidă sau derivaţii s ăi.
Administrarea pe perioade lungi a blocantelor beta-adrenergice şi a simpatomimeticelor, cum sunt
clonidina, rezerpina şi guanetidina, poate, de asemenea, s ă determine sc ăderea glicemiei. De interes
clinic deosebit este mascarea simptomelor adrenergice care semnaleaz ă hipoglicemia, cu afectarea
percep ţiei subiective a simptomelor de alarm ă ale acesteia.
Medicamentele care întârzie eliminarea metforminei (cum este cimetidina) cresc riscul de acidoz ă
lactic ă.
Urm ătoarele medicamente pot să reducă efectul metforminei de sc ădere a glicemiei: glucocorticoizi;
combina ţii estroprogestative, anticoncepţ ionale orale; adrenalină ş i alte simpatomimetice; glucagon;
hormoni tiroidieni; tiazide şi diuretice de ans ă; diazoxid, fenotiazine; acid nicotinic şi deriva ţi.
Medicamentele care scad absorb ţia metforminei, de exempl u colestiramina, determină reducerea
efectului acesteia.
Metformina poate accelera excre ţia fenprocumonei şi, eventual, a altor deriva ţi cumarinici, ceea ce
impune efectuarea regulat ă a testelor de coagulare.
Consumul acut sau cronic de alcool etilic poate poten ţa hipoglicemia ş i creşte riscul de acidoz ă lactic ă,
în special în caz de post sau malnutri ţie şi insuficien ţă hepatic ă. Trebuie evitat consumul de alcool
etilic sau de medicamente care con ţin alcool etilic.
Administrarea intravascular ă de substanţ e de contrast iodate poate produce insuficienţă renală,
rezultând o acumulare a metforminei cu risc crescut de acidoz ă lactic ă. Administrarea metforminei va
fi întrerupt ă înainte şi în timpul investiga ţiei. Tratamentul cu metformin ă se reia după 48 ore şi după ce
reevaluarea func ţiei renale a ar ătat rezultate normale.
4.6 Sarcina ş i alăptarea
Pân ă în prezent, nu exist ă date epidemiologice disponibile. Studiile efectuate la animale nu au
eviden ţiat reac ţii adverse ale metforminei asupra sarcinii, dezvolt ării embrionului şi f ătului, na şterii
sau dezvolt ării postnatale. În timpul sarcinii, diabetul zaharat trebuie tratat cu insulin ă pentru a
men ţine glicemia în limite cât mai apropiate de normal şi pentru a diminua riscul malforma ţiilor fetale
asociate cu valori anormale ale glicemiei.
La şobolan, metformina se excret ă în lapte. La om nu exist ă date similare, de aceea trebuie luat ă
decizia întreruperii al ăpt ării sau a întreruperii administr ării metforminei, în func ţie de importan ţa
tratamentului pentru mam ă.
4.7 Efecte asupra capacit ăţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În monoterapie, Metformin 500 mg nu produce hipoglicemie şi, de aceea, nu afecteaz ă capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
În cazul utiliz ării metforminei concomitent cu alte antidiabetice (deriva ţi de sulfoniluree, insulin ă,
repaglinidă ), pacienţii trebuie avertiza ţi asupra riscului de apari ţie a hipoglicemiei.
4.8 Reac ţii adverse
Gastro-intestinale: grea ţă, v ărs ături, diaree, dureri abdominale şi sc ăderea apetitului alimentar (>10%),
în special la ini ţierea terapiei; în majoritatea cazurilor, dispar spontan. Pentru prevenirea apari ţiei
reac ţiilor adverse gastro-intestinale, se recomand ă administrarea zilnic ă a metforminei în 2-3 prize, în
timpul meselor sau postprandial. Cre şterea lent ă a dozelor poate ameliora toleran ţa gastro-intestinal ă.
Gust metalic (>3%).
Ocazional, pot s ă apară cefalee, ame ţeli şi oboseal ă.
S-au semnalat foarte rar reac ţii de hipersensibilitate cutanat ă.
Foarte rar, în special la pacien ţii la care se administreaz ă tratament pe perioade lungi de timp, apare
scă derea absorb ţiei vitaminei B
12 ş i sc ăderea concentra ţiei plasmatice a acesteia.
Rareori, în timpul tratamentului cu Metformin 500 mg poate să apară acidoz ă lactic ă cu risc letal
poten ţial. Ini ţial acidoza lactic ă poate avea manifest ări asem ăn ătoare cu reac ţiile gastro-intestinale
produse de metformin ă: grea ţă, v ărs ături, diaree ş i dureri abdominale. În decurs de câteva ore se poate
instala tabloul clinic complet cu dureri şi spasme musculare, hiperventila ţie, obnubilare şi com ă.
Metformina administrat ă în monoterapie nu produce hipoglicemie. Foarte rar asocierea cu
sulfonilureice poate determina hipoglicemie. Semnele acesteia pot fi: transpira ţii, tremor, palpita ţii,
agita ţie, bulimie, parestezii periorale, paloare, cefalee, somnolen ţă ş i alte tulbur ări ale somnului,
anxietate, iritabilitate, mi şc ări necontrolate, depresie. În caz de hipoglicemie marcat ă se poate produce
pierderea con ştien ţei.
4.9 Supradozaj
Nu s-a observat apari ţia hipoglicemiei, chiar la doze de 85 g clorhidrat de metformină. Cu toate
acestea, în acest caz a apă rut acidoza lactică. Dozele mari şi prezen ţa factorilor de risc pot determina
apariţ ia acidozei lactice, care trebuie tratat ă ca urgen ţă medical ă într-un serviciu de specialitate.
Metformina se elimin ă cel mai eficient prin hemodializ ă. Se instituie tratament simptomatic:
stabilizarea circula ţiei, compensarea acidozei şi combaterea hipoxiei. Este necesar ă monitorizarea
concentra ţiei plasmatice a metforminei şi a lactatului. Concentra ţiile de metformin ă în eritrocite
reprezint ă un indicator bun al acumul ării şi al necesit ăţii repet ării procedurii de hemodializ ă.
5. PROPRIET ĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţ i farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02.
Metformina este o biguanid ă cu efecte antihiperglicemiante, sc ăzând glicemia crescut ă bazal şi
postprandial. Nu stimuleaz ă secre ţia de insulină ş i, de aceea, nu produce hipoglicemie.
Metformina ac ţioneaz ă posibil prin 3 mecanisme:
- sc ăderea produc ţiei hepatice de glucoz ă prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
- cre şterea utiliz ării glucozei prin cre şterea recaptă rii şi oxid ării sale în mu şchi ş i ţesutul adipos;
- întârzierea absorb ţiei intestinale a glucozei.
Metformina stimuleaz ă sinteza intracelulară a glicogenului prin acţ iunea asupra glicogen-sintetazei.
Metformina cre şte capacitatea de transport a tuturor tipur ilor de transportori membranari de glucoz ă.
La om, independent de efectul asupra glicem iei, metformina are efecte favorabile asupra
metabolismului lipidic. La doze terapeutice, în studii controlate pe termen mediu şi lung, metformina a
determinat sc ăderea concentra ţiei plasmatice a colesterolului total, LDL-colesterolului şi
trigliceridelor.
5.2 Proprietăţ i farmacocinetice
Absorb ţie
Absorb ţia metforminei este incomplet ă ş i saturabil ă; se presupune c ă farmacocinetica este neliniar ă.
Alimentele scad biodisponibilitatea şi întârzie u şor absorb ţia metforminei.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a clorhidratului de metformină este neglijabilă. Metformina
difuzeaz ă în eritrocite. Concentra ţia maxim ă eritrocitar ă a clorhidratului de metformină este mai mică
decât cea plasmatic ă ş i apare aproximativ în acela şi moment. Eritrocitele reprezint ă, cel mai probabil,
un compartiment secundar de distribu ţie. Volumul aparent de distribu ţie este cuprins între 63-276 l.
Clorhidratul de metformin ă se acumuleaz ă în glandele salivare, peretele intestinal, rinichi şi ficat.
Metabolizare
Metformina se excret ă nemodificat ă în urină . La om, nu a fost identificat nici un metabolit.
Eliminare
Clearance-ul renal al clorhidratului de metformin ă este > 400 ml/min, indicând eliminarea prin secre ţie
tubular ă ş i filtrare glomerular ă. Dup ă administrarea orală , timpul de înjumătăţ ire prin eliminare al
clorhidratului de metformin ă este de aproximativ 6,5 ore. La pacien ţii cu insuficien ţă renal ă,
clearance-ul clorhidratului de metformin ă este sc ăzut propor ţional cu cel al creatininei. Aceasta
determin ă o alungire a timpului de înjum ătăţ ire plasmatic ă prin eliminare, cu cre şterea concentra ţiei
plasmatice a clorhidratului de metformin ă.
5.3 Date preclinice de siguran ţă
Vezi pct. 4.6.
6. PROPRIET ĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipien ţilor
Celuloz ă microcristalină PH 101, povidon ă K 30, laurilsulfat de sodiu, amidon de porumb, talc, dioxid
de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţ i
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precau ţii speciale pentru p ăstrare
A se p ăstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilen ă cu 20 comprimate.
Flacon din polietilen ă cu 1000 comprimate.
Cutie cu un flacon din polietilen ă cu 60 comprimate.
6.6 Precau ţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
F ără cerinţ e speciale.
7. DE ŢINĂTORUL AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
S.C. Arena Group S.A.
6
Str. Ştefan Mihă ileanu Nr. 31, sector 2, Bucure şti, România
8. NUM ĂRUL(ELE) AUTORIZA ŢIEI DE PUNERE PE PIA ŢĂ
6708/2006/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZ ĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZA ŢIEI
Autorizare - August 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2006
