CARBAMAZEPINA ARENA 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carbamazepină Arena 400 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine carbamazepină 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, rotunde, plate, cu diametrul de 13 mm, gravate cu o linie mediană pe una
dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie:
- convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii) cu
sau fără generalizare secundară;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);
- tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă).
Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând riscul
convulsiilor);
Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;
Tratamentul crizelor maniacale.
Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus,
unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
Tratamentul cu acest antiepileptic este individualizat.
Administrarea carbamazepinei se începe gradat, cu o doză iniţială mică, în priză unică, în funcţie de
tipul şi severitatea tabloului clinic. Ulterior, doza este crescută lent până la doza optimă.
2
Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în tratamentul asociat, prin determinarea concentraţiilor
plasmatice ale carbamazepinei şi în funcţie de eficacitate clinică. Concentraţia plasmatică eficace a
carbamazepinei este cuprinsă între 4 şi 12 micrograme/ml.
Din cauza fenomenului de autoinducţie enzimatică, este necesară ajustarea periodică a dozelor.
Comprimatele se administrează oral în timpul meselor, cu o cantitate suficientă de lichid.
Dacă medicul nu prescrie altfel, se recomandă următoarea posologie:
Epilepsie
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 200 mg carbamazepină de 2 ori pe zi. Ulterior, doza se creşte
gradat, la intervale de o săptămână, cu până la 200 mg carbamazepină pe zi, până la obţinerea
răspunsului optim, care în general se observă la doza de 400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi (800-
1200 mg).
La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg sau chiar 2000 mg carbamazepină pe zi.
Doza de întreţinere eficace este 800 – 1200 mg carbamazepină pe zi.
Pacienţii vârstnici
Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare
atenţie la această grupă de vârstă.
Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 200 mg carbamazepină de 2 ori pe zi; doza se creşte gradat, la
intervale de o săptămână, cu până la 200 mg carbamazepină pe zi, până la obţinerea răspunsului optim.
Doza zilnică maximă poate ajunge la 1000 mg carbamazepină.
Doza de întreţinere eficace este 400-800 mg carbamazepină pe zi.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani
Doza iniţială este de 100 mg carbamazepină de 2 ori pe zi; doza se creşte gradat, la intervale de o
săptămână, cu până la 100 mg pe zi, până la obţinerea răspunsului optim.
Doza zilnică maximă poate ajunge la 600 mg carbamazepină pe zi.
Doza de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină pe zi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Administrarea Carbamazepină Arena, comprimate nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani,
deoarece comprimatele nu sunt formulări adecvate pentru această grupă de vârstă.
În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte
antiepileptice. Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru
trebuie realizat treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi
pct. 4.5).
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian
Doza iniţială este de 200-400 mg carbamazepină pe zi (la pacienţii vârstnici 100 mg carbamazepină de
2 ori pe zi), administrată în 2 prize. Doza zilnică se creşte gradat până la remisiunea durerii, care, de
regulă, se produce la 200 mg carbamazepină de 3-4 ori pe zi.
În unele cazuri, pot fi necesare 1600 mg carbamazepină pe zi. După remisiunea durerii, doza trebuie
redusă treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.
3
Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu
răspund la tratamentul cu litiu
Doza iniţială este de 200 – 400 mg carbamazepină pe zi, divizată în mai multe prize; doza se creşte
treptat până la controlul adecvat al simptomatologiei sau până la atingerea unei doze totale de 1600 mg
pe zi, administrată în 1-2 prize. Doza de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină pe zi,
administrată în 2-3 prize.
Se recomandă precauţie în cazul asocierii carbamazepinei cu litiu în tulburările bipolare, deoarece
această asociere determină neurotoxicitate.
Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi. În cazurile severe doza poate fi crescută în
primele zile (de exemplu, până la 400 mg de 3 ori pe zi).
Asocierea medicamentului Carbamazepină Arena cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.
Totuşi, în funcţie de situaţia clinică, carbamazepina poate fi asociată cu alte medicamente în
tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate periodic.
Neuropatia diabetică dureroasă
Doza iniţială este de 200 – 400 mg carbamazepină pe zi, administrată în 2 prize. Ulterior, dozele se
cresc gradat, până la supresia durerii, de regulă, până la 200 mg carbamazepină de 4 ori pe zi. După
obţinerea efectului optim, dozele se reduc gradat, până la doza minimă eficace terapeutic.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu antidepresive
triciclice: amitriptilina, desipramina, imipramina, protriptilina, nortriptilina, sau la oricare dintre
excipienţi.
Bloc atrioventricular.
Antecedente de mielosupresie.
Antecedente de porfirie acută intermitentă.
Asocierea de antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval de
cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu
carbamazepină.
Asocieri contraindicate: saquinavir, voriconazol.
Copii cu vârsta sub 6 ani (datorită formei farmaceutice).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
4
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Iniţierea tratamentului cu carbamazepină necesită anamneză atentă şi evaluarea clinică a pacientului.
Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică.
Se poate produce scăderea temporară sau persistentă a numărului plachetelor sanguine sau a
leucocitelor. De aceea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma (inclusiv
numărătoarea plachetelor sanguine şi, dacă este posibil, reticulocitele şi sideremia); determinările se
vor repeta periodic după aceea, în prima lună de tratament săptămânal, ulterior, lunar. După primele 6
luni de tratament, se recomandă 2-4 determinări pe an.
Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări
hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii
adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia uşoară
a echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze
imediat medicului curant.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă leucopenie severă, progresivă şi însoţită de
manifestări clinice ca febră şi dureri faringiene, precum şi în cazul apariţiei oricărui semn semnificativ
al deprimării medulare.
Trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu
antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Administrarea medicamentului trebuie
întreruptă imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei boli hepatice active.
Pacienţii trataţi cu carbamazepină pot prezenta valori anormale ale parametrilor funcţiei hepatice, în
special, gama-glutamil transferaza (GGT). Acest lucru se datorează efectului autoinductor enzimatic
hepatic. Autoinducţia enzimatică poate, de asemenea, determina creşteri uşoare ale valorilor fosfatazei
alcaline. Aceste creşteri ale metabolizării hepatice nu reprezintă o indicaţie pentru întreruperea
tratamentului cu carbamazepină.
Foarte rar, în timpul administrării carbamazepinei apar reacţii adverse hepatice severe. Apariţia
semnelor şi simptomelor disfuncţiei hepatice sau a unei boli hepatice active trebuie evaluată urgent, iar
tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt până la obţinerea rezultatelor evaluării.
Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt
tranzitorii, nu prezintă risc şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării
tratamentului cu aceleaşi doze, fie după scăderea dozei; cu toate acestea, pacientul trebuie menţinut
sub supraveghere atentă şi o înrăutăţire a erupţiei cutanate sau apariţia simptomelor de însoţire impun
întreruperea imediată a tratamentului.
Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie cutanată severă, de exemplu, sindromul Stevens-
Johnson, sindromul Lyell (necroliza epidermică toxică), tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte, care includ absenţe tipice
sau atipice. În toate aceste stări, carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării
convulsiilor, administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.
Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc, trecerea la un alt antiepileptic trebuie
făcută sub protecţia unui medicament adecvat (de exemplu: diazepam i.v., rectal sau fenitoină i.v.).
Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi oxcarbazepină la aproximativ
25 – 30 % din pacienţi.
De asemenea, pot să apară reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.
Există raportări izolate legate de afectarea fertilităţii la bărbaţi şi/sau spermatogeneză anormală. O
relaţie cauzală legată de tratamentul cu carbamazepină nu a fost stabilită.
5
Datorită efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina eşecul tratamentului cu
medicamente conţinând estrogen şi/sau progesteron. Acest lucru determină eşecul contracepţiei,
recidiva simptomelor, sângerări de întrerupere sau sângerări în perioada intermenstruală.
Pacientelor care utilizează carbamazepină şi necesită tratament contraceptiv oral trebuie să li se
administreze un medicament care conţine minimum 50 µg estrogen sau să se utilizeze suplimentar
contraceptive nehormonale.
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice
poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului;
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Carbamazepina se va administra numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu şi sub strictă
monitorizare în cazul pacienţilor cu antecedente de boli cardiace, hepatice sau renale, reacţii adverse
hematologice la alte medicamente sau cazuri de întrerupere a tratamentului cu carbamazepină.
Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale
ureei.
Carbamazepina a demonstrat o uşoară activitate anticolinergică; de aceea, pacienţii cu tensiune
intraoculară crescută trebuie să fie avertizaţi şi sfătuiţi în legătură cu posibilele complicaţii. La
pacienţii cu glaucom trebuie controlată periodic tensiunea intraoculară.
Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente, iar în cazul pacienţilor vârstnici, a
confuziei sau agitaţiei.
În cazul utilizării carbamazepinei pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic,
tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse ale carbamazepinei care apar în cazul tratamentului
simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi
confundate cu ele.
În cazul în care carbamazepina trebuie administrată în asociere cu litiu, pentru profilaxia tulburărilor
bipolare, în condiţiile eficacităţii reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în vedere, pentru a evita
interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8
micrograme/ml), astfel încât litemia să fie menţinută într-un interval terapeutic mic (0,3-0,8 mval/l).
De regulă, nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină, ci progresiv,
concomitent cu înlocuirea cu un alt antiepileptic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente contraindicate
Saquinavir: risc de scădere a eficacităţii saquinavirului prin creşterea metabolizării sale hepatice.
Voriconazol: risc de scădere a eficacităţii voriconazolului prin creşterea metabolizării sale hepatice.
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ,
10,11-epoxid carbamazepină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a
carbamazepinei, ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi
a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.
6
Medicamente şi alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Izoniazidă, verapamil, diltiazem, ritonavir, dextropropoxifen, viloxazină, fluoxetină, fluvoxamină,
posibil cimetidină, acetazolamidă, danazol, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari), nefazodonă,
antibiotice macrolidice (de exemplu: eritromicină, claritromicină), azoli (de exemplu: itraconazol,
ketoconazol, fluconazol), terfenadină, loratadină, suc de grapefruit, inhibitori de protează utilizaţi
pentru tratamentul infecţiei cu HIV (de exemplu, ritronavir). Deoarece creşterea concentraţiei
plasmatice a carbamazepinei poate determina reacţii adverse (de exemplu, ameţeli, somnolenţă, ataxie,
diplopie), se recomandă ajustarea dozei şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de carbamazepină.
Medicamente şi alte substanţe care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Fenobarbital, fenitoină, primidonă sau teofilină, rifampicină, cisplatină sau doxorubicină şi, deşi datele
sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam, acid valproic, oxcarbazepină. Meflochina
poate antagoniza efectul antiepileptic al carbamazepinei. S-a raportat că acidul valproic şi primidona
cresc concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ, 10,11-epoxid carbamazepină. De aceea, doza
de carbamazepină trebuie ajustată.
S-a raportat că izotretinoinul modifică biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al
10,11-epoxid carbamazepinei; de aceea, concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie
monitorizate.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei pot fi reduse de administrarea concomitentă de preparate
vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate
concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
levotiroxină, clobazam, clonazepam, etosuximidă, primidonă, acid valproic, alprazolam,
corticosteroizi (de exemplu: prednisolon, dexametazonă), ciclosporină, digoxină, doxiciclină, derivaţi
de dihidropiridină (de exemplu: felodipină, isradipină), indinavir, saquinavir, ritonavir, haloperidol,
imipramină, metadonă, tramadol, medicamente ce conţin estrogeni şi/sau progestageni (trebuie luate în
considerare metode de contracepţie alternative (vezi pct. 4.4), gestrinonă, tibolonă, toremifen,
teofilină, anticoagulante orale (warfarină), lamotrigină, tiagabină, topiramat, antidepresive triciclice
(de exemplu: imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină), clozapină, oxcarbazepină,
olanzapină, itraconazol şi risperidonă.
S-au raportat atât creşteri, cât şi scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei induse de
carbamazepină. În cazuri rare, concentraţiile plasmatice ale mefenitoinului pot fi crescute de
carbamazepină.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi paracetamolului poate reduce biodisponibilitatea
paracetamolului (acetaminofenului).
S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea
hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi metoclopramidei sau a carbamazepinei şi neurolepticelor
(haloperidol, tioridazină) poate duce la creşterea reacţiilor adverse neurologice.
Deoarece carbamazepina este înrudită structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia nu
este recomandată în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO); se recomandă ca la iniţierea
tratamentului cu carbamazepină, administrarea de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) să fie
întreruptă de minimum 2 săptămâni, dacă starea clinică permite acest lucru.
7
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina
hiponatremie simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu, pancuroniu);
ar putea fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în
vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce tolerabilitatea la alcoolul etilic; prin
urmare, se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femeile gravide care au epilepsie va trebui să fie tratate cu deosebită atenţie.
Carbamazepina poate afecta negativ fătul dacă este administrată la femeia gravidă.
Studii epidemiologice au demonstrat că administrarea carbamazepinei la femeia gravidă este asociată
cu apariţia de malformaţii congenitale la făt (inclusiv spina bifida). Pe de altă parte, se cunoaşte că
epilepsia se asociază cu risc de malformaţii congenitale. De aceea, se recomandă administrarea
carbamazepinei în timpul sarcinii (în special în primul trimestru), în doze cât mai mici posibil, după
evaluarea riscului potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în monoterapie,
deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii mamelor tratate cu o asociere de
antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic.
S-au raportat câteva cazuri de convulsii şi/sau deprimare respiratorie la nou-născut, asociate cu
administrarea de carbamazepină şi alte tratamente antiepileptice concomitente, la mamă. S-au raportat
câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu
utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de abstinenţă la
nou-născut.
Carbamazepina se excretă în laptele matern (aproximativ 25-60% din concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele alăptării la sân comparativ cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor
adverse la sugar.
În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea
apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: somnolenţă excesivă, reacţii cutanate
alergice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea pacienţilor de a reacţiona poate fi micşorată de carbamazepină, în special la începutul
tratamentului sau la ajustarea dozei, determinând ameţeli sau somnolenţă. Prin urmare, se recomandă
prudenţă în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului
cu carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari, precum şi la vârstnici, de
exemplu, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă,
fatigabilitate, diplopie); tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături), cât şi reacţii cutanate alergice.
Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod
spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central
(SNC) pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a concentraţiilor plasmatice. În aceste
cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
8
Reacţiile adverse sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări cardiace
Rare: tulburări ale conducerii; foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc AV cu sincopă, insuficienţă
cardiacă congestivă.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.
Rare: leucocitoză, limfadenopatie, deficit de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, eritroblastopenie, anemie megaloblastică, porfirie acută
intermitentă, reticulocitoză, posibil, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).
Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri),
nistagmus.
Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, dizartrie, vorbire
neclară), tulburări coreoatetozice, neuropatie periferică, parestezii, slăbiciune musculară şi simptome
paretice.
Tulburări oculare
Foarte rare: opacifierea cristalinului, conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţia poziţiei.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: hipersensibiltate pulmonară caracterizată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: uscăciunea gurii.
Mai puţin frecvente: diaree sau constipaţie.
Rare: dureri abdominale.
Foarte rare: glosite, stomatite, pancreatite.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrite interstiţiale, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie,
hematurie, oligurie şi creşterea uremiei şi azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: reacţii alergice cutanate, urticarie care poate fi severă.
Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.
Rare: sindrom eritematos asemănător lupusului eritematos, prurit
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, epidermoliză toxică, fotosensibilitate, eritem polimorf şi
nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, transpiraţie, căderea părului. Foarte rar,
s-au raportat cazuri de hirsutism, dar nu s-a stabilit în mod clar o relaţie de cauzalitate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: artralgii, dureri musculare sau crampe.
Tulburări endocrine
9
Frecvente: hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmei datorită unui efect de tip hormon
antidiuretic, care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă însoţită de letargie, vărsături, cefalee,
confuzie mentală, tulburări neurologice.
Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum sunt galactoreea, ginecomastia,
modificări ale testelor funcţiei tiroidiene - scăderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de
obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-
OH-colecalciferolului) determinând osteomalacie, creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol,
incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: edeme, retenţie hidrică, creştere în greutate.
Tulburări vasculare
Rare: hiper-sau hipotensiune arterială; foarte rar: colaps, agravarea unor coronaropatii, tromboflebită,
tromboembolism.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: tulburări de hipersensibilitate multisistemică însoţite de febră, erupţie cutanată, vasculite,
limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-
splenomegalie şi modificări ale testelor funcţiei hepatice. Aceste manifestări apar în diferite asocieri.
De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu: plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).
Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, edem
angioneurotic.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar astfel de reacţii de hipersensibilitate.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşterea gamaglobulinei (datorită inducţiei enzimatice hepatice), de obicei fără
importanţă clinică.
Frecvente: creşterea valorii serice a fosfatazei alcaline.
Mai puţin frecvente: creşterea valorii serice a transaminazelor.
Rare: icter, hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt.
Foarte rare: hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică.
Tulburări ale aparatul genital şi sânului
Foarte rare: tulburări sexuale/impotenţă.
Tulburări psihice
Rare: halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,
comportament agresiv, confuzie.
Foarte rare: tulburări ale gustului, activarea psihozelor.
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, aparatele cardiovascular şi respirator.
Sistemul nervos central
Tulburări ale stării de conştienţă, deprimarea SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii,
comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, dizartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie
apoi hiporeflexie, convulsii (în special la copii), tulburări psihomotorii, mioclonie, nistagmus,
hipotermie, midriază.
Aparatul respirator
Deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Aparatul cardiovascular
Tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu lărgirea
complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.
10
Tractul gastro-intestinal
Vărsături, greaţă, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.
Funcţia renală
Retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie lichidiană, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip
antidiuretic al carbamazepinei.
Investigaţii diagnostice
Hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin fosfokinazei
musculare, leucocitoză, glicozurie şi acetonurie.
Tratament
Nu există antidot specific al intoxicaţiei cu carbamazepină.
Abordarea iniţială terapeutică este în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital,
determinări ale concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a
determina mărimea supradozajului; golirea stomacului, lavaj gastric şi administrarea de cărbune
activat.
În cazul în care au trecut mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului se recurge la lavaj
gastric repetat, mai ales dacă pacientul a consumat şi alcool.
Întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei, ceea ce duce la o recădere în
timpul tratării intoxicaţiei
Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă, cu monitorizare cardiacă şi
corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.
Recomandări speciale
Deprimarea respiratorie: menţinerea permeabilităţii căilor aeriene; dacă este necesar, intubaţie
endotraheală; respiraţie artificială; administrare de oxigen.
Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.
Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de
exemplu, fenobarbital (cu precauţie, datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau
paraldehidă.
Diazepamul sau barbituricele pot agrava deprimarea respiratorie (în special la copii), hipotensiunea
arterială şi coma. Barbituricele nu vor fi utilizate dacă pacientul se află în tratament cu antidepresive
inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO).
Hiponatremie (intoxicaţie cu apă): restricţie a consumului de lichide şi administrare lentă şi cu
precauţie de soluţie de clorură de sodiu 0,9% în perfuzie i.v. Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni
afectarea cerebrală.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune. Au fost raportate ca fiind ineficiente diureza forţată,
hemodializa şi dializa peritoneală.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj
datorată întârzierii absorbţiei.
Se recomandă monitorizarea respiraţiei, funcţiei cardiace (ECG), tensiunii arteriale, temperaturii
corporale, reflexelor pupilare, funcţiilor renale, timp de câteva zile.
În cazurile în care supradozajul cu carbamazepină este asociat cu administrarea de alcool,
antidepresive triciclice, barbiturice sau hidantoine, simptomele şi semnele intoxicaţiei acute cu
carbamazepina pot fi agravate sau modificate.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic este indicat în: crizele parţiale (simple şi complexe), cu sau fără
generalizare secundară; crizele tonico-clonice generalizate (grand mal), precum şi formele mixte ale
acestor tipuri de crize.
Mecanismul său de acţiune constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, ceea ce determină
scăderea fenomenelor de excitaţie la nivel nervos central în cazul epilepsiei şi diminuarea conducerii
impulsului dureros în cazul nevralgiilor.
Ca neurotrop, carbamazepina este eficace în tulburările neurologice, de exemplu în prevenirea
acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen. În sindromul de
sevraj alcoolic, creşte pragul eliptogen scăzut şi atenuează simptomele de sevraj (de exemplu:
hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).
În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în
principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de
refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale
carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală carbamazepina se absoarbe lent, dar aproape în totalitate, la nivelul tractului
gastro-intestinal, biodisponibilitatea sa fiind cuprinsă între 85-100%, cu variaţii interindividuale mari.
Absorbţia carbamazepinei nu este influenţată de ingestia alimentelor.
Concentraţiile plasmatice maxime de 0,5 – 25 µg/ml sunt atinse după 4 – 10 ore de la administrarea
unei doze unice şi după 4 – 6 ore după administrare repetată.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%, având un volum de distribuţie de 1,4 l/kg.
Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier şi în lichidul cefalorahidian, atingând concentraţii mai
mici decât cele plasmatice.
Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică, rezultând trei
metaboliţi principali: 10, 11 epoxid –carbamazepina, 10, 11-dihidrodihidroxil-carbamazepină şi 9-
hidroximetil-10 carbamilacridan.
Singurul metabolit activ farmacologic este 10, 11- epoxid – carbamazepină, responsabil de unele
reacţii adverse. Metabolitul activ este ulterior biotransformat şi eliminat prin urină sub formă
glucuronoconjugată.
Carbamazepina este un inductor enzimatic al citocromului P 450, putând să îşi inducă propria
metabolizare. Acest fenomen este responsabil de reducerea timpului de înjumătăţire după
administrarea dozelor repetate.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei este în medie de 36 ore după
administrarea unei doze unice şi scade la aproximativ 15 ore în condiţiile tratamentului cronic datorită
autoinducţiei enzimatice.
Administrarea concomitent cu substanţe inductoare metabolice (fenitoina, fenofibrat) determină
scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei la 9 – 10 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al 10, 11- epoxid – carbamazepină este de
aproximativ 15 – 20 ore. La nivel plasmatic s-a observat că raportul dintre 10, 11- epoxid –
carbamazepină/ carbamazepină creşte în funcţie de vârsta pacientului, la copii cu vârsta până la 1 an
fiind de 0,44, iar la copii cu vârsta cuprinsă între 10 – 15 ani raportul este de 0,18.
Carbamazepina este eliminată prin urină sub forma metabolizată (72 % din doza administrată), dar şi
sub forma nemetabolizată (1 – 2 %). Aproximativ 28 % se elimină pe calea biliară, prin materiile
fecale.
Carbamazepina traversează bariera fetoplacentară şi se acumulează în ţesuturile fetale, în special în
ficat şi rinichi. Se excretă în laptele matern.
12
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
În administrare orală, DL 50 este de 3850-4025 mg carbamazepină/kg, la şobolani şi de 1100-3750 mg
carbamazepină/kg, la şoareci.
În administrare orală, DL 50 este de 1500-2680 mg carbamazepină/kg, la iepuri şi de 920 mg
carbamazepină/kg, la cobai.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb, celuloză microcristalină PH 101, talc, povidonă K 30, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Arena Group SA
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1324/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2008
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carbamazepină Arena 400 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine carbamazepină 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate neacoperite, rotunde, plate, cu diametrul de 13 mm, gravate cu o linie mediană pe una
dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie:
- convulsii parţiale simple (convulsii focale), convulsii parţiale complexe (convulsii psihomotorii) cu
sau fără generalizare secundară;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);
- tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă).
Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând riscul
convulsiilor);
Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu;
Tratamentul crizelor maniacale.
Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus,
unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
Tratamentul cu acest antiepileptic este individualizat.
Administrarea carbamazepinei se începe gradat, cu o doză iniţială mică, în priză unică, în funcţie de
tipul şi severitatea tabloului clinic. Ulterior, doza este crescută lent până la doza optimă.
2
Doza terapeutică trebuie ajustată, în special în tratamentul asociat, prin determinarea concentraţiilor
plasmatice ale carbamazepinei şi în funcţie de eficacitate clinică. Concentraţia plasmatică eficace a
carbamazepinei este cuprinsă între 4 şi 12 micrograme/ml.
Din cauza fenomenului de autoinducţie enzimatică, este necesară ajustarea periodică a dozelor.
Comprimatele se administrează oral în timpul meselor, cu o cantitate suficientă de lichid.
Dacă medicul nu prescrie altfel, se recomandă următoarea posologie:
Epilepsie
Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 200 mg carbamazepină de 2 ori pe zi. Ulterior, doza se creşte
gradat, la intervale de o săptămână, cu până la 200 mg carbamazepină pe zi, până la obţinerea
răspunsului optim, care în general se observă la doza de 400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi (800-
1200 mg).
La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg sau chiar 2000 mg carbamazepină pe zi.
Doza de întreţinere eficace este 800 – 1200 mg carbamazepină pe zi.
Pacienţii vârstnici
Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare
atenţie la această grupă de vârstă.
Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 200 mg carbamazepină de 2 ori pe zi; doza se creşte gradat, la
intervale de o săptămână, cu până la 200 mg carbamazepină pe zi, până la obţinerea răspunsului optim.
Doza zilnică maximă poate ajunge la 1000 mg carbamazepină.
Doza de întreţinere eficace este 400-800 mg carbamazepină pe zi.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani
Doza iniţială este de 100 mg carbamazepină de 2 ori pe zi; doza se creşte gradat, la intervale de o
săptămână, cu până la 100 mg pe zi, până la obţinerea răspunsului optim.
Doza zilnică maximă poate ajunge la 600 mg carbamazepină pe zi.
Doza de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină pe zi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Administrarea Carbamazepină Arena, comprimate nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani,
deoarece comprimatele nu sunt formulări adecvate pentru această grupă de vârstă.
În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte
antiepileptice. Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru
trebuie realizat treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi
pct. 4.5).
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian
Doza iniţială este de 200-400 mg carbamazepină pe zi (la pacienţii vârstnici 100 mg carbamazepină de
2 ori pe zi), administrată în 2 prize. Doza zilnică se creşte gradat până la remisiunea durerii, care, de
regulă, se produce la 200 mg carbamazepină de 3-4 ori pe zi.
În unele cazuri, pot fi necesare 1600 mg carbamazepină pe zi. După remisiunea durerii, doza trebuie
redusă treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.
3
Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu
răspund la tratamentul cu litiu
Doza iniţială este de 200 – 400 mg carbamazepină pe zi, divizată în mai multe prize; doza se creşte
treptat până la controlul adecvat al simptomatologiei sau până la atingerea unei doze totale de 1600 mg
pe zi, administrată în 1-2 prize. Doza de întreţinere este de 400-600 mg carbamazepină pe zi,
administrată în 2-3 prize.
Se recomandă precauţie în cazul asocierii carbamazepinei cu litiu în tulburările bipolare, deoarece
această asociere determină neurotoxicitate.
Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi. În cazurile severe doza poate fi crescută în
primele zile (de exemplu, până la 400 mg de 3 ori pe zi).
Asocierea medicamentului Carbamazepină Arena cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.
Totuşi, în funcţie de situaţia clinică, carbamazepina poate fi asociată cu alte medicamente în
tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.
Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie să fie verificate periodic.
Neuropatia diabetică dureroasă
Doza iniţială este de 200 – 400 mg carbamazepină pe zi, administrată în 2 prize. Ulterior, dozele se
cresc gradat, până la supresia durerii, de regulă, până la 200 mg carbamazepină de 4 ori pe zi. După
obţinerea efectului optim, dozele se reduc gradat, până la doza minimă eficace terapeutic.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu antidepresive
triciclice: amitriptilina, desipramina, imipramina, protriptilina, nortriptilina, sau la oricare dintre
excipienţi.
Bloc atrioventricular.
Antecedente de mielosupresie.
Antecedente de porfirie acută intermitentă.
Asocierea de antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval de
cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu
carbamazepină.
Asocieri contraindicate: saquinavir, voriconazol.
Copii cu vârsta sub 6 ani (datorită formei farmaceutice).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
4
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Iniţierea tratamentului cu carbamazepină necesită anamneză atentă şi evaluarea clinică a pacientului.
Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică.
Se poate produce scăderea temporară sau persistentă a numărului plachetelor sanguine sau a
leucocitelor. De aceea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma (inclusiv
numărătoarea plachetelor sanguine şi, dacă este posibil, reticulocitele şi sideremia); determinările se
vor repeta periodic după aceea, în prima lună de tratament săptămânal, ulterior, lunar. După primele 6
luni de tratament, se recomandă 2-4 determinări pe an.
Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări
hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii
adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia uşoară
a echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze
imediat medicului curant.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă leucopenie severă, progresivă şi însoţită de
manifestări clinice ca febră şi dureri faringiene, precum şi în cazul apariţiei oricărui semn semnificativ
al deprimării medulare.
Trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu
antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Administrarea medicamentului trebuie
întreruptă imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei boli hepatice active.
Pacienţii trataţi cu carbamazepină pot prezenta valori anormale ale parametrilor funcţiei hepatice, în
special, gama-glutamil transferaza (GGT). Acest lucru se datorează efectului autoinductor enzimatic
hepatic. Autoinducţia enzimatică poate, de asemenea, determina creşteri uşoare ale valorilor fosfatazei
alcaline. Aceste creşteri ale metabolizării hepatice nu reprezintă o indicaţie pentru întreruperea
tratamentului cu carbamazepină.
Foarte rar, în timpul administrării carbamazepinei apar reacţii adverse hepatice severe. Apariţia
semnelor şi simptomelor disfuncţiei hepatice sau a unei boli hepatice active trebuie evaluată urgent, iar
tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt până la obţinerea rezultatelor evaluării.
Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt
tranzitorii, nu prezintă risc şi dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării
tratamentului cu aceleaşi doze, fie după scăderea dozei; cu toate acestea, pacientul trebuie menţinut
sub supraveghere atentă şi o înrăutăţire a erupţiei cutanate sau apariţia simptomelor de însoţire impun
întreruperea imediată a tratamentului.
Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie cutanată severă, de exemplu, sindromul Stevens-
Johnson, sindromul Lyell (necroliza epidermică toxică), tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte, care includ absenţe tipice
sau atipice. În toate aceste stări, carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării
convulsiilor, administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.
Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc, trecerea la un alt antiepileptic trebuie
făcută sub protecţia unui medicament adecvat (de exemplu: diazepam i.v., rectal sau fenitoină i.v.).
Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi oxcarbazepină la aproximativ
25 – 30 % din pacienţi.
De asemenea, pot să apară reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.
Există raportări izolate legate de afectarea fertilităţii la bărbaţi şi/sau spermatogeneză anormală. O
relaţie cauzală legată de tratamentul cu carbamazepină nu a fost stabilită.
5
Datorită efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina eşecul tratamentului cu
medicamente conţinând estrogen şi/sau progesteron. Acest lucru determină eşecul contracepţiei,
recidiva simptomelor, sângerări de întrerupere sau sângerări în perioada intermenstruală.
Pacientelor care utilizează carbamazepină şi necesită tratament contraceptiv oral trebuie să li se
administreze un medicament care conţine minimum 50 µg estrogen sau să se utilizeze suplimentar
contraceptive nehormonale.
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice
poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului;
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Carbamazepina se va administra numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu şi sub strictă
monitorizare în cazul pacienţilor cu antecedente de boli cardiace, hepatice sau renale, reacţii adverse
hematologice la alte medicamente sau cazuri de întrerupere a tratamentului cu carbamazepină.
Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale
ureei.
Carbamazepina a demonstrat o uşoară activitate anticolinergică; de aceea, pacienţii cu tensiune
intraoculară crescută trebuie să fie avertizaţi şi sfătuiţi în legătură cu posibilele complicaţii. La
pacienţii cu glaucom trebuie controlată periodic tensiunea intraoculară.
Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente, iar în cazul pacienţilor vârstnici, a
confuziei sau agitaţiei.
În cazul utilizării carbamazepinei pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic,
tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse ale carbamazepinei care apar în cazul tratamentului
simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi
confundate cu ele.
În cazul în care carbamazepina trebuie administrată în asociere cu litiu, pentru profilaxia tulburărilor
bipolare, în condiţiile eficacităţii reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în vedere, pentru a evita
interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică a carbamazepinei (8
micrograme/ml), astfel încât litemia să fie menţinută într-un interval terapeutic mic (0,3-0,8 mval/l).
De regulă, nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină, ci progresiv,
concomitent cu înlocuirea cu un alt antiepileptic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente contraindicate
Saquinavir: risc de scădere a eficacităţii saquinavirului prin creşterea metabolizării sale hepatice.
Voriconazol: risc de scădere a eficacităţii voriconazolului prin creşterea metabolizării sale hepatice.
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ,
10,11-epoxid carbamazepină.
Administrarea concomitentă de carbamazepină cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a
carbamazepinei, ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi
a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.
6
Medicamente şi alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Izoniazidă, verapamil, diltiazem, ritonavir, dextropropoxifen, viloxazină, fluoxetină, fluvoxamină,
posibil cimetidină, acetazolamidă, danazol, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari), nefazodonă,
antibiotice macrolidice (de exemplu: eritromicină, claritromicină), azoli (de exemplu: itraconazol,
ketoconazol, fluconazol), terfenadină, loratadină, suc de grapefruit, inhibitori de protează utilizaţi
pentru tratamentul infecţiei cu HIV (de exemplu, ritronavir). Deoarece creşterea concentraţiei
plasmatice a carbamazepinei poate determina reacţii adverse (de exemplu, ameţeli, somnolenţă, ataxie,
diplopie), se recomandă ajustarea dozei şi monitorizarea concentraţiei plasmatice de carbamazepină.
Medicamente şi alte substanţe care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Fenobarbital, fenitoină, primidonă sau teofilină, rifampicină, cisplatină sau doxorubicină şi, deşi datele
sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam, acid valproic, oxcarbazepină. Meflochina
poate antagoniza efectul antiepileptic al carbamazepinei. S-a raportat că acidul valproic şi primidona
cresc concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ, 10,11-epoxid carbamazepină. De aceea, doza
de carbamazepină trebuie ajustată.
S-a raportat că izotretinoinul modifică biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al
10,11-epoxid carbamazepinei; de aceea, concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie
monitorizate.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei pot fi reduse de administrarea concomitentă de preparate
vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate
concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
levotiroxină, clobazam, clonazepam, etosuximidă, primidonă, acid valproic, alprazolam,
corticosteroizi (de exemplu: prednisolon, dexametazonă), ciclosporină, digoxină, doxiciclină, derivaţi
de dihidropiridină (de exemplu: felodipină, isradipină), indinavir, saquinavir, ritonavir, haloperidol,
imipramină, metadonă, tramadol, medicamente ce conţin estrogeni şi/sau progestageni (trebuie luate în
considerare metode de contracepţie alternative (vezi pct. 4.4), gestrinonă, tibolonă, toremifen,
teofilină, anticoagulante orale (warfarină), lamotrigină, tiagabină, topiramat, antidepresive triciclice
(de exemplu: imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină), clozapină, oxcarbazepină,
olanzapină, itraconazol şi risperidonă.
S-au raportat atât creşteri, cât şi scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei induse de
carbamazepină. În cazuri rare, concentraţiile plasmatice ale mefenitoinului pot fi crescute de
carbamazepină.
Asocieri care trebuie luate în considerare
Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi paracetamolului poate reduce biodisponibilitatea
paracetamolului (acetaminofenului).
S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea
hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi metoclopramidei sau a carbamazepinei şi neurolepticelor
(haloperidol, tioridazină) poate duce la creşterea reacţiilor adverse neurologice.
Deoarece carbamazepina este înrudită structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia nu
este recomandată în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO); se recomandă ca la iniţierea
tratamentului cu carbamazepină, administrarea de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) să fie
întreruptă de minimum 2 săptămâni, dacă starea clinică permite acest lucru.
7
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina
hiponatremie simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu, pancuroniu);
ar putea fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în
vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce tolerabilitatea la alcoolul etilic; prin
urmare, se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Femeile gravide care au epilepsie va trebui să fie tratate cu deosebită atenţie.
Carbamazepina poate afecta negativ fătul dacă este administrată la femeia gravidă.
Studii epidemiologice au demonstrat că administrarea carbamazepinei la femeia gravidă este asociată
cu apariţia de malformaţii congenitale la făt (inclusiv spina bifida). Pe de altă parte, se cunoaşte că
epilepsia se asociază cu risc de malformaţii congenitale. De aceea, se recomandă administrarea
carbamazepinei în timpul sarcinii (în special în primul trimestru), în doze cât mai mici posibil, după
evaluarea riscului potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în monoterapie,
deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii mamelor tratate cu o asociere de
antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic.
S-au raportat câteva cazuri de convulsii şi/sau deprimare respiratorie la nou-născut, asociate cu
administrarea de carbamazepină şi alte tratamente antiepileptice concomitente, la mamă. S-au raportat
câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut, asociate cu
utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de abstinenţă la
nou-născut.
Carbamazepina se excretă în laptele matern (aproximativ 25-60% din concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele alăptării la sân comparativ cu probabilitatea mică de apariţie a reacţiilor
adverse la sugar.
În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea
apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: somnolenţă excesivă, reacţii cutanate
alergice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea pacienţilor de a reacţiona poate fi micşorată de carbamazepină, în special la începutul
tratamentului sau la ajustarea dozei, determinând ameţeli sau somnolenţă. Prin urmare, se recomandă
prudenţă în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului
cu carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari, precum şi la vârstnici, de
exemplu, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee, ataxie, somnolenţă,
fatigabilitate, diplopie); tulburări gastro-intestinale (greaţă, vărsături), cât şi reacţii cutanate alergice.
Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod
spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei. Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos central
(SNC) pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a concentraţiilor plasmatice. În aceste
cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
8
Reacţiile adverse sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi
<1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări cardiace
Rare: tulburări ale conducerii; foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc AV cu sincopă, insuficienţă
cardiacă congestivă.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.
Rare: leucocitoză, limfadenopatie, deficit de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, eritroblastopenie, anemie megaloblastică, porfirie acută
intermitentă, reticulocitoză, posibil, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).
Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri),
nistagmus.
Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, dizartrie, vorbire
neclară), tulburări coreoatetozice, neuropatie periferică, parestezii, slăbiciune musculară şi simptome
paretice.
Tulburări oculare
Foarte rare: opacifierea cristalinului, conjunctivită.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţia poziţiei.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: hipersensibiltate pulmonară caracterizată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: uscăciunea gurii.
Mai puţin frecvente: diaree sau constipaţie.
Rare: dureri abdominale.
Foarte rare: glosite, stomatite, pancreatite.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrite interstiţiale, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie,
hematurie, oligurie şi creşterea uremiei şi azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: reacţii alergice cutanate, urticarie care poate fi severă.
Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.
Rare: sindrom eritematos asemănător lupusului eritematos, prurit
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, epidermoliză toxică, fotosensibilitate, eritem polimorf şi
nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, transpiraţie, căderea părului. Foarte rar,
s-au raportat cazuri de hirsutism, dar nu s-a stabilit în mod clar o relaţie de cauzalitate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: artralgii, dureri musculare sau crampe.
Tulburări endocrine
9
Frecvente: hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmei datorită unui efect de tip hormon
antidiuretic, care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă însoţită de letargie, vărsături, cefalee,
confuzie mentală, tulburări neurologice.
Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum sunt galactoreea, ginecomastia,
modificări ale testelor funcţiei tiroidiene - scăderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de
obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-
OH-colecalciferolului) determinând osteomalacie, creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol,
incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: edeme, retenţie hidrică, creştere în greutate.
Tulburări vasculare
Rare: hiper-sau hipotensiune arterială; foarte rar: colaps, agravarea unor coronaropatii, tromboflebită,
tromboembolism.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: tulburări de hipersensibilitate multisistemică însoţite de febră, erupţie cutanată, vasculite,
limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-
splenomegalie şi modificări ale testelor funcţiei hepatice. Aceste manifestări apar în diferite asocieri.
De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu: plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).
Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, edem
angioneurotic.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar astfel de reacţii de hipersensibilitate.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşterea gamaglobulinei (datorită inducţiei enzimatice hepatice), de obicei fără
importanţă clinică.
Frecvente: creşterea valorii serice a fosfatazei alcaline.
Mai puţin frecvente: creşterea valorii serice a transaminazelor.
Rare: icter, hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt.
Foarte rare: hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică.
Tulburări ale aparatul genital şi sânului
Foarte rare: tulburări sexuale/impotenţă.
Tulburări psihice
Rare: halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,
comportament agresiv, confuzie.
Foarte rare: tulburări ale gustului, activarea psihozelor.
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, aparatele cardiovascular şi respirator.
Sistemul nervos central
Tulburări ale stării de conştienţă, deprimarea SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii,
comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, dizartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie
apoi hiporeflexie, convulsii (în special la copii), tulburări psihomotorii, mioclonie, nistagmus,
hipotermie, midriază.
Aparatul respirator
Deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Aparatul cardiovascular
Tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu lărgirea
complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.
10
Tractul gastro-intestinal
Vărsături, greaţă, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.
Funcţia renală
Retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie lichidiană, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip
antidiuretic al carbamazepinei.
Investigaţii diagnostice
Hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin fosfokinazei
musculare, leucocitoză, glicozurie şi acetonurie.
Tratament
Nu există antidot specific al intoxicaţiei cu carbamazepină.
Abordarea iniţială terapeutică este în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital,
determinări ale concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a
determina mărimea supradozajului; golirea stomacului, lavaj gastric şi administrarea de cărbune
activat.
În cazul în care au trecut mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului se recurge la lavaj
gastric repetat, mai ales dacă pacientul a consumat şi alcool.
Întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei, ceea ce duce la o recădere în
timpul tratării intoxicaţiei
Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă, cu monitorizare cardiacă şi
corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.
Recomandări speciale
Deprimarea respiratorie: menţinerea permeabilităţii căilor aeriene; dacă este necesar, intubaţie
endotraheală; respiraţie artificială; administrare de oxigen.
Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.
Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de
exemplu, fenobarbital (cu precauţie, datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau
paraldehidă.
Diazepamul sau barbituricele pot agrava deprimarea respiratorie (în special la copii), hipotensiunea
arterială şi coma. Barbituricele nu vor fi utilizate dacă pacientul se află în tratament cu antidepresive
inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO).
Hiponatremie (intoxicaţie cu apă): restricţie a consumului de lichide şi administrare lentă şi cu
precauţie de soluţie de clorură de sodiu 0,9% în perfuzie i.v. Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni
afectarea cerebrală.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune. Au fost raportate ca fiind ineficiente diureza forţată,
hemodializa şi dializa peritoneală.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj
datorată întârzierii absorbţiei.
Se recomandă monitorizarea respiraţiei, funcţiei cardiace (ECG), tensiunii arteriale, temperaturii
corporale, reflexelor pupilare, funcţiilor renale, timp de câteva zile.
În cazurile în care supradozajul cu carbamazepină este asociat cu administrarea de alcool,
antidepresive triciclice, barbiturice sau hidantoine, simptomele şi semnele intoxicaţiei acute cu
carbamazepina pot fi agravate sau modificate.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic este indicat în: crizele parţiale (simple şi complexe), cu sau fără
generalizare secundară; crizele tonico-clonice generalizate (grand mal), precum şi formele mixte ale
acestor tipuri de crize.
Mecanismul său de acţiune constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, ceea ce determină
scăderea fenomenelor de excitaţie la nivel nervos central în cazul epilepsiei şi diminuarea conducerii
impulsului dureros în cazul nevralgiilor.
Ca neurotrop, carbamazepina este eficace în tulburările neurologice, de exemplu în prevenirea
acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen. În sindromul de
sevraj alcoolic, creşte pragul eliptogen scăzut şi atenuează simptomele de sevraj (de exemplu:
hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).
În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în
principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de
refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale
carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală carbamazepina se absoarbe lent, dar aproape în totalitate, la nivelul tractului
gastro-intestinal, biodisponibilitatea sa fiind cuprinsă între 85-100%, cu variaţii interindividuale mari.
Absorbţia carbamazepinei nu este influenţată de ingestia alimentelor.
Concentraţiile plasmatice maxime de 0,5 – 25 µg/ml sunt atinse după 4 – 10 ore de la administrarea
unei doze unice şi după 4 – 6 ore după administrare repetată.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%, având un volum de distribuţie de 1,4 l/kg.
Forma liberă plasmatică pătrunde rapid în creier şi în lichidul cefalorahidian, atingând concentraţii mai
mici decât cele plasmatice.
Metabolizarea carbamazepinei se realizează la nivelul ficatului prin oxidare enzimatică, rezultând trei
metaboliţi principali: 10, 11 epoxid –carbamazepina, 10, 11-dihidrodihidroxil-carbamazepină şi 9-
hidroximetil-10 carbamilacridan.
Singurul metabolit activ farmacologic este 10, 11- epoxid – carbamazepină, responsabil de unele
reacţii adverse. Metabolitul activ este ulterior biotransformat şi eliminat prin urină sub formă
glucuronoconjugată.
Carbamazepina este un inductor enzimatic al citocromului P 450, putând să îşi inducă propria
metabolizare. Acest fenomen este responsabil de reducerea timpului de înjumătăţire după
administrarea dozelor repetate.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei este în medie de 36 ore după
administrarea unei doze unice şi scade la aproximativ 15 ore în condiţiile tratamentului cronic datorită
autoinducţiei enzimatice.
Administrarea concomitent cu substanţe inductoare metabolice (fenitoina, fenofibrat) determină
scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carbamazepinei la 9 – 10 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al 10, 11- epoxid – carbamazepină este de
aproximativ 15 – 20 ore. La nivel plasmatic s-a observat că raportul dintre 10, 11- epoxid –
carbamazepină/ carbamazepină creşte în funcţie de vârsta pacientului, la copii cu vârsta până la 1 an
fiind de 0,44, iar la copii cu vârsta cuprinsă între 10 – 15 ani raportul este de 0,18.
Carbamazepina este eliminată prin urină sub forma metabolizată (72 % din doza administrată), dar şi
sub forma nemetabolizată (1 – 2 %). Aproximativ 28 % se elimină pe calea biliară, prin materiile
fecale.
Carbamazepina traversează bariera fetoplacentară şi se acumulează în ţesuturile fetale, în special în
ficat şi rinichi. Se excretă în laptele matern.
12
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
În administrare orală, DL 50 este de 3850-4025 mg carbamazepină/kg, la şobolani şi de 1100-3750 mg
carbamazepină/kg, la şoareci.
În administrare orală, DL 50 este de 1500-2680 mg carbamazepină/kg, la iepuri şi de 920 mg
carbamazepină/kg, la cobai.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb, celuloză microcristalină PH 101, talc, povidonă K 30, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Arena Group SA
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1324/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2008
