GRANISETRON KABI 1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granisetron Kabi 1 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă este granisetron.
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine granisetron 1 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţia injectabilă este un lichid limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat la adulţi pentru prevenirea şi tratamentul:
- stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
- stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii.
Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste pentru
prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Greaţă şi vărsături induse de chimioterapie şi radioterapie (CINV şi RINV)
Prevenire (stare de greaţă acută şi întârziată)
O doză de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată fie prin
injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, cu 5 minute înaintea iniţierii
chimioterapiei. Soluţia trebuie diluată la 5 ml per mg.
Tratament (stare de greaţă acută)
O doză de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată fie prin
injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, în decurs de 5 minute. Soluţia trebuie
diluată la 5 ml per mg. Dozele de menţinere suplimentare de Granisetron Kabi soluţie injectabilă pot fi
administrate la intervale de cel puţin 10 minute. Doza maximă care poate fi administrată în decurs de
24 de ore nu trebuie să depăşească 9 mg.
2
Asocierea cu corticosteroizi
Eficacitatea granisetronului administrat parenteral poate fi crescută prin asocierea cu o doză
intravenoasă de corticosteroid, de exemplu cu 8-20 mg dexametazonă administrată înaintea iniţierii
terapiei citostatice sau cu 250 mg metilprednisolon administrate înaintea iniţierii şi imediat după
terminarea chimioterapiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Granisetron Kabi soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi
peste au fost bine stabilite pentru prevenirea şi tratamentul (controlul) stării de greaţă şi vărsăturilor
acute asociate chimioterapiei şi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate
chimioterapiei. O doză de 10-40 µg/kg corp (până la 3 mg) trebuie administrată sub formă de perfuzie
intravenoasă, diluată în 10-30 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute, înaintea iniţierii
chimioterapiei. O doză suplimentară poate fi administrată, dacă este necesar, în decurs de 24 ore.
Această doză suplimentară trebuie administrată după cel puţin 10 minute de la administrarea iniţială.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii (PONV)
O doză de 1 mg (10 µg/kg) Granisetron Kabi soluţie perfuzabilă trebuie administrată prin injectare
intravenoasă lentă. Doza maximă de Granisetron Kabi care poate fi administrată în decurs de 24 ore nu
trebuie să depăşească 3 mg.
Pentru prevenirea PONV, administrarea trebuie finalizată înainte de inducţia anesteziei.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile până în prezent sunt prezentate la pct. 5.1, însă nu se pot face recomandări privind
dozele. Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a putea recomanda administrarea soluţiei injectabile
la copii şi adolescenţi pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii
(PONV).
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrarea se poate face fie prin injectare intravenoasă lentă (în decurs de 30 secunde), fie în
perfuzie intravenoasă diluată în 20 până la 50 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute.
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetronul poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.
Similar altor antagonişti 5-HT
3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări ale ECG,
incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente sau tulburări de
conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii
cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau
pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5-HT
3 (de exemplu, dolasetron,
ondansetron).
Medicamentul conţine sodiu 1,37 mmol (sau 31,5 mg), pentru o doză zilnică maximă de 9 mg. Acest
lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT
3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări
ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente
despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea pot avea
consecinţe clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţi anesteziaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetronului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu
au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca
măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetronului în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetronul sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de
precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granisetron Kabi.
Fertilitatea
La şobolani, granisetronul nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron Kabi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granisetron Kabi sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetronului, au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următorul tabel conţine reacţiile adverse raportate din studii clinice şi din experienţa după punerea pe
piaţă a granisetronului şi a altor antagonişti ai receptorilor 5-HT
3.
Categoriile de frecvenţă utilizate în tabelul de mai jos sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare
(<1/10000).
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente
Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
* Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări
ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru Granisetron Kabi. În cazul supradozajului cu soluţie injectabilă,
trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg
granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte
tulburări.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei (5-HT
3), codul ATC: A04AA02.
5
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5-HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5-HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5-HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate mare faţă de receptorii 5-
hidroxitriptaminei (5-HT
3). Studiile de legare de radioliganzi au demonstrat o afinitate nesemnificativă
a granisetronului pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5-HT şi situsurile de legare D
2 pentru
dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că granisetronul administrat intravenos previne greaţa şi vărsăturile asociate
chimioterapiei anticanceroase la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S-a demonstrat că granisetronul administrat intravenos este eficace în prevenirea şi tratamentul stării
de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţile farmacologice ale granisetronului
A fost raportată interacţiunea cu neutropenice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s-a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetronului in vitro, această acţiune nu este
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT
3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT. (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea clinică a granisetronului a fost raportată de Candiotti şi al. Un studiu prospectiv,
multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, a evaluat 157 copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 16 ani supuşi unor intervenţii chirurgicale programate. La majoritatea pacienţilor a
6
fost observat un control total al stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii în primele 2 ore după
intervenţia chirurgicală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că, eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetronului.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Distribuţie
Granisetronul se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.
Leagarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetronul este metabolizat în principal la nivel hepatic, prin oxidare urmată de conjugare.
Compuşii majori rezultaţi sunt 7-OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au
fost observate proprietăţi antiemetice pentru 7-OH-granisetron şi indazolin N-demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetronului la
om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a
granisetronului este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a
citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Clearance-ul este predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetronului
nemodificat este, în medie, 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor este de aproximativ 47%
din doza administrată. Restul se excretă în fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică la pacienţi după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Relație(i) farmacocinetică(e)
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele indică faptul că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică datorată afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance-ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic,
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici
au fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non-vârstnici.
7
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, după administrarea intravenoasă de doze unice, profilul farmacocinetic este
similar celui observat la adulţi, când parametrii corespunzători (volumul de distribuţie, clearance-ul
plasmatic total) sunt normalizaţi în funcţie de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om, atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când
este administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu efectuat pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetronul poate afecta
repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S-a demonstrat că granisetronul poate
bloca atât canalele de sodiu, cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea, cât şi
repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea
mecanismelor moleculare prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor
QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale
frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt,
în general, lipsite de semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric monohidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a medicamentului în ambalajul original:
3 ani
După prima deschidere:
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere.
După diluare:
S-a demonstrat stabilitatea fizico-chimică în utilizare a medicamentului pentru 24 de ore, la 25˚C,
protejat de lumina directă a soarelui.
Din considerente microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este
utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare revin utilizatorului; în mod
normal, această durată nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2-8˚C, cu excepţ
ia cazului când diluarea
s-a realizat în condiţii aseptice, controlate şi validate.
8
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra fiolele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră tip I a 3 ml
Fiole din sticlă incoloră tip I a 1 ml
Mărimile ambalajului:
Cutie cu 5 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 fiole a câte 3 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 fiole a câte 3 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Destinat unei singure administrări. Orice cantitate neutilizată trebuie aruncată.
Înainte de administrare, soluţiile injectabile sau perfuzabile diluate trebuie inspectate vizual pentru
observarea impurităţilor. A se utiliza numai soluţiile limpezi şi fără particule vizibile.
Pregătirea soluţiei
Aduţi
Soluţia trebuie diluată până la 5 ml per mg, adică conţinutul unei fiole a 1 ml poate fi diluat până la un
volum de 5 ml; conţinutul unei fiole a 3 ml poate fi diluat până la un volum de 15 ml.
Granisetron Kabi poate fi diluat şi în 20-50 ml soluţie perfuzabilă compatibilă şi, apoi, administrat, în
decursul a cinci minute, sub formă de perfuzie intravenoasă, folosind oricare din următoarele soluţii:
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% m/v
soluţie injectabilă de glucoză 5% m/v
soluţie Ringer Lactat
A nu se utiliza alţi solvenţi.
Copii și adolescenți
Copii cu vârsta de 2 ani sau peste: Pentru prepararea dozei de 10-40 µg/kg, se extrage volumul
corespunzător şi se diluează cu soluţie perfuzabilă (similar adulţilor), până la un volum total de 10-30
ml.
Ca şi precauţie generală, Granisetron Kabi nu trebuie amestecat în soluţie cu alte medicamente.
Granisetron Kabi 1 mg/ml este compatibil cu dihidrogenfosfat disodic de dexametazonă, în
concentraţie de 10-60 µg/ml granisetron şi 80-480 µg/ml fosfat de dexametazonă, diluate în soluţie de
clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, pentru o perioadă de 24 ore.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov,România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5462/2013/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizației : Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granisetron Kabi 1 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă este granisetron.
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine granisetron 1 mg (sub formă de clorhidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţia injectabilă este un lichid limpede, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat la adulţi pentru prevenirea şi tratamentul:
- stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
- stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii.
Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor
întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste pentru
prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Greaţă şi vărsături induse de chimioterapie şi radioterapie (CINV şi RINV)
Prevenire (stare de greaţă acută şi întârziată)
O doză de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată fie prin
injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, cu 5 minute înaintea iniţierii
chimioterapiei. Soluţia trebuie diluată la 5 ml per mg.
Tratament (stare de greaţă acută)
O doză de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată fie prin
injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, în decurs de 5 minute. Soluţia trebuie
diluată la 5 ml per mg. Dozele de menţinere suplimentare de Granisetron Kabi soluţie injectabilă pot fi
administrate la intervale de cel puţin 10 minute. Doza maximă care poate fi administrată în decurs de
24 de ore nu trebuie să depăşească 9 mg.
2
Asocierea cu corticosteroizi
Eficacitatea granisetronului administrat parenteral poate fi crescută prin asocierea cu o doză
intravenoasă de corticosteroid, de exemplu cu 8-20 mg dexametazonă administrată înaintea iniţierii
terapiei citostatice sau cu 250 mg metilprednisolon administrate înaintea iniţierii şi imediat după
terminarea chimioterapiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Granisetron Kabi soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi
peste au fost bine stabilite pentru prevenirea şi tratamentul (controlul) stării de greaţă şi vărsăturilor
acute asociate chimioterapiei şi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate
chimioterapiei. O doză de 10-40 µg/kg corp (până la 3 mg) trebuie administrată sub formă de perfuzie
intravenoasă, diluată în 10-30 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute, înaintea iniţierii
chimioterapiei. O doză suplimentară poate fi administrată, dacă este necesar, în decurs de 24 ore.
Această doză suplimentară trebuie administrată după cel puţin 10 minute de la administrarea iniţială.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii (PONV)
O doză de 1 mg (10 µg/kg) Granisetron Kabi soluţie perfuzabilă trebuie administrată prin injectare
intravenoasă lentă. Doza maximă de Granisetron Kabi care poate fi administrată în decurs de 24 ore nu
trebuie să depăşească 3 mg.
Pentru prevenirea PONV, administrarea trebuie finalizată înainte de inducţia anesteziei.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile până în prezent sunt prezentate la pct. 5.1, însă nu se pot face recomandări privind
dozele. Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a putea recomanda administrarea soluţiei injectabile
la copii şi adolescenţi pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii
(PONV).
Pacienţi vârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Administrarea se poate face fie prin injectare intravenoasă lentă (în decurs de 30 secunde), fie în
perfuzie intravenoasă diluată în 20 până la 50 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute.
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetronul poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.
Similar altor antagonişti 5-HT
3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări ale ECG,
incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente sau tulburări de
conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii
cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau
pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5-HT
3 (de exemplu, dolasetron,
ondansetron).
Medicamentul conţine sodiu 1,37 mmol (sau 31,5 mg), pentru o doză zilnică maximă de 9 mg. Acest
lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT
3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări
ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente
despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea pot avea
consecinţe clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţi anesteziaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetronului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu
au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca
măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetronului în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetronul sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de
precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granisetron Kabi.
Fertilitatea
La şobolani, granisetronul nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron Kabi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce
vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granisetron Kabi sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetronului, au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Următorul tabel conţine reacţiile adverse raportate din studii clinice şi din experienţa după punerea pe
piaţă a granisetronului şi a altor antagonişti ai receptorilor 5-HT
3.
Categoriile de frecvenţă utilizate în tabelul de mai jos sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100
şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare
(<1/10000).
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente
Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
* Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări
ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru Granisetron Kabi. În cazul supradozajului cu soluţie injectabilă,
trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg
granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte
tulburări.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei (5-HT
3), codul ATC: A04AA02.
5
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5-HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5-HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5-HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.
Mecanism de acţiune
Granisetronul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate mare faţă de receptorii 5-
hidroxitriptaminei (5-HT
3). Studiile de legare de radioliganzi au demonstrat o afinitate nesemnificativă
a granisetronului pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5-HT şi situsurile de legare D
2 pentru
dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că granisetronul administrat intravenos previne greaţa şi vărsăturile asociate
chimioterapiei anticanceroase la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S-a demonstrat că granisetronul administrat intravenos este eficace în prevenirea şi tratamentul stării
de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţile farmacologice ale granisetronului
A fost raportată interacţiunea cu neutropenice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s-a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetronului in vitro, această acţiune nu este
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT
3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT. (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea clinică a granisetronului a fost raportată de Candiotti şi al. Un studiu prospectiv,
multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, a evaluat 157 copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 16 ani supuşi unor intervenţii chirurgicale programate. La majoritatea pacienţilor a
6
fost observat un control total al stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii în primele 2 ore după
intervenţia chirurgicală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că, eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetronului.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Distribuţie
Granisetronul se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.
Leagarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetronul este metabolizat în principal la nivel hepatic, prin oxidare urmată de conjugare.
Compuşii majori rezultaţi sunt 7-OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au
fost observate proprietăţi antiemetice pentru 7-OH-granisetron şi indazolin N-demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetronului la
om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a
granisetronului este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a
citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Clearance-ul este predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetronului
nemodificat este, în medie, 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor este de aproximativ 47%
din doza administrată. Restul se excretă în fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică la pacienţi după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Relație(i) farmacocinetică(e)
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele indică faptul că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică datorată afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance-ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic,
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici
au fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non-vârstnici.
7
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, după administrarea intravenoasă de doze unice, profilul farmacocinetic este
similar celui observat la adulţi, când parametrii corespunzători (volumul de distribuţie, clearance-ul
plasmatic total) sunt normalizaţi în funcţie de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special
pentru om, atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când
este administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu efectuat pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetronul poate afecta
repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S-a demonstrat că granisetronul poate
bloca atât canalele de sodiu, cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea, cât şi
repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea
mecanismelor moleculare prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor
QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale
frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt,
în general, lipsite de semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric monohidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a medicamentului în ambalajul original:
3 ani
După prima deschidere:
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere.
După diluare:
S-a demonstrat stabilitatea fizico-chimică în utilizare a medicamentului pentru 24 de ore, la 25˚C,
protejat de lumina directă a soarelui.
Din considerente microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este
utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare revin utilizatorului; în mod
normal, această durată nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2-8˚C, cu excepţ
ia cazului când diluarea
s-a realizat în condiţii aseptice, controlate şi validate.
8
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra fiolele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră tip I a 3 ml
Fiole din sticlă incoloră tip I a 1 ml
Mărimile ambalajului:
Cutie cu 5 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 fiole a câte 3 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 fiole a câte 3 ml soluţie injectabilă
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Destinat unei singure administrări. Orice cantitate neutilizată trebuie aruncată.
Înainte de administrare, soluţiile injectabile sau perfuzabile diluate trebuie inspectate vizual pentru
observarea impurităţilor. A se utiliza numai soluţiile limpezi şi fără particule vizibile.
Pregătirea soluţiei
Aduţi
Soluţia trebuie diluată până la 5 ml per mg, adică conţinutul unei fiole a 1 ml poate fi diluat până la un
volum de 5 ml; conţinutul unei fiole a 3 ml poate fi diluat până la un volum de 15 ml.
Granisetron Kabi poate fi diluat şi în 20-50 ml soluţie perfuzabilă compatibilă şi, apoi, administrat, în
decursul a cinci minute, sub formă de perfuzie intravenoasă, folosind oricare din următoarele soluţii:
soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% m/v
soluţie injectabilă de glucoză 5% m/v
soluţie Ringer Lactat
A nu se utiliza alţi solvenţi.
Copii și adolescenți
Copii cu vârsta de 2 ani sau peste: Pentru prepararea dozei de 10-40 µg/kg, se extrage volumul
corespunzător şi se diluează cu soluţie perfuzabilă (similar adulţilor), până la un volum total de 10-30
ml.
Ca şi precauţie generală, Granisetron Kabi nu trebuie amestecat în soluţie cu alte medicamente.
Granisetron Kabi 1 mg/ml este compatibil cu dihidrogenfosfat disodic de dexametazonă, în
concentraţie de 10-60 µg/ml granisetron şi 80-480 µg/ml fosfat de dexametazonă, diluate în soluţie de
clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, pentru o perioadă de 24 ore.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
9
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov,România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5462/2013/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizației : Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
