DESMOPRESINA TEVA 0,2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Desmopresină Teva 0,2 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acetat de desmopresină 0,2 mg echivalent cu desmopresină 0,178 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 138,8 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Desmopresină Teva 0,2 mg comprimate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă,
inscripţionate cu “D” şi “0,2” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în părți egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Diabet insipid central.
- Enurezis nocturn la copii cu vârsta mai mare de 5 ani.
- Tratamentul nicturiei determinată de poliuria nocturnă la adulţi. Vă rugăm să citiţi pct. 4.3 şi 4.4
pentru informaţii importante privind utilizarea în siguranţă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de desmopresină trebuie ajustată individual.
Diabetul insipid
Adulţi şi copii
Atât la copii cât şi la adulţi, doza iniţială adecvată este de 100 micrograme (0,1 mg) de trei ori pe zi.
Schema de administrare trebuie apoi ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament.
Experienţa clinică a demonstrat faptul că doza zilnică poate varia între 200 micrograme (0,2 mg) şi 1200
micrograme (1,2 mg). Doza de întreţinere pentru majoritatea pacienţilor este de 100-200 micrograme
(0,1 mg-0,2 mg), de trei ori pe zi.
Dacă apar semne de retenţie hidrică/hiponatremie, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi doza
ajustată.
2
Enurezisul nocturn
Copii cu vârsta peste 5 ani
Doza iniţială recomandată este de 200 micrograme (0,2 mg), administrată seara, înainte de culcare.
Doza poate fi crescută până la 400 micrograme (0,4 mg), dacă doza mai mică nu este suficient de
eficace.
În legătură cu tratamentul de lungă durată, la fiecare trei luni trebuie făcută o pauză de cel puţin o
săptămână, pentru a se evalua dacă a avut loc vindecare spontană.
Aportul de lichide trebuie restricţionat şi monitorizat. Dacă apar semne sau simptome de retenție
hidrică şi/sau hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături, creştere ponderală şi, în cazuri severe, convulsii,
comă) tratamentul trebuie oprit până când pacientul se recuperează complet. Când se reia tratamentul,
restricţia ingestiei de lichide trebuie urmărită, vezi pct. 4.4.
Nicturie
Doza iniţială recomandată este de 100 micrograme (0,1 mg), administrată înainte de culcare. Dacă
răspunsul la tratament nu este corespunzător, doza poate fi crescută săptămânal la 200 micrograme
(0,2 mg) şi, ulterior, până la 400 micrograme (0,4 mg). Consumul de lichide trebuie restricţionat şi
monitorizat (vezi pct. 4.4).
Anterior stabilirii diagnosticului de poliurie nocturnă, frecvenţa micţiunilor şi volumul de urină
produsă trebuie măsurate, timp de cel puţin 48 ore. Poliuria nocturnă este diagnosticată dacă, producţia
de urină din timpul nopţii depăşeşte capacitatea vezicii urinare sau depăşeşte 1/3 din cantitatea de
urină produsă în decurs de 24 ore.
Dacă apar semne sau simptome de retenție hidrică şi/sau de hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături,
creștere ponderală şi, în cazuri grave, convulsii, comă), tratamentul trebuie întrerupt până în momentul
în care pacientul se recuperează complet. Atunci când se reia tratamentul, trebuie urmărită restricţia de
lichide şi trebuie monitorizată natriemia (vezi pct. 4.4).
Dacă efectul medical dorit nu este atins după 4 săptămâni de stabilire treptată a dozei, tratamentul
trebuie întrerupt.
La pacienţii vârstnici (≥65 ani) tratamentul nu este recomandat. În cazul în care medicul alege totuşi să
prescrie desmopresină, pacientul trebuie atent supravegheat datorită riscului crescut de hiponatremie.
Trebuie măsurată natriemia înaintea iniţierii tratamentului, la trei zile după începerea tratamentului sau
la oricare creştere a dozei şi periodic în timpul tratamentului de lungă durată.
Mod de administrare
Comprimatele care conţin acetat de desmopresină nu trebuie utilizate în timpul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
- Polidipsie habituală sau psihogenă (determinând o producţie de urină care depăşeşte 40 ml/kg
și 24 de ore).
- Antecedente medicale de insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă cunoscută, insuficienţă
cardiacă suspectată sau alte afecţiuni care necesită tratament cu diuretice.
- Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatinininei < 50 ml/min)
- Hiponatriemie sau predispoziţie la hiponatremie
- Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH), o afecţiune care implică producţie excesivă
inadecvată de hormon ADH.
- Boala Von Willebrand tip IIB
- Purpură trombocitopenică trombotică (PTT)
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări generale
În general, senzaţia de sete este inhibată în mod automat printr-un tratament adecvat cu comprimate de
acetat de desmopresină. Cu toate acestea, există un risc potenţial de retenţie de apă şi, în cazuri severe,
de intoxicaţie cu apă (hiperhidratare cu hiponatremie) dacă se consumă prea multe lichide în timpul
tratamentului cu desmopresină comprimate. De aceea, este recomandat ca acest pericol să fie
evidenţiat pacienţilor, în special pacienţilor vârstnici şi părinţilor cu copii mici.
În cazul enurezisului nocturn
Tratamentul cu desmopresină a nicturiei la adulţi, datorată urinării frecvente în timpul nopţii, trebuie
iniţiat şi controlat de către medici specialişti cu experienţă în administrarea acestui tratament.
Pentru tratamentul enurezisului nocturn şi al nicturiei, trebuie restricţionat cât mai mult posibil
consumul de lichide, începând cu o oră înaintea administrării la culcare până în dimineaţa următoare,
şi în orice caz pentru cel puţin 8 ore după administrarea comprimatelor de desmopresină. De aceea, se
recomandă ca în această perioadă, consumul de lichide să fie făcut exclusiv la apariţia senzaţiei de
sete. Tratamentul trebuie evaluat la fiecare trei luni pentru a stabili dacă este în continuare nevoie de
tratament. Acest lucru poate avea loc prin intercalarea a cel puţin o săptămână fără medicamente.
Desmopresina nu poate fi administrată pentru enurezis la copiii mai mici de cinci ani şi nu este
recomandată pentru nicturie la pacienţii vârstnici cu vârsta peste 65 de ani.
Efectuarea tratamentului fără restricţionarea simultană a consumului de lichide poate determina
retenție hidrică şi/sau hiponatremie cu sau fără semne sau simptome asociate de avertizare (cefalee,
greaţă/vărsături, creștere ponderală şi, în cazuri grave, convulsii, comă). Edemul cerebral a fost
raportat în mod repetat la copii şi adulţi tineri trataţi cu desmopresină pentru enurezis nocturn.
La pacienţii cu incontinenţă urinară, cauze organice de creştere a frecvenţei micţiunilor sau nicturie
[de exemplu hiperplazie benignă de prostată (HBP), infecţie la nivelul tractului urinar, tumori/litiază la
nivelul vezicii urinare, tulburări sfincteriene ale vezicii urinare], polidipsie şi diabet zaharat controlat
necorespunzător, cauza specifică a problemelor trebuie tratată în primul rând, respectiv exclusă.
În cazul comorbidităţii
Trebuie luate măsuri de precauţie suplimentare cu privire la ingestia de lichide la pacienţii cu tulburări
ale echilibrului hidric şi/sau electrolitic (de exemplu, în afecţiuni cum sunt infecţii sistemice, febră sau
SIADH) şi, de asemenea, la pacienţii cu risc de creştere a presiunii intracraniene. Retenţia de lichide
poate fi monitorizată simplu, prin măsurarea greutăţii pacientului sau prin determinarea concentraţiei
plasmatice a sodiului sau a osmolalităţii plasmatice.
Pacienţii vârstnici şi cei cu valori scăzute ale natriemiei pot
prezenta o creştere a riscului de apariţie a
hiponatremiei.
În cazul afecţiunilor caracterizate printr-un dezechilibru al lichidelor şi/sau electroliţilor, tratamentul
cu desmopresină trebuie întrerupt (de exemplu în cazul infecţiilor sistemice, febrei sau gastroenteritei).
Anterior începerii tratamentului trebuie luate în considerare disfuncţia gravă a vezicii urinare şi
obstrucţia uretrală.
În boli renale cronice, efectul antidiuretic al desmopresinei este mai scăzut decât de obicei.
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau la cei diagnosticaţi cu astm bronşic, epilepsie şi migrenă,
medicamentul trebuie administrat cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie scăzută doza.
La pacienţii cu fibroză chistică, desmopresina trebuie utilizată cu prudenţă, iar doza trebuie ajustată în
funcţie de osmolaritatea plasmatică.
În cazul utilizării cu alte medicamente
4
Riscul intoxicaţiei cu apă este crescut în cazul utilizării concomitente a medicamentelor care pot
stimula secreţia de vasopresină (ADH), cum sunt antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina (vezi pct. 4.5).
În cazul utilizării concomitente cu AINS trebuie luate măsuri de precauţie, pentru prevenirea
hiponatremiei (vezi pct.4.5)
În timpul tratamentului cu desmopresină trebuie monitorizate greutatea corporală, natriemia şi/sau
tensiunea arterială.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-a raportat un efect crescut (dar nu prelungit) al acetatului de desmopresină în cazul tratamentului
concomitent cu indometacin. Trebuie luat în considerare faptul că doza de Desmopresină Teva poate
necesita o ajustare în cazul utilizării concomitente a acestor două medicamente şi, posibil, şi în cazul
asocierilor dintre alte medicamente AINS cu desmopresină comprimate. Acest lucru este necesar
deoarece medicamentele AINS pot determina retenţie hidrică/hiponatriemie (vezi şi pct. 4.4).
Medicamentele cunoscute pentru modificarea secreţiei de ADH (cum sunt antidepresivele triciclice,
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina), pot determina un efect
antidiuretic suplimentar, care poate duce la un risc mai mare de retenţie a apei/hiponatremie (vezi pct.
4.4)
Administrarea concomitentă de loperamidă poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de
desmopresină de trei până la patru ori, ceea ce duce la un risc crescut de retenţie a apei/hiponatremie.
Alte medicamente care inhibă peristaltismul intestinal pot prezenta acelaşi efect. Cu toate acestea,
acest aspect nu a fost studiat.
Este puţin probabil faptul ca desmopresina să interacţioneze cu medicamentele care sunt metabolizate
prin intermediul citocromului P450, deoarece studiile in vitro au arătat că desmopresina nu are efect
inhibitor asupra acestor enzime hepatice. Totuşi, nu au fost efectuate studii formale in vivo.
Administrarea concomitentă cu dimeticonă poate scădea absorbţia desmopresinei.
Un meniu standard, cu un conţinut de 27% lipide a scăzut în mod semnificativ absorbţia (viteza şi
cantitatea) desmopresinei, în cazul administrării orale, cu aproximativ 40%. Nu s-a observat nicio
influenţă semnificativă asupra farmacodinamiei (producţie de urină sau osmolaritate). Cu toate
acestea, nu poate fi exclus faptul că anumiţi pacienţi pot prezenta efecte diferite în cazul administrării
desmopresinei cu alimente. La doze mici, consumul de alimente poate scădea durata efectului
antidiuretic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele obținute de la un număr limitat de sarcini expuse (n = 53), la gravide cu diabet insipid, indică
cazuri rare de malformaţii la copiii expuşi pe perioada sarcinii. Până în prezent, nu sunt disponibile
alte date epidemiologice relevante. Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau
indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, travaliului sau dezvoltării post-natale. În cazul
în care se prescrie medicamentul la gravide, trebuie luate măsuri de precauţie. Se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, datorită riscului crescut de preeclampsie.
Alăptare
Cantitatea de desmopresină care poate fi transferată sugarului este considerabil mai mică decât
5
cantitatea necesară pentru a influenţa diureza, conform rezultatelor analizelor laptelui de la femeile
care alăptează, tratate cu doze mari de desmopresină (300 micrograme, administrat intranazal).
Administrarea la gravide sau la femeile care alăptează se va efectua doar după o evaluare atentă a
beneficiilor şi riscurilor.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile informaţii privind fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să determine efectele desmopresinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Desmopresina nu are niciun efect cunoscut asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Acest medicament este considerat sigur, pe baza profilului
farmacodinamic.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea tratamentului fără restricţia concomitentă a consumului de lichide poate determina
retenție hidrică/hiponatremie cu sau fără semne sau simptome de avertizare. Aceste simptome includ
cefalee, greaţă/vărsături, scădere a valorilor natriemiei, creștere ponderală şi, în cazuri grave,
convulsii, comă (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile).
Enurezis nocturn şi diaped insipid
Cele mai frecvente reacţii adverse includ cefaleea şi tulburările gastro-intestinale.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută
Retenție de apă, hiponatremie. Administrarea
medicamentului fără reducerea concomitentă a
ingestiei de lichide poate duce la retenţie de
apă/hiponatremie, însoţită de simptomele
corespunzătoare (cefalee, greaţă/vărsături,
concentraţii plasmatice scăzute ale sodiului,
creştere în greutate şi, în cazuri severe,
convulsii).
Tulburări psihice
Foarte rare
La copii, au fost raportate foarte rar cazuri de
tulburări emoţionale.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Durere abdominală, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte rare
Reacţii cutanate alergice
Nicturie
6
În cadrul studiilor clinice, aproximativ 35% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse în timpul
perioadei de stabilire treptată a dozei. 8% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor
adverse din timpul perioadei de stabilire treptată a dozei şi 2% au întrerupt tratamentul în timpul fazei
dublu-orb a perioadei următoare (0,63% în grupul tratat cu desmopresină şi 1,45% în grupul tratat cu
placebo).
În timpul tratamentului de lungă durată, aproximativ 24% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse.
Cea mai frecventă reacţie adversă este cefaleea. 15% dintre pacienţi au raportat cefalee în timpul
stabilirii treptate a dozei şi 6% în timpul tratamentului de lungă durată.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Hiponatremie (stabilirea treptată a dozei)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Frecvente
Cefalee (stabilirea treptată a dozei)
Cefalee (tratament de lungă durată)
Ameţeli
Tulburări cardiace
Frecvente
Edeme periferice (tratament de lungă durată)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Greaţă
Creștere ponderală (tratamentul de lungă
durată)
Durere abdominală (stabilirea treptată a dozei),
Xerostomie (stabilirea treptată a dozei)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Polakiurie (tratament de lungă durată)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate poate duce la intoxicaţia cu apă. Hiperhidratarea poate să apară dacă se consumă o
cantitate exagerat de mare de apă, în timpul tratamentului.
Simptome grave de retenție hidrică:
Convulsii şi pierdere a conştienţei.
Tratament
Deși tratamentul hiponatremiei trebuie individualizat, se pot face următoarele recomandări generale:
Hiponatremia se tratează prin întreruperea terapiei cu desmopresină, limitarea consumului de lichide
şi, dacă este necesar, tratament simptomatic.
În caz de supradozaj, efectul antidiuretic poate continua o perioadă lungă de timp, astfel încât trebuie
luată în considerare posibilitatea crescută de interacţiuni cu alte medicamente care sunt eliminate pe
cale renală.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Vasopresină şi analogi, codul ATC: H01BA02
Desmopresina este un analog de sinteză al hormonului natural arginină-vasopresină.
Desmopresina se diferenţiază faţă de hormonul natural prin două caracteristici chimice: dezaminarea
1-cisteinei şi substituţia 8-L-argininei de către 8-D-arginină. Această modificare prelungeşte
considerabil acţiunea antidiuretică a desmopresinei şi aproape că elimină efectul presor, la doze
terapeutice. Desmopresina este o substanţă puternică în ceea ce priveşte acţiunea antidiuretică, cu o
valoare a EC
50 de 1,6 pg/ml. După administrarea orală este de aşteptat un efect care durează timp de 6-
14 ore sau mai mult.
Studiile clinice în care au fost administrate comprimate de desmopresină pentru tratamentul nicturiei
au demonstrat următoarele:
39% dintre pacienţi au prezentat o scădere de cel puţin 50% a frecvenţei micţiunilor în timpul
nopţii. Procentul corespunzător la pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de 5%
(p<0,0001).
Media numărului de micţiuni în timpul nopţii a scăzut cu 44% la grupul tratat cu desmopresină,
comparativ cu 15% la grupul la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Durata medie a primului somn neîntrerupt a crescut cu 64% la grupul tratat cu desmopresină,
comparativ cu 20% la grupul la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Durata medie a primului somn neîntrerupt a crescut cu două ore la pacienţii trataţi cu
desmopresină, comparativ cu 31 minute la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută după administrarea pe cale orală a desmopresinei variază între 0,08% şi
0,16%. Biodisponibilitatea desmopresinei prezintă variabilitate moderată până la marcată atât intra-
individual, cât şi inter-individuală.
Consumul concomitent de alimente scade viteza şi gradul absorbţiei cu 40%.
Concentraţia plasmatică maximă medie este atinsă în două ore de la administrare.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de 0,2 - 0,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2 - 3 ore.
Timpul de înjumătăţire după administrarea pe cale orală este cuprins între 2 şi 3 ore. Desmopresina nu
trece bariera hematoencefalică.
Biotransformare
Studiile in vitro realizate pe microzomi hepatici umani nu au evidenţiat metabolizarea hepatică
semnificativă a desmopresinei. In vivo, metabolizarea desmopresinei la nivel hepatic este, în
consecinţă, puţin probabilă.
Eliminare
După administrarea intravenoasă, 45% din doza de desmopresină administrată se regăseşte în urină în
primele 24 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
La şobolani, a fost demonstrată insuficienţă renală, cu o creştere a creatininei plasmatice precum şi
degenerarea ţesutului epitelial hialin tubular, la o doză zilnică de 47,4 micrograme/kg, adică la
8
expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om. Modificările au fost
reversibile după oprirea tratamentului cu desmopresină. Nu sunt disponibile studii referitoare la
proprietăţile carcinogenice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă
Amidon pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
Flacon: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat
de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
Flacon: flacon din PE, de culoare alb opac, cu capac din PP de culoare alb opac, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii şi desicant, cu capacitatea de 30 ml.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu 10, 15, 30, 50 (ambalaj pentru uz spitalicesc), 60, 90, 100 şi 200 (2 x 100) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6657/2014/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Desmopresină Teva 0,2 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acetat de desmopresină 0,2 mg echivalent cu desmopresină 0,178 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 138,8 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Desmopresină Teva 0,2 mg comprimate sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă,
inscripţionate cu “D” şi “0,2” de o parte şi de alta a liniei mediane pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în părți egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Diabet insipid central.
- Enurezis nocturn la copii cu vârsta mai mare de 5 ani.
- Tratamentul nicturiei determinată de poliuria nocturnă la adulţi. Vă rugăm să citiţi pct. 4.3 şi 4.4
pentru informaţii importante privind utilizarea în siguranţă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de desmopresină trebuie ajustată individual.
Diabetul insipid
Adulţi şi copii
Atât la copii cât şi la adulţi, doza iniţială adecvată este de 100 micrograme (0,1 mg) de trei ori pe zi.
Schema de administrare trebuie apoi ajustată în funcţie de răspunsul pacientului la tratament.
Experienţa clinică a demonstrat faptul că doza zilnică poate varia între 200 micrograme (0,2 mg) şi 1200
micrograme (1,2 mg). Doza de întreţinere pentru majoritatea pacienţilor este de 100-200 micrograme
(0,1 mg-0,2 mg), de trei ori pe zi.
Dacă apar semne de retenţie hidrică/hiponatremie, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi doza
ajustată.
2
Enurezisul nocturn
Copii cu vârsta peste 5 ani
Doza iniţială recomandată este de 200 micrograme (0,2 mg), administrată seara, înainte de culcare.
Doza poate fi crescută până la 400 micrograme (0,4 mg), dacă doza mai mică nu este suficient de
eficace.
În legătură cu tratamentul de lungă durată, la fiecare trei luni trebuie făcută o pauză de cel puţin o
săptămână, pentru a se evalua dacă a avut loc vindecare spontană.
Aportul de lichide trebuie restricţionat şi monitorizat. Dacă apar semne sau simptome de retenție
hidrică şi/sau hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături, creştere ponderală şi, în cazuri severe, convulsii,
comă) tratamentul trebuie oprit până când pacientul se recuperează complet. Când se reia tratamentul,
restricţia ingestiei de lichide trebuie urmărită, vezi pct. 4.4.
Nicturie
Doza iniţială recomandată este de 100 micrograme (0,1 mg), administrată înainte de culcare. Dacă
răspunsul la tratament nu este corespunzător, doza poate fi crescută săptămânal la 200 micrograme
(0,2 mg) şi, ulterior, până la 400 micrograme (0,4 mg). Consumul de lichide trebuie restricţionat şi
monitorizat (vezi pct. 4.4).
Anterior stabilirii diagnosticului de poliurie nocturnă, frecvenţa micţiunilor şi volumul de urină
produsă trebuie măsurate, timp de cel puţin 48 ore. Poliuria nocturnă este diagnosticată dacă, producţia
de urină din timpul nopţii depăşeşte capacitatea vezicii urinare sau depăşeşte 1/3 din cantitatea de
urină produsă în decurs de 24 ore.
Dacă apar semne sau simptome de retenție hidrică şi/sau de hiponatremie (cefalee, greaţă/vărsături,
creștere ponderală şi, în cazuri grave, convulsii, comă), tratamentul trebuie întrerupt până în momentul
în care pacientul se recuperează complet. Atunci când se reia tratamentul, trebuie urmărită restricţia de
lichide şi trebuie monitorizată natriemia (vezi pct. 4.4).
Dacă efectul medical dorit nu este atins după 4 săptămâni de stabilire treptată a dozei, tratamentul
trebuie întrerupt.
La pacienţii vârstnici (≥65 ani) tratamentul nu este recomandat. În cazul în care medicul alege totuşi să
prescrie desmopresină, pacientul trebuie atent supravegheat datorită riscului crescut de hiponatremie.
Trebuie măsurată natriemia înaintea iniţierii tratamentului, la trei zile după începerea tratamentului sau
la oricare creştere a dozei şi periodic în timpul tratamentului de lungă durată.
Mod de administrare
Comprimatele care conţin acetat de desmopresină nu trebuie utilizate în timpul meselor.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
- Polidipsie habituală sau psihogenă (determinând o producţie de urină care depăşeşte 40 ml/kg
și 24 de ore).
- Antecedente medicale de insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă cunoscută, insuficienţă
cardiacă suspectată sau alte afecţiuni care necesită tratament cu diuretice.
- Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatinininei < 50 ml/min)
- Hiponatriemie sau predispoziţie la hiponatremie
- Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH), o afecţiune care implică producţie excesivă
inadecvată de hormon ADH.
- Boala Von Willebrand tip IIB
- Purpură trombocitopenică trombotică (PTT)
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări generale
În general, senzaţia de sete este inhibată în mod automat printr-un tratament adecvat cu comprimate de
acetat de desmopresină. Cu toate acestea, există un risc potenţial de retenţie de apă şi, în cazuri severe,
de intoxicaţie cu apă (hiperhidratare cu hiponatremie) dacă se consumă prea multe lichide în timpul
tratamentului cu desmopresină comprimate. De aceea, este recomandat ca acest pericol să fie
evidenţiat pacienţilor, în special pacienţilor vârstnici şi părinţilor cu copii mici.
În cazul enurezisului nocturn
Tratamentul cu desmopresină a nicturiei la adulţi, datorată urinării frecvente în timpul nopţii, trebuie
iniţiat şi controlat de către medici specialişti cu experienţă în administrarea acestui tratament.
Pentru tratamentul enurezisului nocturn şi al nicturiei, trebuie restricţionat cât mai mult posibil
consumul de lichide, începând cu o oră înaintea administrării la culcare până în dimineaţa următoare,
şi în orice caz pentru cel puţin 8 ore după administrarea comprimatelor de desmopresină. De aceea, se
recomandă ca în această perioadă, consumul de lichide să fie făcut exclusiv la apariţia senzaţiei de
sete. Tratamentul trebuie evaluat la fiecare trei luni pentru a stabili dacă este în continuare nevoie de
tratament. Acest lucru poate avea loc prin intercalarea a cel puţin o săptămână fără medicamente.
Desmopresina nu poate fi administrată pentru enurezis la copiii mai mici de cinci ani şi nu este
recomandată pentru nicturie la pacienţii vârstnici cu vârsta peste 65 de ani.
Efectuarea tratamentului fără restricţionarea simultană a consumului de lichide poate determina
retenție hidrică şi/sau hiponatremie cu sau fără semne sau simptome asociate de avertizare (cefalee,
greaţă/vărsături, creștere ponderală şi, în cazuri grave, convulsii, comă). Edemul cerebral a fost
raportat în mod repetat la copii şi adulţi tineri trataţi cu desmopresină pentru enurezis nocturn.
La pacienţii cu incontinenţă urinară, cauze organice de creştere a frecvenţei micţiunilor sau nicturie
[de exemplu hiperplazie benignă de prostată (HBP), infecţie la nivelul tractului urinar, tumori/litiază la
nivelul vezicii urinare, tulburări sfincteriene ale vezicii urinare], polidipsie şi diabet zaharat controlat
necorespunzător, cauza specifică a problemelor trebuie tratată în primul rând, respectiv exclusă.
În cazul comorbidităţii
Trebuie luate măsuri de precauţie suplimentare cu privire la ingestia de lichide la pacienţii cu tulburări
ale echilibrului hidric şi/sau electrolitic (de exemplu, în afecţiuni cum sunt infecţii sistemice, febră sau
SIADH) şi, de asemenea, la pacienţii cu risc de creştere a presiunii intracraniene. Retenţia de lichide
poate fi monitorizată simplu, prin măsurarea greutăţii pacientului sau prin determinarea concentraţiei
plasmatice a sodiului sau a osmolalităţii plasmatice.
Pacienţii vârstnici şi cei cu valori scăzute ale natriemiei pot
prezenta o creştere a riscului de apariţie a
hiponatremiei.
În cazul afecţiunilor caracterizate printr-un dezechilibru al lichidelor şi/sau electroliţilor, tratamentul
cu desmopresină trebuie întrerupt (de exemplu în cazul infecţiilor sistemice, febrei sau gastroenteritei).
Anterior începerii tratamentului trebuie luate în considerare disfuncţia gravă a vezicii urinare şi
obstrucţia uretrală.
În boli renale cronice, efectul antidiuretic al desmopresinei este mai scăzut decât de obicei.
La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare sau la cei diagnosticaţi cu astm bronşic, epilepsie şi migrenă,
medicamentul trebuie administrat cu precauţie şi, dacă este necesar, trebuie scăzută doza.
La pacienţii cu fibroză chistică, desmopresina trebuie utilizată cu prudenţă, iar doza trebuie ajustată în
funcţie de osmolaritatea plasmatică.
În cazul utilizării cu alte medicamente
4
Riscul intoxicaţiei cu apă este crescut în cazul utilizării concomitente a medicamentelor care pot
stimula secreţia de vasopresină (ADH), cum sunt antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina (vezi pct. 4.5).
În cazul utilizării concomitente cu AINS trebuie luate măsuri de precauţie, pentru prevenirea
hiponatremiei (vezi pct.4.5)
În timpul tratamentului cu desmopresină trebuie monitorizate greutatea corporală, natriemia şi/sau
tensiunea arterială.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-a raportat un efect crescut (dar nu prelungit) al acetatului de desmopresină în cazul tratamentului
concomitent cu indometacin. Trebuie luat în considerare faptul că doza de Desmopresină Teva poate
necesita o ajustare în cazul utilizării concomitente a acestor două medicamente şi, posibil, şi în cazul
asocierilor dintre alte medicamente AINS cu desmopresină comprimate. Acest lucru este necesar
deoarece medicamentele AINS pot determina retenţie hidrică/hiponatriemie (vezi şi pct. 4.4).
Medicamentele cunoscute pentru modificarea secreţiei de ADH (cum sunt antidepresivele triciclice,
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, clorpromazina şi carbamazepina), pot determina un efect
antidiuretic suplimentar, care poate duce la un risc mai mare de retenţie a apei/hiponatremie (vezi pct.
4.4)
Administrarea concomitentă de loperamidă poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de
desmopresină de trei până la patru ori, ceea ce duce la un risc crescut de retenţie a apei/hiponatremie.
Alte medicamente care inhibă peristaltismul intestinal pot prezenta acelaşi efect. Cu toate acestea,
acest aspect nu a fost studiat.
Este puţin probabil faptul ca desmopresina să interacţioneze cu medicamentele care sunt metabolizate
prin intermediul citocromului P450, deoarece studiile in vitro au arătat că desmopresina nu are efect
inhibitor asupra acestor enzime hepatice. Totuşi, nu au fost efectuate studii formale in vivo.
Administrarea concomitentă cu dimeticonă poate scădea absorbţia desmopresinei.
Un meniu standard, cu un conţinut de 27% lipide a scăzut în mod semnificativ absorbţia (viteza şi
cantitatea) desmopresinei, în cazul administrării orale, cu aproximativ 40%. Nu s-a observat nicio
influenţă semnificativă asupra farmacodinamiei (producţie de urină sau osmolaritate). Cu toate
acestea, nu poate fi exclus faptul că anumiţi pacienţi pot prezenta efecte diferite în cazul administrării
desmopresinei cu alimente. La doze mici, consumul de alimente poate scădea durata efectului
antidiuretic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele obținute de la un număr limitat de sarcini expuse (n = 53), la gravide cu diabet insipid, indică
cazuri rare de malformaţii la copiii expuşi pe perioada sarcinii. Până în prezent, nu sunt disponibile
alte date epidemiologice relevante. Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau
indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, travaliului sau dezvoltării post-natale. În cazul
în care se prescrie medicamentul la gravide, trebuie luate măsuri de precauţie. Se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale, datorită riscului crescut de preeclampsie.
Alăptare
Cantitatea de desmopresină care poate fi transferată sugarului este considerabil mai mică decât
5
cantitatea necesară pentru a influenţa diureza, conform rezultatelor analizelor laptelui de la femeile
care alăptează, tratate cu doze mari de desmopresină (300 micrograme, administrat intranazal).
Administrarea la gravide sau la femeile care alăptează se va efectua doar după o evaluare atentă a
beneficiilor şi riscurilor.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile informaţii privind fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să determine efectele desmopresinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Desmopresina nu are niciun efect cunoscut asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Acest medicament este considerat sigur, pe baza profilului
farmacodinamic.
4.8 Reacţii adverse
Administrarea tratamentului fără restricţia concomitentă a consumului de lichide poate determina
retenție hidrică/hiponatremie cu sau fără semne sau simptome de avertizare. Aceste simptome includ
cefalee, greaţă/vărsături, scădere a valorilor natriemiei, creștere ponderală şi, în cazuri grave,
convulsii, comă (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥
1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile).
Enurezis nocturn şi diaped insipid
Cele mai frecvente reacţii adverse includ cefaleea şi tulburările gastro-intestinale.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută
Retenție de apă, hiponatremie. Administrarea
medicamentului fără reducerea concomitentă a
ingestiei de lichide poate duce la retenţie de
apă/hiponatremie, însoţită de simptomele
corespunzătoare (cefalee, greaţă/vărsături,
concentraţii plasmatice scăzute ale sodiului,
creştere în greutate şi, în cazuri severe,
convulsii).
Tulburări psihice
Foarte rare
La copii, au fost raportate foarte rar cazuri de
tulburări emoţionale.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Durere abdominală, greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte rare
Reacţii cutanate alergice
Nicturie
6
În cadrul studiilor clinice, aproximativ 35% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse în timpul
perioadei de stabilire treptată a dozei. 8% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor
adverse din timpul perioadei de stabilire treptată a dozei şi 2% au întrerupt tratamentul în timpul fazei
dublu-orb a perioadei următoare (0,63% în grupul tratat cu desmopresină şi 1,45% în grupul tratat cu
placebo).
În timpul tratamentului de lungă durată, aproximativ 24% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse.
Cea mai frecventă reacţie adversă este cefaleea. 15% dintre pacienţi au raportat cefalee în timpul
stabilirii treptate a dozei şi 6% în timpul tratamentului de lungă durată.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Hiponatremie (stabilirea treptată a dozei)
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Frecvente
Cefalee (stabilirea treptată a dozei)
Cefalee (tratament de lungă durată)
Ameţeli
Tulburări cardiace
Frecvente
Edeme periferice (tratament de lungă durată)
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Greaţă
Creștere ponderală (tratamentul de lungă
durată)
Durere abdominală (stabilirea treptată a dozei),
Xerostomie (stabilirea treptată a dozei)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente
Polakiurie (tratament de lungă durată)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate poate duce la intoxicaţia cu apă. Hiperhidratarea poate să apară dacă se consumă o
cantitate exagerat de mare de apă, în timpul tratamentului.
Simptome grave de retenție hidrică:
Convulsii şi pierdere a conştienţei.
Tratament
Deși tratamentul hiponatremiei trebuie individualizat, se pot face următoarele recomandări generale:
Hiponatremia se tratează prin întreruperea terapiei cu desmopresină, limitarea consumului de lichide
şi, dacă este necesar, tratament simptomatic.
În caz de supradozaj, efectul antidiuretic poate continua o perioadă lungă de timp, astfel încât trebuie
luată în considerare posibilitatea crescută de interacţiuni cu alte medicamente care sunt eliminate pe
cale renală.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Vasopresină şi analogi, codul ATC: H01BA02
Desmopresina este un analog de sinteză al hormonului natural arginină-vasopresină.
Desmopresina se diferenţiază faţă de hormonul natural prin două caracteristici chimice: dezaminarea
1-cisteinei şi substituţia 8-L-argininei de către 8-D-arginină. Această modificare prelungeşte
considerabil acţiunea antidiuretică a desmopresinei şi aproape că elimină efectul presor, la doze
terapeutice. Desmopresina este o substanţă puternică în ceea ce priveşte acţiunea antidiuretică, cu o
valoare a EC
50 de 1,6 pg/ml. După administrarea orală este de aşteptat un efect care durează timp de 6-
14 ore sau mai mult.
Studiile clinice în care au fost administrate comprimate de desmopresină pentru tratamentul nicturiei
au demonstrat următoarele:
39% dintre pacienţi au prezentat o scădere de cel puţin 50% a frecvenţei micţiunilor în timpul
nopţii. Procentul corespunzător la pacienţii cărora li s-a administrat placebo a fost de 5%
(p<0,0001).
Media numărului de micţiuni în timpul nopţii a scăzut cu 44% la grupul tratat cu desmopresină,
comparativ cu 15% la grupul la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Durata medie a primului somn neîntrerupt a crescut cu 64% la grupul tratat cu desmopresină,
comparativ cu 20% la grupul la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Durata medie a primului somn neîntrerupt a crescut cu două ore la pacienţii trataţi cu
desmopresină, comparativ cu 31 minute la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută după administrarea pe cale orală a desmopresinei variază între 0,08% şi
0,16%. Biodisponibilitatea desmopresinei prezintă variabilitate moderată până la marcată atât intra-
individual, cât şi inter-individuală.
Consumul concomitent de alimente scade viteza şi gradul absorbţiei cu 40%.
Concentraţia plasmatică maximă medie este atinsă în două ore de la administrare.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de 0,2 - 0,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 2 - 3 ore.
Timpul de înjumătăţire după administrarea pe cale orală este cuprins între 2 şi 3 ore. Desmopresina nu
trece bariera hematoencefalică.
Biotransformare
Studiile in vitro realizate pe microzomi hepatici umani nu au evidenţiat metabolizarea hepatică
semnificativă a desmopresinei. In vivo, metabolizarea desmopresinei la nivel hepatic este, în
consecinţă, puţin probabilă.
Eliminare
După administrarea intravenoasă, 45% din doza de desmopresină administrată se regăseşte în urină în
primele 24 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
La şobolani, a fost demonstrată insuficienţă renală, cu o creştere a creatininei plasmatice precum şi
degenerarea ţesutului epitelial hialin tubular, la o doză zilnică de 47,4 micrograme/kg, adică la
8
expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om. Modificările au fost
reversibile după oprirea tratamentului cu desmopresină. Nu sunt disponibile studii referitoare la
proprietăţile carcinogenice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă
Amidon pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
Flacon: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat
de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al
Flacon: flacon din PE, de culoare alb opac, cu capac din PP de culoare alb opac, prevăzut cu sistem de
închidere securizat pentru copii şi desicant, cu capacitatea de 30 ml.
Mărimi de ambalaj:
Cutii cu 10, 15, 30, 50 (ambalaj pentru uz spitalicesc), 60, 90, 100 şi 200 (2 x 100) comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6657/2014/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Iulie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
