METOJECT 50mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metoject 50 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie conţine metotrexat 50 mg (sub formă de metotrexat disodic).
1 seringă preumplută de 0,15 ml conţine metotrexat 7,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,20 ml conţine metotrexat 10 mg.
1 seringă preumplută de 0,25 ml conţine metotrexat 12,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,30 ml conţine metotrexat 15 mg.
1 seringă preumplută de 0,35 ml conţine metotrexat 17,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,40 ml conţine metotrexat 20 mg.
1 seringă preumplută de 0,45 ml conţine metotrexat 22,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,50 ml conţine metotrexat 25 mg.
1 seringă preumplută de 0,55 ml conţine metotrexat 27,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,60 ml conţine metotrexat 30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, galben-brună.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Metoject este indicat pentru tratamentul:
poliartritei reumatoide active la pacienţii adulţi,
formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la
pacienţii adulţi,
- bolii Crohn uşoare până la moderate, fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi la
pacienţi adulţi refractari sau cu intoleranţă la tiopurine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Metoject trebuie să fie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi
ale medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. De obicei, administrarea trebuie efectuată de
către profesionişti din domeniul sănătăţii. În cazul în care situaţia clinică permite, medicul curant poate
2
sfătui pe pacient cum să-şi administreze singur subcutanat medicamentul. În astfel de cazuri, medicul
este sfătuit să ofere instrucţiuni detaliate cu privire la administrare. Metoject se administrează prin
injectare, o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie să fie informat în mod explicit despre acest aspect al administrării, o dată pe
săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a
injecţiei.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie
(ascită, revărsat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al
toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului
(vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă:
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie
subcutanat, fie intramuscular, fie intravenos. În funcţie de nivelul individual de activitate a bolii şi de
tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În
general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc
20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei
osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4 – 8 săptămâni. După
obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de
întreţinere.
Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică:
Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile
refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală
(SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea
frecvenţei de monitorizare.
Având în vedere caracterul limitat al datelor disponibile privind utilizarea intravenoasă la copii şi
adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată şi intramusculară.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică:
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 – 10 mg cu o săptămână înainte de
iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este
de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular, fie
intravenos. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală
de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere
semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate
fi aşteptat să apară după aproximativ 2 – 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit,
doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.
Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală
maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari
poate fi justificată clinic dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg
metotrexat, deoarece toxicitatea va creştere foarte mult.
Doza la pacienţii cu boala Crohn:
Tratament de inductie:
o doză de 25 mg/săptămână administrată subcutanat, intravenos sau intramuscular.
Răspunsul la tratament asteptat după aproximativ 8 până la 12 săptămâni.
Tratament de întreţinere:
o doză de 15 mg/săptămână administrată subcutanat, intravenos sau intramuscular.
3
Nu există suficientă experienţă la copii şi adolescenţi pentru a recomanda administrarea de Metoject
pentru tratamentul bolii Crohn la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Metoject trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Doza trebuie să fie ajustată
după cum urmează:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 Metoject nu trebuie să fie utilizat
Vezi pct. 4.3.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă,
activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este 5 mg/dl
(85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.
Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică
şi renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apare odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)
Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al
metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în
unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata şi modul de administrare
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.
Metoject soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale intramusculară, intravenoasă sau subcutanată
(la copii şi adolescenţi numai pe cale subcutanată sau intramusculară).
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Notă:
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozei
datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament
aflate în vigoare.
4.3 Contraindicaţii
Metoject este contraindicat în caz de:
hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
abuz de alcool etilic,
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min., vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4),
discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă,
infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă,
4
ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastrointestinală activă cunoscută,
sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe
săptămână, nu zilnic.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp
posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror
instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea
acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie
informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă
recomandate.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
În cursul tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni):
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze
aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică
necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de
susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive
pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de
exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al
hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.
Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată o atenţie specială apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt dacă, în cursul tratamentului, sunt prezente sau
apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate
anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe
tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei
hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.
În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este
controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice
hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient
hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă diferenţa dintre
pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de
consum excesiv de alcool etilic , persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni
hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat,
obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice
hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative
de 1,5 g sau mai mari.
5
Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale
transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de
13 – 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat cu excepţia cazului în care este în mod evident
necesar şi consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o
monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării
simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).
3. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor
concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse
severe.
În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu la vârstnici), monitorizarea
trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării
concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală
(de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea
formării elementelor figurate sanguine. De asemenea, deshidratarea poate creşte toxicitatea
metotrexatului.
4. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de
insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale
pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării
metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia
nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial
periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie
interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese
cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică
indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe
radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Afectarea pulmonară
necesită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat. Această afectare poate
apărea la toate dozele.
5. Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o
prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză,
hepatită cu virus B sau C), datorită unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat
nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat
pot să apară limfoame maligne, caz în
care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituirea tratamentui citotoxic.
În cazuri rare, s-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt
trimetoprimul/sulfametoxazolul determină pancitopenie megaloblastică acută.
Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-
activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a
metotrexatului administrat.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,
revărsat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi
necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele
pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).
6
Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în
caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora
pot scădea eficacitatea metotrexatului.
În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă
la tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de
tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei
examinării dermatologice.
La pacienţii oncologici la care s-a administrat tratament cu metotrexat s-au raportat encefalopatie /
leucoencefalopatie, iar acestea nu pot fi excluse la administrarea tratamentului cu metotrexat în
indicaţii non-oncologice.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic
este ”lipsit de sodiu”.
Înainte de administrarea Metoject trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul determină
embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi ovogeneza pe
durata administrării sale, ceea ce poate conduce la scăderea fertilităţii. Aceste efecte par să fie
reversibile odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de
contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia.
Potenţialele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele cu
potenţial fertil, iar partenerii acestora trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alcoolul, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie
să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de
medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa
pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Antibioterapia orală
Medicamentele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale
sau prin inhibarea metabolismului bacterian.
Antibioticele
În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina
şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii
serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.
Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice
Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu
legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele,
sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic şi
medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării
concomitente.
7
Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
Probenecidul, acizii organici slabi cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să
scadă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai
ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul
administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
sau salicilaţi.
Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată
atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.
Medicamentele care determină deficit de folat
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,
trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se
recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Preparate care conţin acid folic sau acid folinic
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora
pot scădea eficacitatea metotrexatului.
Alte medicamente antireumatice
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării
concomitente a Metoject cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină,
hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).
Sulfasalazina
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi,
prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse datorate inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită
sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul
câtorva studii.
Mercaptopurina
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea
metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
Inhibitorii pompei protonice
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul
poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi
omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, în condiţiile
asocierii cu pantoprazolul, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului
7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane.
Teofilina
Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie
monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Băuturi care conţin cafeină sau teofilină
În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin
cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Metoject este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). În studiile la animale,
metotrexatul a prezentat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a
dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că acesta determină deces fetal şi/sau malformaţii
congenitale. Expunerea unui număr limitat de gravide (42) a condus la creşterea incidenţei (1:14)
malformaţiilor (craniene, cardiovasculare şi ale extremităţilor). Au fost raportate sarcini normale în
cazul în care s-a întrerupt tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie. Femeile nu trebuie să rămână
gravide în timpul tratamentului cu metotrexat. În cazul în care femeia rămâne gravidă în timpul
tratamentului, trebuie solicitată consiliere medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil,
asociat tratamentului cu metotrexat. Prin urmare, pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii
sexuale trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu Metoject şi
timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
La femeile cu potenţial fertil, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa
sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină.
Alăptarea
Metotrexatul se excretă prin laptele matern în concentraţii care prezintă un risc pentru sugar. Prin
urmare, alăptatul trebuie întrerupt înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata
administrării acestuia.
Fertilitatea
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de
altă parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de
începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală
şi ameţeli. Metoject are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-
intestinale.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)
Foarte rare: au fost raportate cazuri de limfom care s-au ameliorat, în anumite situaţii, după
întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili dacă
tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.
9
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, senzaţie de oboseală, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli, confuzie, depresie.
Foarte rare: tulburări de vedere, dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări
ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, paralizie.
Cu frecvenţă necunoscută: leucoencefalopatie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: retinopatie.
Tulburări cardiace
Rare: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele
care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă,
neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic,
revărsat pleural.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, pierderea apetitului alimentar
Frecvente: ulcere orale, diaree.
Mai puţin frecvente: faringită, enterită, vărsături.
Rare: ulcere gastro-intestinale.
Foarte rare: hematemeză, hematochezie, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor.
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţa hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, vasculită,
erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.
Rare: creşterea pigmentării, acnee, echimoze.
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea
modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, afectare renală, tulburări de
micţiune.
Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.
10
Foarte rare: dispariţia libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei,
secreţii vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, vasculită alergică, febră, conjunctivită, infecţie, sepsis, afectarea
procesului de vindecare a rănilor, hipogamaglobulinemie.
Foarte rare: leziuni locale (formarea de abcese sterile, lipodistrofie) la locul de injectare în urma
administrării intramusculare sau subcutanate.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu
toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
În cazul administrării metotrexatului pe cale intramusculară, pot apărea în mod frecvent reacţii adverse
locale (senzaţie de arsură) sau leziuni (formarea de abcese sterile, necroza ţesutului adipos) la locul de
injectare. Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate
numai uşoare reacţii cutanate locale, care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.
b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj.
Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.
În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare
decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs
de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai
mici de 10
-7 mol/l.
În caz de supradozaj masiv pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi
nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient
al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux
rapid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01
Medicament antireumatic pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor
poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Medicamente imunomodulatoare şi anti-inflamatoare pentru
tratamentul bolii Crohn.
Mecanism de acţiune
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute
sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat
11
reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea
metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice, şi a poliartritei reumatoide cronice şi a
bolii Crohn se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care
creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de
inflamaţie, contribuie la aceste efecte.
Recomandările clinice internaţionale reflectă utilizarea metotrexatului ca tratament de a doua linie
pentru pacienţii cu boala Crohn care prezintă intoleranţă sau nu au răspuns la medicamentele
imunomodulatoare de primă linie, cum sunt azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurina (6-MP).
Evenimentele adverse observate în studiile efectuate cu metotrexat pentru boala Crohn la doze
cumulative nu au indicat un profil de siguranţă diferit al metotrexatului faţă de profilul deja cunoscut.
Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie la utilizarea metotrexatului pentru tratamentul bolii
Crohn similare cu cele luate pentru alte indicaţii reumatice şi non-reumatice ale metotrexatului (vezi
pct. 4.4 şi 4.6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării
în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m² şi 80 mg pe m² suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70 % dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25 – 100 %). Concentraţiile serice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Metabolizare
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
comparabile, fiind apropiate de 100 %.
Eliminare
Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze
mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6 – 7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 – 17 ore).
Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii
care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită).
Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.
Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.
Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se
elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că metotrexatul afectează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen.
Metotrexatul este mutagen, atât in vivo cât şi in vitro. Întrucât nu au fost efectuate studii convenţionale
de carcinogenitate iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu sunt
concordante, metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii la
om.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Natura ambalajului:
Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecţie încorporat.
Capacul protector din cauciuc clorobutilic (tip I) şi tija din polistiren inserată în dop pentru a forma
pistonul seringii
sau
Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecţie inclus. Capac
protector din cauciuc clorobutil (tip I) şi tija din polistiren inserată în dop pentru a forma pistonul
seringii.
Mărimi de ambalaj:
Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml,
0,55 ml sau 0,60 ml soluţie sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de seringi cu ace
de injecţie s.c. încorporate şi tampoane cu alcool.
şi
Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml,
0,55 ml sau 0,60 ml soluţie injectabilă sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de
seringi cu ace de injecţie s.c. incluse şi tampoane cu alcool.
Pentru administrarea i.m. şi i.v., trebuie utilizat un ac adecvat pentru aceste căi de administrare. Acul
inclus în cutie este adecvat numai pentru administrarea s.c.
Toate mărimile de ambalaj prezintă marcaje de gradaţie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
13
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform
cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Metoject.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată
trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Medicamentul este de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6561/2014/01-160
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decembrie 2008
Data reînnoirii autorizaţiei Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metoject 50 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie conţine metotrexat 50 mg (sub formă de metotrexat disodic).
1 seringă preumplută de 0,15 ml conţine metotrexat 7,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,20 ml conţine metotrexat 10 mg.
1 seringă preumplută de 0,25 ml conţine metotrexat 12,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,30 ml conţine metotrexat 15 mg.
1 seringă preumplută de 0,35 ml conţine metotrexat 17,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,40 ml conţine metotrexat 20 mg.
1 seringă preumplută de 0,45 ml conţine metotrexat 22,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,50 ml conţine metotrexat 25 mg.
1 seringă preumplută de 0,55 ml conţine metotrexat 27,5 mg.
1 seringă preumplută de 0,60 ml conţine metotrexat 30 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, galben-brună.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Metoject este indicat pentru tratamentul:
poliartritei reumatoide active la pacienţii adulţi,
formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la
pacienţii adulţi,
- bolii Crohn uşoare până la moderate, fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi la
pacienţi adulţi refractari sau cu intoleranţă la tiopurine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Metoject trebuie să fie prescris numai de către medici care sunt familiarizaţi cu diferitele proprietăţi
ale medicamentului şi cu modul de acţiune al acestuia. De obicei, administrarea trebuie efectuată de
către profesionişti din domeniul sănătăţii. În cazul în care situaţia clinică permite, medicul curant poate
2
sfătui pe pacient cum să-şi administreze singur subcutanat medicamentul. În astfel de cazuri, medicul
este sfătuit să ofere instrucţiuni detaliate cu privire la administrare. Metoject se administrează prin
injectare, o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie să fie informat în mod explicit despre acest aspect al administrării, o dată pe
săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a
injecţiei.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie
(ascită, revărsat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al
toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului
(vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă:
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie
subcutanat, fie intramuscular, fie intravenos. În funcţie de nivelul individual de activitate a bolii şi de
tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În
general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc
20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei
osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4 – 8 săptămâni. După
obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de
întreţinere.
Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică:
Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile
refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală
(SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea
frecvenţei de monitorizare.
Având în vedere caracterul limitat al datelor disponibile privind utilizarea intravenoasă la copii şi
adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea subcutanată şi intramusculară.
Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică:
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 – 10 mg cu o săptămână înainte de
iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este
de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular, fie
intravenos. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală
de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere
semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate
fi aşteptat să apară după aproximativ 2 – 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit,
doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere.
Doza trebuie crescută în funcţie de necesar dar, în general, nu trebuie să depăşească doza săptămânală
maximă recomandată de 25 mg. Într-un număr foarte mic de cazuri, administrarea unei doze mai mari
poate fi justificată clinic dar aceasta nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg
metotrexat, deoarece toxicitatea va creştere foarte mult.
Doza la pacienţii cu boala Crohn:
Tratament de inductie:
o doză de 25 mg/săptămână administrată subcutanat, intravenos sau intramuscular.
Răspunsul la tratament asteptat după aproximativ 8 până la 12 săptămâni.
Tratament de întreţinere:
o doză de 15 mg/săptămână administrată subcutanat, intravenos sau intramuscular.
3
Nu există suficientă experienţă la copii şi adolescenţi pentru a recomanda administrarea de Metoject
pentru tratamentul bolii Crohn la această grupă de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Metoject trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Doza trebuie să fie ajustată
după cum urmează:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 Metoject nu trebuie să fie utilizat
Vezi pct. 4.3.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă,
activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este 5 mg/dl
(85,5 µmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată.
Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică
şi renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apare odată cu înaintarea în vârstă.
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)
Întrucât, la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al
metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în
unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Durata şi modul de administrare
Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.
Metoject soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale intramusculară, intravenoasă sau subcutanată
(la copii şi adolescenţi numai pe cale subcutanată sau intramusculară).
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Notă:
În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozei
datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală.
Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament
aflate în vigoare.
4.3 Contraindicaţii
Metoject este contraindicat în caz de:
hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
abuz de alcool etilic,
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min., vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4),
discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă,
infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă,
4
ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastrointestinală activă cunoscută,
sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6),
vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe
săptămână, nu zilnic.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp
posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror
instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea
acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie
informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă
recomandate.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu
există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.2).
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele
hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este
indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
În cursul tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni):
De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.
Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze
aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică
necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de
susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive
pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de
exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al
hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine.
Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată o atenţie specială apariţiei toxicităţii hepatice.
Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt dacă, în cursul tratamentului, sunt prezente sau
apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate
anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe
tratamentul, la indicaţia medicului. Nu există dovezi care să susţină necesitatea utilizării biopsiei
hepatice pentru monitorizarea toxicităţii hepatice în indicaţiile reumatologice.
În cazul pacienţilor cu psoriazis, necesitatea biopsiei hepatice înainte de şi în timpul tratamentului este
controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste chimice
hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-un mod suficient
hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată în mod individualizat şi trebuie să facă diferenţa dintre
pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de
consum excesiv de alcool etilic , persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni
hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat,
obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice
hepatotoxice, precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp sau la doze cumulative
de 1,5 g sau mai mari.
5
Verificarea enzimelor hepatice serice: La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale
transaminazelor de două sau de trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de
13 – 20 %. În cazul unei creşteri constante a enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie luate medicamente hepatotoxice
suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat cu excepţia cazului în care este în mod evident
necesar şi consumul de alcool trebuie evitat sau mult redus (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o
monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării
simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă).
3. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de
urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor
concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse
severe.
În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu la vârstnici), monitorizarea
trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării
concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală
(de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea
formării elementelor figurate sanguine. De asemenea, deshidratarea poate creşte toxicitatea
metotrexatului.
4. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de
insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale
pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării
metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia
nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial
periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie
interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese
cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică
indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe
radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Afectarea pulmonară
necesită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat. Această afectare poate
apărea la toate dozele.
5. Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o
prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză,
hepatită cu virus B sau C), datorită unei eventuale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat
nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat
pot să apară limfoame maligne, caz în
care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituirea tratamentui citotoxic.
În cazuri rare, s-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt
trimetoprimul/sulfametoxazolul determină pancitopenie megaloblastică acută.
Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea sub tratamentul cu metotrexat (reacţie de re-
activare). Leziunile psoriazice se pot exacerba sub acţiunea concomitentă a radiaţiei ultraviolete şi a
metotrexatului administrat.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită,
revărsat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi
necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele
pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2).
6
Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în
caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora
pot scădea eficacitatea metotrexatului.
În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă
la tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de
tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei
examinării dermatologice.
La pacienţii oncologici la care s-a administrat tratament cu metotrexat s-au raportat encefalopatie /
leucoencefalopatie, iar acestea nu pot fi excluse la administrarea tratamentului cu metotrexat în
indicaţii non-oncologice.
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic
este ”lipsit de sodiu”.
Înainte de administrarea Metoject trebuie confirmată absenţa sarcinii. La om, metotrexatul determină
embriotoxicitate, avort şi malformaţii fetale. Metotrexatul afectează spermatogeneza şi ovogeneza pe
durata administrării sale, ceea ce poate conduce la scăderea fertilităţii. Aceste efecte par să fie
reversibile odată cu întreruperea tratamentului. La bărbaţi şi femei trebuie instituite măsuri eficace de
contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia.
Potenţialele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere trebuie discutate cu pacientele cu
potenţial fertil, iar partenerii acestora trebuie sfătuiţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alcoolul, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice
Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de
alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4).
Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie
să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de
medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa
pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Antibioterapia orală
Medicamentele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale
sau prin inhibarea metabolismului bacterian.
Antibioticele
În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina
şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii
serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.
Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice
Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu
legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele,
sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic şi
medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării
concomitente.
7
Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
Probenecidul, acizii organici slabi cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să
scadă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai
ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul
administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
sau salicilaţi.
Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată
atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine.
Medicamentele care determină deficit de folat
Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide,
trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se
recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic.
Preparate care conţin acid folic sau acid folinic
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora
pot scădea eficacitatea metotrexatului.
Alte medicamente antireumatice
În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării
concomitente a Metoject cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină,
hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină).
Sulfasalazina
Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi,
prin urmare, o creştere a reacţiilor adverse datorate inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită
sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul
câtorva studii.
Mercaptopurina
Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea
metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei.
Inhibitorii pompei protonice
Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul
poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi
omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, în condiţiile
asocierii cu pantoprazolul, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului
7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane.
Teofilina
Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie
monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Băuturi care conţin cafeină sau teofilină
În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie să se evite consumul excesiv de băuturi care conţin
cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru).
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Administrarea Metoject este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). În studiile la animale,
metotrexatul a prezentat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a
dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că acesta determină deces fetal şi/sau malformaţii
congenitale. Expunerea unui număr limitat de gravide (42) a condus la creşterea incidenţei (1:14)
malformaţiilor (craniene, cardiovasculare şi ale extremităţilor). Au fost raportate sarcini normale în
cazul în care s-a întrerupt tratamentul cu metotrexat înainte de concepţie. Femeile nu trebuie să rămână
gravide în timpul tratamentului cu metotrexat. În cazul în care femeia rămâne gravidă în timpul
tratamentului, trebuie solicitată consiliere medicală privind riscul de reacţii adverse pentru copil,
asociat tratamentului cu metotrexat. Prin urmare, pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii
sexuale trebuie să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului cu Metoject şi
timp de cel puţin 6 luni după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).
La femeile cu potenţial fertil, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa
sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină.
Alăptarea
Metotrexatul se excretă prin laptele matern în concentraţii care prezintă un risc pentru sugar. Prin
urmare, alăptatul trebuie întrerupt înainte de administrarea medicamentului şi pe toată durata
administrării acestuia.
Fertilitatea
Întrucât metotrexatul poate fi genotoxic, toate femeile care doresc să rămână gravide sunt sfătuite să
consulte un centru de consiliere genetică, dacă este posibil înainte de începerea tratamentului; pe de
altă parte, bărbaţii trebuie să solicite consiliere privind posibilitatea conservării spermei înainte de
începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală
şi ameţeli. Metoject are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-
intestinale.
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii:
foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile).
Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi)
Foarte rare: au fost raportate cazuri de limfom care s-au ameliorat, în anumite situaţii, după
întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili dacă
tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie, anemie, trombopenie.
Mai puţin frecvente: pancitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: precipitarea diabetului zaharat.
9
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, senzaţie de oboseală, somnolenţă.
Mai puţin frecvente: ameţeli, confuzie, depresie.
Foarte rare: tulburări de vedere, dureri, astenie musculară sau parestezie a extremităţilor, modificări
ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, paralizie.
Cu frecvenţă necunoscută: leucoencefalopatie.
Tulburări oculare
Rare: tulburări de vedere.
Foarte rare: retinopatie.
Tulburări cardiace
Rare: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele
care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă,
neproductivă, respiraţie dificilă şi febră.
Rare: fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis carinii, respiraţie dificilă şi astm bronşic,
revărsat pleural.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatită, dispepsie, greaţă, pierderea apetitului alimentar
Frecvente: ulcere orale, diaree.
Mai puţin frecvente: faringită, enterită, vărsături.
Rare: ulcere gastro-intestinale.
Foarte rare: hematemeză, hematochezie, megacolon toxic.
Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Foarte frecvente: creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor.
Mai puţin frecvente: ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice.
Rare: hepatită acută.
Foarte rare: insuficienţa hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit.
Mai puţin frecvente: fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, vasculită,
erupţii herpetiforme cutanate, urticarie.
Rare: creşterea pigmentării, acnee, echimoze.
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea
modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie, mialgie, osteoporoză.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, afectare renală, tulburări de
micţiune.
Rare: insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului.
10
Foarte rare: dispariţia libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei,
secreţii vaginale.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: reacţii alergice, şoc anafilactic, vasculită alergică, febră, conjunctivită, infecţie, sepsis, afectarea
procesului de vindecare a rănilor, hipogamaglobulinemie.
Foarte rare: leziuni locale (formarea de abcese sterile, lipodistrofie) la locul de injectare în urma
administrării intramusculare sau subcutanate.
Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu
toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea
periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp.
În cazul administrării metotrexatului pe cale intramusculară, pot apărea în mod frecvent reacţii adverse
locale (senzaţie de arsură) sau leziuni (formarea de abcese sterile, necroza ţesutului adipos) la locul de
injectare. Aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate
numai uşoare reacţii cutanate locale, care scad în cursul tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptomele de supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic.
b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj.
Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale
metotrexatului.
În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare
decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs
de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai
mici de 10
-7 mol/l.
În caz de supradozaj masiv pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi
nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient
al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux
rapid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01
Medicament antireumatic pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor
poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Medicamente imunomodulatoare şi anti-inflamatoare pentru
tratamentul bolii Crohn.
Mecanism de acţiune
Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute
sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat
11
reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea
metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice, şi a poliartritei reumatoide cronice şi a
bolii Crohn se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care
creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de
inflamaţie, contribuie la aceste efecte.
Recomandările clinice internaţionale reflectă utilizarea metotrexatului ca tratament de a doua linie
pentru pacienţii cu boala Crohn care prezintă intoleranţă sau nu au răspuns la medicamentele
imunomodulatoare de primă linie, cum sunt azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurina (6-MP).
Evenimentele adverse observate în studiile efectuate cu metotrexat pentru boala Crohn la doze
cumulative nu au indicat un profil de siguranţă diferit al metotrexatului faţă de profilul deja cunoscut.
Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie la utilizarea metotrexatului pentru tratamentul bolii
Crohn similare cu cele luate pentru alte indicaţii reumatice şi non-reumatice ale metotrexatului (vezi
pct. 4.4 şi 4.6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării
în doză mică (doze cuprinse între 7,5 mg pe m² şi 80 mg pe m² suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70 % dar sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25 – 100 %). Concentraţiile serice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.
Metabolizare
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
comparabile, fiind apropiate de 100 %.
Eliminare
Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în
ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat,
rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze
mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6 – 7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3 – 17 ore).
Timpul de înjumătăţire plasmatică se poate prelungi de 4 ori faţă de valoarea sa normală la pacienţii
care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită).
Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic.
Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.
Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali.
Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se
elimină pe cale biliară. Există o circulaţie enterohepatică marcată.
În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale arată că metotrexatul afectează fertilitatea, este embriotoxic, fetotoxic şi teratogen.
Metotrexatul este mutagen, atât in vivo cât şi in vitro. Întrucât nu au fost efectuate studii convenţionale
de carcinogenitate iar datele provenite din studiile de toxicitate cronică la rozătoare nu sunt
concordante, metotrexatul este considerat ca neclasificabil din punct de vedere al carcinogenităţii la
om.
12
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de
lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Natura ambalajului:
Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecţie încorporat.
Capacul protector din cauciuc clorobutilic (tip I) şi tija din polistiren inserată în dop pentru a forma
pistonul seringii
sau
Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injecţie inclus. Capac
protector din cauciuc clorobutil (tip I) şi tija din polistiren inserată în dop pentru a forma pistonul
seringii.
Mărimi de ambalaj:
Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml,
0,55 ml sau 0,60 ml soluţie sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de seringi cu ace
de injecţie s.c. încorporate şi tampoane cu alcool.
şi
Seringi preumplute conţinând 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml,
0,55 ml sau 0,60 ml soluţie injectabilă sunt disponibile în ambalaje de 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 şi 24 de
seringi cu ace de injecţie s.c. incluse şi tampoane cu alcool.
Pentru administrarea i.m. şi i.v., trebuie utilizat un ac adecvat pentru aceste căi de administrare. Acul
inclus în cutie este adecvat numai pentru administrarea s.c.
Toate mărimile de ambalaj prezintă marcaje de gradaţie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
13
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform
cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze
şi/sau să administreze Metoject.
Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată
trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Medicamentul este de unică folosinţă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6561/2014/01-160
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : Decembrie 2008
Data reînnoirii autorizaţiei Iunie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
